Форма выпуска лекарства Лозартан
Препарат Лозартан выпускается в форме таблеток с разным содержанием активного вещества. Таблетки белые, круглой формы. На срезе содержимое также белого цвета. Допустимо легкое отклонение окраски в сторону желтого оттенка.
Основным действующим веществом выступает лозартан калия. В состав дополнительных компонентов включают:
- моногидрат лактозы;
- прежелатинизированный крахмал;
- микрокристаллическая целлюлоза;
- стеарат магния.
Выпускают таблетки с разным содержанием действующего вещества в единице препарата:
- 25мг;
- 50мг;
- 100 мг.
Разница концентрации вещества нужна для точного подбора дозировки, необходимой для достижения терапевтического эффекта в каждом конкретном случае.
Лозартан: от чего его принимают
Показаниями к назначению Лозартана считают:
- Нефропатию диабетического типа, включающую поражения канальцев и клубочков почек, а также артериол и артерий, развивающиеся из-за нарушения процессов метаболизма в почечной ткани.
- Наличие склонности к развитию нарушений сердечнососудистой системы, в том числе инсультов.
- Артериальная гипертензия, при которой показатель превышает отметку в 140мм рт. ст.
- Сердечная недостаточность хронического характера, при которой кровеносная система не снабжает должным образом организм кислородом ни в состоянии покоя, ни после физических нагрузок.
После попадания в желудочно-кишечный тракт препарат активно всасывается. В результате фильтрации печению образуется метаболит, который в разы активнее Лозартана в первоначальном виде. Предельная концентрация Лозартана в крови отмечается через 1 час, а метаболита – спустя 3-4 часа. Около 98% препарата активно связывается с белками плазмы.
Время полувыведения Лозартана составляет 2-2,5 часа, а активного метаболита – до 9 часов, в зависимости от скорости процессов метаболизма в организме. Выводится препарат и его производные с калом, мочой и желчью в неизменном виде. Большая часть лекарства выходит через прямую кишку.
Лозартан-Н Канон таблетки 50+12,5 мг 30 шт. в Москве
Применение препарата у пациентов с острым инфарктом миокарда не рекомендуется в связи с недостаточным опытом клинического применения. Также не следует его применять для купирования гипертонического криза.
Гидрохлоротиазид
Нарушения функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек гидрохлоротиазид может вызывать азотемию. При почечной недостаточности возможна кумуляция гидрохлоротиазида.
У пациентов со сниженной функцией почек необходим периодический контроль КК. При прогрессировании нарушения функции почек и/или наступлении олигурии (анурии) гидрохлоротиазид следует отменить.
Нарушения функции печени
При применении тиазидных диуретиков у пациентов с нарушениями функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или печеночной энцефалопатией применение тиазидов противопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести и/или прогрессирующими заболеваниями печени гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью, поскольку даже небольшое изменение водно-электролитного баланса и накопления аммония в сыворотке крови может вызвать печеночную кому. В случае появления симптомов энцефалопатии прием диуретиков следует немедленно прекратить.
Водно-электролитный баланс и метаболические нарушения
Тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать уменьшение ОЦК (гиповолемию) и нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз). Клиническими симптомами нарушений водно-электролитного баланса являются сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, слабость, вялость, утомляемость, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, выраженное снижение АД, олигурия, тахикардия, аритмия и нарушения со стороны ЖКТ (такие как тошнота и рвота). У пациентов, получающих терапию гидрохлоротиазидом (особенно при продолжительном курсовом лечении), следует выявлять клинические симптомы нарушений водно-электролитного баланса, регулярно контролировать содержание электролитов в плазме крови.
Натрий
Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, иногда приводящую к тяжелым осложнениям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу, однако частота и степень выраженности этого эффекта незначительны. Рекомендуется определять содержание ионов натрия в плазме крови до начала лечения и регулярно контролировать этот показатель на фоне приема гидрохлоротиазида.
Калий
При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков существует риск резкого снижения содержания калия в плазме крови и развития гипокалиемии (содержание калия в плазме крови менее 3,4 ммоль/л). Гипокалиемия повышает риск развития нарушений сердечного ритма (в т.ч. тяжелых аритмий) и усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. Кроме того, гипокалиемия (так же, как и брадикардия) является состоянием, способствующим развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может приводить к летальному исходу.
