Астения означает слабость, возникающую при отсутствии нагрузок, длительно продолжающуюся и не проходящую даже после длительного отдыха. Главным отличием астении от физиологической усталости являются неэффективность сна и хроническое течение. В зарубежной литературе для обозначения астении иногда используется понятие «синдром хронической усталости».
Жалобы на астению предъявляет каждый пятый (10-25%) пациент, обращающийся за медицинской помощью [1]. Во многих случаях удается установить связь астении с воздействием патогенных биологических или психологических факторов. В частности, астения является характерной жалобой пациентов с органическими заболеваниями головного мозга (хроническая недостаточность мозгового кровообращения, посттравматическая энцефалопатия и др.) [1-3]. Такие больные особенно подвержены быстрому психическому истощению. Назначение ноотропных препаратов, нормализуя обменные процессы в центральной нервной системе, улучшает самочувствие таких пациентов.
Во многих случаях астения сопровождается легкими и умеренными когнитивными нарушениями, вегетативной дисфункцией, эмоциональными нарушениями вплоть до выраженной депрессии и тревоги. Так, было показано, что у 28% пациентов с длительно (более 6 мес) текущей астенией развивается выраженный тревожно-депрессивный синдром [3]. По данным одного из многоцентровых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований [4], цитофлавин не только снижал выраженность астении у больных с астеноневротическим синдромом на фоне хронической ишемии головного мозга, но и улучшал когнитивные функции и качество жизни.
По данным исследования Д.И. Ласеева и О.В. Диковой [5], цитофлавин оказывал положительное влияние на эмоциональное состояние у пациентов с экземой. В нашем предыдущем исследовании [6] мы также наблюдали более выраженную положительную динамику у женщин с депрессией на фоне органического заболевания головного мозга, получавших цитофлавин в качестве дополнительной терапии, по сравнению с контрольной группой (исследование готовится к публикации). Кроме того, в этой же группе пациентов мы наблюдали под влиянием цитофлавина нормализацию вегетативных расстройств.
Цитофлавин производства ООО НТФФ «ПОЛИСАН» включает янтарную кислоту, рибоксин, никотинамид и рибофлавин, которые являются важными составляющими нормальных метаболических процессов в головном мозге. Препарат хорошо переносится и применяется при энцефалопатиях разного генеза (токсическая, постгипоксическая), при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения [7, 8]. При острых состояниях цитофлавин применяется внутривенно капельно, а при хронических заболеваниях назначается в таблетированной форме по 2 таблетки 2 раза в день курсом не менее 25 дней [3].
Цель исследования — изучение влияния цитофлавина в качестве дополнительной терапии у пациентов с органическим эмоционально-лабильным (астеническим) расстройством.
Материал и методы
Настоящее исследование было наблюдательным.
В исследование были включены 100 пациентов, 49 мужчин и 51 женщина, с органическим эмоционально-лабильным (астеническим) расстройством (F06.6 по МКБ-10), проходившие стационарное лечение в Научно-практическом центре психоневрологии Департамента здравоохранения Москвы в 2012-2013 гг.
Критериями включения в исследование являлись: выраженные астенические расстройства (75 и более баллов по шкале астенического состояния) длительностью не менее 3 мес как основная причина обращения за медицинской помощью; развитие астенического состояния на фоне органического заболевания головного мозга вследствие выраженной перинатальной патологии с задержкой развития, хронической недостаточности церебрального кровообращения или черепно-мозговой травмы; возраст старше 25 лет и моложе 60 лет; полное среднее или высшее образование; отсутствие нейрометаболической терапии на протяжении 3 мес перед исследованием. Критериями исключения являлись: психотические расстройства или суицидальные намерения; некоррегируемые нарушения зрения или слуха; серьезные неврологические или соматические заболевания; алкоголизм или наркомания; беременность; анамнестические данные об аллергических реакциях или гиперчувствительности к цитофлавину.
Все пациенты были разделены на две группы — основную и контрольную по 50 человек в каждой. Пациенты основной группы в дополнение к базисной терапии получали цитофлавин.
Цитофлавин назначался дважды в сутки по 2 таблетки. Длительность терапии составляла 3-4 нед. Пациенты контрольной группы получали только базисную терапию. Базисная терапия включала антидепрессанты, сосудистые препараты, в некоторых случаях препараты с седативным и/или нейролептическим эффектами. Все пациенты консультировались психологами и психотерапевтами, проходили курсы гидро- и электрофизиопроцедур, получали массаж воротниковой зоны, занимались лечебной физкультурой.
Переносимость цитофлавина оценивалась по данным о побочных эффектах в двух группах пациентов.
Всем пациентам проводилась ЭЭГ для контроля высокоамплитудной пароксизмальной τ-активности в центральных отведениях или наличия эпилептической активности головного мозга.
Влияние цитофлавина на симптомы заболевания оценивалось по динамике показателей астении, результатам выполнения когнитивных проб, изменениям уровня депрессии, тревоги, вегетативных расстройств и качества жизни после курса лечения по сравнению с состоянием пациентов в первые дни пребывания в стационаре в зависимости от приема цитофлавина.
Выраженность симптомов астении оценивалась с использованием опросника астенического состояния. Методика была разработана Л.Д. Малковой и адаптирована Т.Г. Чертовой на базе данных клинико-психологических наблюдений и опросника MMPI. Опросник содержит 30 вопросов, ответы на которые ранжируются от 1 балла (нет, неверно) до 4 баллов (совершенно верно). Показатель 51-74 балла трактуется как слабо выраженная астения, 75-100 баллов — умеренная астения, 101-120 баллов — выраженная астения.
Выраженность депрессии и тревоги оценивали с использованием госпитальной шкалы депрессии и тревоги, а также с помощью опросника депрессии Бека [9]. Госпитальная шкала состоит из 14 пунктов, 7 из которых оценивают симптомы депрессии и 7 — тревоги. Опросник Бека состоит из 21 пункта, оценивающих симптомы депрессии.
Вегетативные нарушения оценивались с использованием шкалы вегетативных нарушений [10]. Шкала состоит из 2 частей. Подшкала объективных вегетативных расстройств состоит из 13 пунктов и заполняется врачом. Подшкала субъективных вегетативных расстройств состоит из 11 пунктов и заполняется пациентом.
Когнитивные функции исследовались с использованием монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСа) [11]. Шкала состоит из 12 заданий, оценивающих внимание и концентрацию, память, зрительно-конструктивные навыки, абстрактное мышление, речевые функции. Максимальное количество баллов — 30.
Качество жизни оценивалось с использованием опросника SF-36 (36-item short form Health Survey) [1, 12]. Опросник содержит 36 пунктов, на основе которых формируются 8 подшкал: физическое функционирование, ролевые ограничения вследствие физических проблем, физические боли, общее здоровье, энергичность, социальное функционирование, ролевые ограничения вследствие эмоциональных проблем, психическое здоровье.
Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакета программ SPSS17. Оценка динамики психологических и других показателей проводилась с помощью теста Repeated measures ANOVA, в котором группирующим фактором являлось наличие или отсутствие терапии цитофлавином. Поскольку в предыдущем исследовании мы выявили различия в выраженности эффекта цитофлавина у мужчин и женщин [6], в настоящей работе мы включали в анализ пол как второй группирующий фактор. При наличии межгрупповых различий при тестировании базовый уровень выполнения теста также включался в анализ в качестве ковариаты.
Результаты
В таблице
представлена характеристика пациентов, включая среднегрупповые показатели по изучавшимся шкалам.
Распределение мужчин и женщин, средний возраст и уровень образования не отличались в группах пациентов, получавших цитофлавин, и контрольной. Среднегрупповые показатели астении составили: 80,3±2,6 и 82,3±3,8 балла в основной и контрольной группах соответственно. Однако, несмотря на небольшие различия между среднегрупповыми показателями, они являлись достоверными с меньшей выраженностью астении в основной группе. В то же время уровень депрессии по Беку и выраженность вегетативных расстройств по данным опросника, заполнявшегося врачом, были бо`льшими в группе пациентов, получавших цитофлавин. Показатели депрессии и тревоги, выявленные при использовании госпитальной шкалы депрессии и тревоги, а также выраженность субъективных вегетативных расстройств не отличались в основной и контрольной группах.