Гипокалиемия представляет наибольшую опасность для следующих групп пациентов: лица пожилого возраста, пациенты, одновременно получающие терапию антиаритмическими и неантиаритмическими препаратами, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ, пациенты с нарушениями функции печени, ИБС, ХСН. Кроме того, к группе повышенного риска относятся пациенты с увеличенным интервалом QT. При этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств.
Во всех описанных выше случаях необходимо избегать риска развития гипокалиемии и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Первое измерение содержания ионов калия в плазме крови необходимо провести в течение первой недели от начала лечения. При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение. Гипокалиемию можно корректировать применением калийсодержащих препаратов или приемом пищевых продуктов, богатых калием (сухофрукты, фрукты, овощи).
Кальций
Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению содержания кальция в плазме крови. У некоторых пациентов при длительном применении тиазидных диуретиков наблюдались патологические изменения паращитовидных желез с гиперкальциемией и гиперфосфатемией, но без типичных осложнений гиперпаратиреоза (нефролитиаз, снижение минеральной плотности костной ткани, язвенная болезнь). Выраженная гиперкальциемия может быть проявлением ранее недиагностированного гиперпаратиреоза.
Из-за своего влияния на метаболизм кальция тиазиды могут влиять на лабораторные показатели функции паращитовидных желез. Следует прекратить прием тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид) перед исследованием функций паращитовидных желез.
Магний
Установлено, что тиазиды увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии. Клиническое значение гипомагниемии остается неясным.
Глюкоза
Лечение тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе. При применении гидрохлоротиазида у пациентов с манифестным или латентно протекающим сахарным диабетом необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических лекарственных препаратов.
Мочевая кислота
У пациентов с подагрой может увеличиваться частота возникновения приступов или обостряться течение подагры. Необходим тщательный контроль за пациентами с подагрой и нарушением метаболизма мочевой кислоты (гиперурикемией).
Липиды
При применении гидрохлоротиазида может повышаться концентрация и холестерина, и триглицеридов в плазме крови.
Острая миопия/вторичная закрытоугольная глаукома
Гидрохлоротиазид может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой миопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя: внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. При появлении симптомов необходимо как можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы являются аллергическая реакция на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе. Нарушения со стороны иммунной системы
Имеются сообщения о том, что тиазидные диуретики (в т.ч. гидрохлоротиазид) могут вызывать обострение или прогрессирование системной красной волчанки, а также волчаночноподобные реакции.
У пациентов, получающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии указаний на наличие в анамнезе аллергических реакций или бронхиальной астмы.
Фоточувствительность
Есть информация о случаях развития реакций фоточувствительности при приеме тиазидных диуретиков. В случае появления фоточувствительности на фоне приема гидрохлоротиазида следует прекратить лечение. Если продолжение приема диуретика необходимо, то следует защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных ультрафиолетовых лучей (УФ-лучей).
Немеланомный рак кожи (НМРК)
В двух фармакоэпидемиологических исследованиях, выполненных с использованием данных Датского национального регистра рака, была продемонстрирована связь между приемом гидрохлоротиазида и повышенным риском развития НМРК– базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. Риск развития НМРК возрастал при увеличении суммарной (накопленной) дозы гидрохлоротиазида. Возможным механизмом развития НМРК является фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида. Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами, должны быть осведомлены о риске развития НМРК. Таким пациентам рекомендуется регулярно осматривать кожные покровы с целью выявления любых новых подозрительных поражений, а также изменений уже имеющихся поражений кожи.
Обо всех подозрительных изменениях кожи следует незамедлительно сообщать врачу. Подозрительные участки кожи должны быть обследованы специалистом. Для уточнения диагноза может потребоваться гистологическое исследование биоптатов кожи.
С целью минимизации риска развития НМРК пациентам следует рекомендовать соблюдать профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и УФ-лучей, а также использование соответствующих защитных средств.
У пациентов с НМРК в анамнезе рекомендуется пересмотреть целесообразность применения гидрохлоротиазида.
Спортсмены
Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля у спортсменов.
Прочее
У пациентов с выраженным атеросклерозом церебральных и коронарных артерий следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид.
Тиазидные диуретики могут снижать количество йода, связанного с белками плазмы крови, без проявления признаков нарушения функции щитовидной железы.
Лозартан
Ангионевротический отек
Пациенты с ангионевротическим отеком (лица, губ, глотки и/или гортани) в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением.
Артериальная гипотензия и гиповолемия (дегидратация)
У пациентов с гиповолемией (дегидратацией) и/или сниженным содержанием натрия в плазме крови, на фоне диуретической терапии, ограничения потребления поваренной соли, диареи или рвоты возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии, особенно после приема первой дозы препарата Лориста® Н. Перед применением препарата следует восстановить ОЦК и/или содержание натрия в плазме крови.
Нарушения водно-электролитного баланса
Нарушения водно-электролитного баланса часто встречаются у пациентов с нарушением функции почек, особенно на фоне сахарного диабета. В связи с этим необходимо тщательно контролировать содержание калия в плазме крови и КК, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и КК 30-50 мл/мин.
Одновременное применение АРА II с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, или другими средствами, способными повышать содержание калия в плазме крови (например, гепарин), не рекомендуется.
Нарушение функции печени
Значительно увеличивается концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени, поэтому препарат Лориста® Н следует применять с осторожностью пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени.
Нарушение функции почек
Возможно развитие нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, вследствие ингибирования РААС (особенно у пациентов, функция почек которых зависит от РААС, например, с тяжелой сердечной недостаточностью или дисфункцией почек в анамнезе).
Стеноз почечной артерии
У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии, а также стенозом артерии единственной функционирующей почки препараты, влияющие на РААС, в том числе и АРА II, могут обратимо увеличивать концентрации мочевины и креатинина в плазме крови.
Лозартан следует применять с осторожностью у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.
Трансплантация почки
Опыт применения препарата Лориста® Н у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.
Первичный гиперальдостеронизм
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом резистентны к гипотензивным препаратам, влияющим на РААС, поэтому таким пациентам применение препарата Лориста® Н не рекомендуется.
ИБС и цереброваскулярные заболевания
Как и при лечении любыми гипотензивными препаратами, выраженное снижение АД у пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
Сердечная недостаточность
У пациентов, функция почек которых зависит от состояния РААС (например, при ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA, сопровождающейся или не сопровождающейся нарушением функции почек), терапия препаратами, влияющими на РААС, может сопровождаться резкой артериальной гипотензией, олигурией и/или прогрессирующей азотемией, в редких случаях – острой почечной недостаточностью. Невозможно исключить развитие перечисленных нарушений вследствие подавления активности РААС на фоне приема АРА II.
Стеноз аортального и/или митрального клапанов, ГОКМП
Препарат Лориста® Н, как и другие вазодилататоры, необходимо с осторожностью применять у пациентов с гемодинамически значимым стенозом аортального и/или митрального клапанов или с ГОКМП.
Этнические особенности
Лозартан (как и другие препараты, влияющие на РААС) оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас, возможно, вследствие более высокой частоты встречаемости гипоренинемии у данных пациентов с артериальной гипертензией.
Специальная информация по вспомогательным веществам
Препарат Лориста® Н содержит лактозу, поэтому препарат противопоказан пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Влияние на управление транспортными средствами и механизмами
В начале терапии препарат Лориста® Н может вызывать снижение АД, головокружение или сонливость, таким образом, косвенно повлиять на психоэмоциональное состояние. В целях безопасности перед началом деятельности, требующей повышенного внимания, пациенты должны сначала оценить свою реакцию на проводимое лечение.
Лозартан: инструкция по применению
Прием пищи не оказывает влияния на всасываемость и активность лекарственного средства. Препарат проглатывают целиком, запивая достаточным количеством воды. В зависимости от диагноза, может быть назначена разная терапевтическая доза:
- Артериальную гипертензию лечат однократным приемом 50мг Лозартана. При отсутствии необходимого эффекта разовая доза может быть увеличена до 100мг в сутки.
- При сердечной недостаточности хронического характера начинают лечение с однократного приема половины таблетки, содержащей 25мг активного вещества. Через неделю суточную норму постепенно увеличивают.
- Риски развития проблем в работе сердечнососудистой системы снижаются разовым приемом 50мг Лозартана или двукратным приемом по 25мг.
- Печеночная недостаточность становится поводом для назначения 25мг активного вещества.
На протяжении всего курса лечения, не зависимо от диагноза, необходимо ежедневно контролировать артериальное давление больного. Если пациент проходит курс на дому, он должен вести дневник показаний тонометра после каждого измерения.
Если будет отмечено чрезмерное снижение артериального давления, врач обязан скорректировать суточную дозу. Кроме того, больной должен соблюдать время приема препарата. С целью снижения риска передозировок таблетку принимают строго в одно и то же время. В случае пропуска одного приема, следующую дозу выпивают в отведенный для этого час.