Частота пароксизмальной активности по данным ЭЭГ-обследования была низкой в обследованной популяции пациентов с астенией органической природы. Так, пароксизмальная τ-активность при поступлении была выявлена у 3 пациентов, получавших цитофлавин, и у 5 пациентов контрольной группы. При повторном обследовании перед выпиской пароксизмальная τ-активность была выявлена у тех же 8 пациентов. Эпилептическая активность не была обнаружена ни в одном случае как при первичном, так и при повторном обследовании.
Переносимость цитофлавина была хорошей; 16 пациентов, получавших цитофлавин, и 15 пациентов контрольной группы отметили умеренные седативные эффекты стандартной терапии антидепрессантами (сонливость, легкая вялость, легкое головокружение). Никаких иных жалоб в группе пациентов, получавших цитофлавин, выявлено не было. Новых случаев эпилептической активности или пароксизмальной высокоамплитудной активности на ЭЭГ зарегистрировано после курса лечения также не было.
Влияние цитофлавина на уровень астении и когнитивные функции
После стационарного курса лечения уровень астении снизился до 57,3±6,8 балла в основной группе и 58,4±6,8 балла в контрольной группе, при этом положительная динамика данного показателя являлась высокодостоверной (р
<0,001). В то же время величина изменений выраженности симптомов астении в соответствии с показателями опросника астенического состояния не отличалась в двух группах как с использованием базового уровня астении в качестве ковариаты, так и без него.
Результаты выполнения проб Монреальской шкалы когнитивных нарушений также достоверно улучшились в обеих обследованных группах пациентов (р
<0,001). Однако эффекта препарата в общей группе испытуемых выявлено не было (
р
=0,224).
Важно отметить, что у 53 обследованных суммарный балл по Монреальской шкале уже при первичном обследовании достиг «потолочного» значения от 27 до 30 баллов, т.е. какая-либо динамика данного показателя при повторном обследовании была невозможной. Соответственно, мы провели повторный анализ динамики результатов выполнения когнитивных тестов Монреальской шкалы в зависимости от приема препарата в группе из 35 пациентов, выполнивших данные пробы с результатом от 21 до 26 баллов. Достоверное улучшение результатов выполнения когнитивных проб перед выпиской по сравнению с первыми днями госпитализации также было выявлено в этой группе пациентов (р
<0,001). Важно, что пациенты, получавшие цитофлавин (11 больных), продемонстрировали более выраженное улучшение результатов выполнения когнитивных проб при повторном обследовании по сравнению с группой пациентов (24 человека), получавших стандартную терапию (рис. 1).
Рисунок 1. Динамика общего балла по Монреальской шкале когнитивных нарушений в зависимости от приема цитофлавина. Здесь и на рис. 2-4: сплошная линия – основная группа пациентов, пунктирная линия – контрольная группа. При исключении из анализа пациентов, выполнивших пробы Монреальской шкалы на уровне 26 баллов, данная тенденция достигла достоверности (р
=0,009).
Влияние цитофлавина на эмоциональные расстройства
В обеих группах пациентов перед выпиской было зарегистрировано снижение уровня депрессии по шкале Бека (р
<0,001). Более выраженное снижение депрессии было выявлено в группе пациентов, получавших цитофлавин, по сравнению с контрольной группой (
р
=0,004). Однако пациенты, получавшие препарат, достоверно отличались от контрольной группы более высоким уровнем депрессии при госпитализации (
р
=0,011). Так, у 8 пациентов из основной группы депрессия превышала 35 баллов по шкале Бека, при этом в контрольной группе ни у одного пациента не было зарегистрировано столь высокого показателя. Кроме того, у 4 пациентов, характеризовавшихся очень низкими показателями депрессии при поступлении (3-6 баллов), динамика была невозможной. Соответственно, мы повторно проанализировали эффект цитофлавина на выраженность депрессии после исключения 8 пациентов с 40-47 баллами по шкале Бека
(рис. 2)
.
Рисунок 2. Динамика депрессии по шкале Бека в зависимости от приема цитофлавина. Тенденция к более выраженному снижению депрессии у пациентов, получавших цитофлавин, по сравнению с контрольной группой сохранила достоверность и при повторном анализе (р
=0,045). Следует отметить, что положительный эффект цитофлавина на динамику депрессии был больше выражен у мужчин, однако межполовые различия по данному показателю не достигли статистической значимости.