Одновременный прием с другими лекарственными средствами
Одновременный прием с ингибиторами АПФ приводит к развитию такого опасного состояния как гиперкалиемия, при котором повышается уровень калия в крови. Кроме того, такое сочетание повышает риск развития почечной недостаточности и опасного для жизни снижения артериального давления.
В сочетании с мочегонными препаратами также велик риск гипотензии. Это связано с тем, что прием диуретиков сам по себе приводит к снижению давления, что усиливает действие Лозартана.
Пить Лозартан с литий- содержащими препаратами не рекомендуется, чтобы не спровоцировать избыток лития в крови, так как сочетание препаратов нарушает процессы естественного метаболизма.
Урикозурическая активность лозартана: значение для клиники
Рис. 1. Экскреция мочевой кислоты (мг/г креатинина) после приема лозартана. * — P
Рис. 2. Уровни мочевой кислоты в плазме после приема лозартана. * — P
Рис. 3. Динамика pH мочи после приема лозартана
Безопасность и переносимость
Умеренная урикозурическая активность лозартана изучалась при анализе данных двойных слепых и открытых исследований о безопасности лозартана у пациентов с гипертензией. Эти исследования показали, что длительное лечение лозартаном приводит к очень небольшому снижению сывороточного уровня мочевой кислоты на 0,2–0,4 мг/дл (то есть, на 3–6%) [11]. Исследование безопасности (S. Shahinfar et al.) было выполнено у гипертоников с бессимптомной гиперурикемией, получавших гидрохлоротиазид (ГХТ). Результаты не выявили увеличения дигидроурата (первичного фактора риска кристаллообразования) при лечении лозартаном в монотерапии или в комбинации с ГХТ [12]. Это исследование показало, что увеличение экскреции мочевой кислоты сочеталось с ростом pH мочи. Авторы предлагают этот факт в качестве объяснения для уменьшения дигидроурата и риска кристаллообразования.
Лозартан и гидрохлоротиазид
В США приблизительно 20–30% больных гипертонией получают ГХТ, который в умеренных дозах может приводить к гиперурикемии. Поэтому для клинической практики представляется интересным сочетание лозартана с мочегонными средствами. В мультицентровом исследовании пациентам, у кого ГХТ в дозе 25 мг в течение 4 недель не приводил к адекватному контролю артериального давления (АД), двойным слепым методом дополнительно назначали: лозартан в дозе 25, 50 или 100 мг, или плацебо 1 раз в день в течение 12 недель [13]. Снижение диастолического АД во всех группах, получавших лозартан, было больше, чем в группе плацебо. Кроме того, нивелировалось уменьшение калия в сыворотке, обычно связываемое с приемом ГХТ. У получавших лозартан пациентов произошло умеренное, но статистически значимое, тогда как в группе ГХТ наблюдалось его увеличение. Таким образом, урикозурическое действие лозартана может полностью нивелировать вызванное диуретиками увеличение сывороточного уровня мочевой кислоты.
Заключение
Гиперурикемия наблюдается у 25–50% больных с нелеченной гипертонией. Этот фактор риска независимо и значимо ассоциирован с развитием гипертонии [14–17], коронарной болезни сердца и инфаркта миокарда [18,19], нарушением толерантности к глюкозе [20], дислипидемиями и общей смертностью. Хотя в заключении Coronary Drug Project [22] значится, что причинно–следственные отношения здесь не могут быть установлены из–за связей гиперурикемии с несколькими другими факторами риска сердечно–сосудистых событий, однако гиперурикемия может быть отражением гипертензионного поражения сосудов и раннего вовлечения сосудов почек [2]. В целом, роль мочевой кислоты, как фактора риска сердечно–сосудистых заболеваний, не вызывает сомнений. Влияет ли благоприятно снижение уровня мочевой кислоты в крови на сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность, еще предстоит выяснить. Однако обсуждавшиеся данные свидетельствуют в пользу того, что гипотензивный препарат с умеренным урикозурическим действием может обеспечить дополнительный благоприятный эффект при гипертонии.
Лозартан является единственным антагонистом ангиотензина II, обладающим умеренной урикозурической активностью. Этот факт имел бы особую значимость, если мочевая кислота действительно служит независимым фактором риска сердечно–сосудистых заболеваний, но пока это остается гипотезой. С клинической точки зрения, урикозурическая активность лозартана важна, поскольку она корригирует частое среди гипертоников патологическое состояние и помогает избежать развития подагры. Кроме того, можно ожидать некоторую выгоду от этого действия лозартана у пациентов, кототрые получают гидрохлоротиазид и поэтому могут иметь гиперурикемию. И, наконец, урикозурическая активность лозартана может сделать его привлекательным средством для лечения застойной сердечной недостаточности, часто связываемой с увеличением уровня мочевой кислоты в крови.