Депрессия и тревога по данным госпитальной шкалы депрессии и тревоги также достоверно уменьшились перед выпиской в обеих группах пациентов (p
<0,001), однако уменьшение уровня тревоги было достоверно бо`льшим в группе, не получавшей цитофлавин (
р
=0,008), по сравнению с пациентами, лечившимися цитофлавином
(рис. 3)
.
Рисунок 3. Динамика депрессии и тревоги по госпитальной шкале депрессии и тревоги в зависимости от приема цитофлавина. Динамика тревоги в зависимости от приема цитофлавина не отличалась у мужчин и женщин, иными словами, более выраженное снижение тревоги у пациентов, не получавших цитофлавин, наблюдалось как в группе мужчин (р
=0,043), так и в группе женщин (
р
=0,079).
Влияние цитофлавина на вегетативные расстройства
Выраженность объективных и субъективных вегетативных расстройств достоверно уменьшилась в обследованной группе пациентов с эмоционально-лабильным расстройством после стационарного курса лечения по сравнению с периодом до лечения (p
<0,001). Пациенты, получавшие цитофлавин, продемонстрировали тенденцию к более выраженной нормализации вегетативных функций по данным соответствующего опросника по сравнению с пациентами, не лечившимися цитофлавином (
р
=0,076). Данная тенденция была выражена в одинаковой степени как в подгруппе мужчин, так и в подгруппе женщин.
Как отмечалось выше, вегетативные нарушения по данным осмотра врачом были значительно более выраженными в группе пациентов, получавших цитофлавин. Тем не менее, как это видно на рис. 4
, межгрупповых различий в динамике объективных симптомов вегетативной дисфункции в зависимости от приема цитофлавина выявлено не было (
р
=0,24).
Рисунок 4. Динамика вегетативных расстройств по данным опросника А.М. Вейна в зависимости от приема цитофлавина.
Влияние цитофлавина на качество жизни
Среднегрупповые показатели по всем 8 подшкалам SF-36 улучшились при повторном обследовании по сравнению с обследованием на момент поступления (p
<0,001), но указанные изменения не зависели от приема цитофлавина.
Применение лекарственного средства во время беременности и лактации
Входящие в состав Цитофлавина инозин, янтарная кислота и никотинамид совместимы с применяемыми одновременно лекарственными веществами/препаратами.
Фармакологическое взаимодействие рибофлавина:
- доксициклин, тетрациклин, окситетрациклин, эритромицин и линкомицин: уменьшается их активность;
- имипрамин, хлорпромазин, амитриптилин: усиливают выведение рибофлавина с мочой;
- тиреоидные гормоны: ускоряют его метаболизм;
- хлорамфеникол: рибофлавин снижает и предупреждает такие его побочные эффекты, как неврит зрительного нерва, нарушение гемопоэза;
- препараты, стимулирующие гемопоэз, антигипоксанты, анаболические стероиды: рибофлавин совместим с данными препаратами;
- стрептомицин: несовместим с рибофлавином.
Инструкция по применению препарата не запрещает его использование у женщин как во время вынашивания ребенка, так и в период его грудного вскармливания, в форме таблеток, но перед назначением такого лечения следует убедиться в отсутствии аллергических реакций.
Что касается назначения в этот период лекарственного средства в виде раствора для внутривенных инъекций «Цитофлавин», отзывы врачей настаивают на его допустимости, пока длится беременность, но во время лактации такое лечение должно быть исключено до ее полного прекращения.
Активные компоненты препарата хорошо взаимодействуют с другими медикаментами, особенно это касается анаболических стероидов, гемопоэза и антигипоксантов. Также отмечается его положительное влияние в части противодействия побочным эффектам от применения хлорамфеникола. Несовместим препарат со стрептомицином.
За счет некоторых компонентов «Цитофлавина» уменьшается активность тетрациклина и окситетракцилина, эритромицина, доксицилина и линкомицина.
Некоторые препараты при совместном применении уменьшают воздействие рибофлавина и ускоряют его выведения из организма пациента, к ним относятся:
- хлорпромазин;
- аминтрипилин;
- имизин.
Препараты на тиреоидных гормонах значительно увеличивают метаболизм мононуклеотидов рибофлавина, входящего в состав «Цитофлавин». Показания к применению, отзывы врачей и фармацевтов советуют внимательно ознакомиться со взаимодействием препаратов перед совместным назначением и началом лечения.
Янтарная кислота, которая входит в состав препарата «Цитофлавин» (отзывы врачей и инструкции по применению это подтверждают) может использоваться для лечения различных интоксикаций, а также в комплексной терапии для снижения токсического воздействия других медикаментов. Именно она отвечает за уменьшение продукции свободных радикалов и выведение жиров, глюкозы и токсических веществ из организма пациента.
Инозин при назначении в чистом виде имеет следующие показания:
- миокардиодистрофия;
- пороки сердца — как врожденные, так и приобретенные;
- цирроз и жировая дистрофия печени различной этимологии;
- аритмия;
- последствия инфаркта миокарда;
- гепатиты;
- ишемической болезни сердца;
- миокардит;
- при радиоактивном облучении с целью профилактики лейкопении.
«Цитофлавин» аналоги (отзывы говорят об их эффективности) имеет следующие:
- «Вестибо»;
- «Зокор»;
- «Мемория»;
- «Фезам»;
- «Эспидин»;
- «Трентал»;
- «Циннаризин»;
- «Ноотобил»;
- «Ксантинола никотинат»;
- «Комбитропил»;
- «Итенон»;
- «Ралофект» и др.
Количество схожих по воздействию медикаментов значительно больше, каждый из них обладает как положительными, так и отрицательными качествами.
При подборе таких лекарственных средств следует помнить, что назначением лечения препаратом «Цитофлавин» и его аналогами должен заниматься специалист, учитывающий все индивидуальные данные пациента. Нарушение режима приема препаратов, воздействующих на ЦНР и систему кровотока, может вызвать ряд побочных эффектов, которые повлекут за собой тяжелые последствия.
«Цитофлавин» и большинство его аналогов отпускаются в аптеках только по рецепту. Для того чтобы препарат не испортился, нужно хрвнить его в месте, не подверженном воздействию прямых солнечных лучей. Если условия хронения раствора «Цитофлафина» были нарушены, в ампулах может образоваться осадок. В этом случае применять лекарственное средство нельзя.
Применение лекарства с антибиотиками и особенно со Стрептомицином, уменьшает эффективность последних.
Тиреоидные гормоныусиливают действие препарата, этанол и антидепрессанты наоборот снижают.
Препарат не рекомендован к применению. Лекарство может быть назначено врачом при гипоксии у плода различной тяжести, имеет хорошие отзывы при беременности.
Обсуждение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что цитофлавин в дозе 4 таблетки в день (в 2 приема) оказывает положительный эффект на когнитивные функции у пациентов на фоне органического поражения головного мозга. Были подтверждены данные предыдущего исследования [6], касающиеся положительного эффекта цитофлавина на симптомы депрессии у пациентов с выраженной астенией. В то же время в отличие от многоцентрового исследования, включавшего пациентов с цереброваскулярной болезнью [4], мы не выявили дополнительного эффекта цитофлавина на общую положительную динамику астенических симптомов у пациентов с эмоционально-лабильным расстройством. Мы наблюдали выраженный регресс симптомов астении вне зависимости от приема цитофлавина. Следует отметить, что средний возраст обследованных пациентов был существенно ниже по сравнению с указанным мультицентровым исследованием [6], включавшим пациентов с цереброваскулярной болезнью и продемонстрировавшим более выраженное снижение астении на фоне лечения цитофлавином. Можно предположить, что эффективность цитофлавина проявляется преимущественно у пациентов со сниженным нейротрофическим ресурсом. Косвенным подтверждением данной гипотезы является более выраженное улучшение когнитивного статуса на фоне приема цитофлавина у пациентов с когнитивными нарушениями по сравнению с контрольной группой в нашем исследовании.