Список литературы Вы можете найти на сайте https://www.rmj.ru
Подготовил к.м.н. А.Н. Николаев
по материалам Artur B. Ribeiro, M.D., Ph.D. Uricosuric Activity of Losartan: What is the Clinical Benefit? // Receptors in cardiovascular disease, vol. 5: № 3.
Литература:
1. Foley RJ, Weiman EJ. Urate nephropathy. Review. AM J Med Sci, 1984; 288(5):208-211.
2. Messerli FH, Frohlich E, Dreslinski GR et al. Serum uric acid in essential hypertension: An indicator of renal vascular involvement. Ann Intern Med, 1980; 93(6):817-821.
3. Sweet CS, Bradstreet DC, Berman RS et al. Pharmacodynamic activity of intravenous E-3174, an angiotensin II antagonist, in patients with essential hypertension. Am J Hypertens 1994; 7(12):1035-1040.
4. Burnier M, Waeber B, Brunner HR. Clinical pharmacology of the angiotensin II receptor antagonist losartan potassium in healthy subjects. J Hypertens 1995; 13(suppll):S23-S28.
5. Burnier M, Roch-Ramel F, Brunner HR. Renal effects of angiotensin II receptor blockade in normotensive subjects. Kidney Int, 1996; 49(6):1787-1790.
6. Roch-Ramel F, Werner D, Guisan B. Urate transport in brush-border membrane of human kidney. Am J Physiol, 1994; 266(5 Pt 2):F797-F805.
7. Burnier M, Hagmann M, Nussberger I et al. Short-term and sustained renal effects of angiotensin II receptor blockade in healthy subjects. Hypertension, 1995; 25(4p 1):602-609.
8. Nakashima M, Uematsu T, Kosuge K. Pilot study of the uricosuric effect of DuP-753, a new angiotensin II receptor antagonist, in healthy subjects. Eur J Clin Phamacol, 1992; 42(3):333-335.
9. Burnier M, Rutschmann B, Nussberger J et al. Salt-dependent renal effects of an angiotensin II antagonist in healthy subjects. Hypertension, 1993; 22(3): 339-347.
10. Lau K, Stote RM, Goldberg M, Agus ZS. Mechanisms of the uricosuric effect of the diuretic tienilic acid (ticrynafen) in man. Clin Sci Mol Med, 1977; 53(4): 379-386.
11. Данные компании MSD.
12. Shahinfar S, Simpson R, Carides A et al. Safety of losartan in hypertensive patients with asymptomatic hyperuricemia. (abstract) JASN, 1997; 8:322.
13. Softer BA, Wright IT Ir, Pratt JH et al. Effects of losartan on a background of hydrochlorothiazide in patients with hypertension. Hypertension 1995; 26(1):112-117.
14. Klein R, Klein BE, Comon IC et al: Serum uric acid. Its relationship to coronary heart disease risk factors and cardiovascular disease in Evans County, Georgia. Arch Intern Med, 1973;132(3):401-410.
15. Kobel F, Gregorova I, Sonka J.: Hyperuricaemia in hypertension. Lancet, 1965; 1:519-520.
16. Kinsey D, Walther R, Sise HS et al. Incidence of hyperuricaemia in 400 hypertensive patients. Circulation, 1961; 24:972-973.
17. Kahn HA, Medalie IH, Neufeld HN et al. The incidence of hypertension and associated factors: The Israeli ischemic heart disease study. Am Heart J 1972; 84(2):171-182.
18. Mortality findings for stepped-care and referred-care participants in the hypertension detection and follow-up program, stratified by other risk factors. The Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Research Group. Prev Med, 1985; 14(3):312-335.
19. Bengtsson C, Lapidus L, Stendahl C et al. Hyperuricaemia and risk of cardiovascular disease and overall death. A 12 year follow-up of participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden. Acta Med Scand 1988; 224(6):549-555.
20. Reaven GM. Syndrome X: 6 years later. J Intern Med Suppl 1994; 736:13-22.
21. Marinoff SC, Lempert P, Mandel EE. Association of hypercholesterolemia with hyperuricaemia. A review of the literature. Chicago Med Quart 1962; 22:135-148.
22. The Coronary Drug Project Research Group. Serum uric acid: Its association with other risk factors and with mortality in coronary heart disease. J Chron Dis 1976; 29:557-569.