У пациентов, лечившихся цитофлавином, были установлены достоверно более выраженное снижение показателя депрессии по шкале Бека и нормализация вегетативной регуляции по сравнению с контрольной группой. Интересно, что в нашем предыдущем исследовании, включавшем пациентов с органической депрессией, сходный эффект цитофлавина наблюдался только в подгруппе женщин. В настоящем исследовании эффект цитофлавина был более выраженным в подгруппе мужчин с эмоционально-лабильным расстройством по сравнению с подгруппой женщин. Наши данные соответствуют результатам предыдущих экспериментальных и клинических исследований, продемонстрировавших антидепрессантный эффект ноотропов [13-15]. В многочисленных нейровизуализационных и экспериментальных исследованиях был выявлен дефицит нейротрофических процессов у больных с хронической депрессией, приводящий к гипотрофическим изменениям в лобной коре и других структурах головного мозга у таких больных [16-18]. Таким образом, эффективность назначения цитофлавина как дополнительного метода лечения депрессии представляется патогенетически обоснованной.
Из клинической практики хорошо известно, что большинство ноотропных препаратов оказывают стимулирующее влияние на функции центральной нервной системы. Вероятно, стимулирующий эффект цитофлавина являлся причиной меньшего регресса симптомов тревоги в группе пациентов, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой. Соответственно, возможности и ограничения ноотропной терапии у пациентов с тревожными расстройствами требуют дальнейших исследований.
Таким образом, данные настоящего наблюдательного исследования свидетельствуют, что цитофлавин хорошо переносится пациентами с органическим эмоционально-лабильным (астеническим) расстройством и способствует нормализации когнитивных функций, настроения и вегетативной регуляции у таких больных. Эффективность цитофлавина как средства при лечении астении у пациентов молодого возраста требует дальнейших исследований.
Показания с противопоказаниями и побочными реакциями на терапию Цитофлавином
Медикаментозное средство выписывается больным:
- с постинсультными состояниями, связанными с нестабильным мозговым кровообращением;
- неспособностью находиться в длительном состоянии физического или умственного напряжения;
- с церебральной ишемией (недоношенных и новорожденных младенцев);
- церебральным атеросклерозом.
В инструкции рекомендуется назначение Цитофлавина для предупреждения осложнений после хирургических вмешательств, во время которых использовалось искусственное кровообращение.
Лекарственное средство противопоказано больным с индивидуальной непереносимостью компонентного состава, почечными патологиями, несовершеннолетним. Таблетированные формы не рекомендованы больным с заболеваниями желудочно-кишечного отдела.
Инструкция указывает на следующие побочные реакции при терапии:
- спонтанные аллергические реакции на отдельные компоненты препарата, анафилаксию, отек Квинке;
- приступы головокружений с головной болью, непроизвольное дрожание тела, расстройства чувствительности с ощущением перемещающихся по коже муравьев;
- необоснованное беспокойство, повышенную двигательную активность и иные проявления психомоторного возбуждения;
- ускоренное сердцебиение, загрудинные боли и дискомфортные ощущения, усиление ЧСС;
- увеличение или снижение уровня АД, покраснение или выраженная бледность кожи;
- проблемы с дыханием, состояние удушья, одышку, першение в горле, сухой непродуктивный кашель, сиплый голос, нарушения обоняния;
- горький или металлический привкус, повышенная сухость слизистых в полости рта, неприятные ощущения в районе эпигастрия, приступы тошноты со рвотой;
- навязчивый зуд, дерматологическую сыпь, отеки на лице, крапивную лихорадку.
У пациентов в едких случаях регистрируется обострение подагры, повышенное содержание мочевой кислоты в крови, снижение плазменной концентрации глюкозы. У новорожденных младенцев возникают аномалии кислотно-щелочного баланса.
К общим симптомам побочных реакций относят:
- лихорадочное состояние с ознобом;
- горячие приливы с жаром;
- состояние общей слабости;
- повышенную температуру;
- красноту и дискомфорт по ходу венозного сосуда;
- активную работу потовых желез.
Для предупреждения развития нестандартных эффектов необходимо выполнять рекомендованный производителем и лечащим врачом режим дозировок и скорости введения медикаментозного средства. Возникновение вышеуказанных проявлений или неописанной симптоматики требует консультации участкового специалиста и пересмотра схемы терапии.
