Болезнь Педжета: как выявить развитие патологии и вылечить

Болезнь Педжета – это опасная патология, при которой замедляется восстановление костных тканей, а на их месте возникает аномальное образование. Болезнь может прогрессировать на любых костях человеческого скелета и, как правило, затрагивает 3 или более костей. В случае отсутствия своевременной диагностики и оперативного обращения за квалифицированной медицинской помощью, лечение будет проходить с максимальной сложностью и потребует очень большого отрезка времени.

Причины болезни и факторы риска

Клетки Педжета, из которых развивается злокачественная опухоль, являются железистыми клетками, происходящими из эпителия млечных протоков. Основными теориями развития рака Педжета являются эпидермотропная и in situ трансформирующая теории.

Эпидермотропная теория, к которой чаще склоняются онкологи, базируется на заключениях, демонстрирующих, что в подавляющем большинстве случаев болезнь Педжета возникает на фоне других форм рака молочной железы (РМЖ). Согласно этой версии, раковые клетки продвигаются по млечным протокам от первичной опухоли к соску, где прикрепляются и делятся.

Трансформирующая теория объясняет развитие рака Педжета самопроизвольной малигнизацией клеток эпителия соска и ареолы. В подтверждение приводится тот факт, что у некоторого процента больных болезнью Педжета других опухолей молочной железы не обнаружено.

Факторы риска:

• наследственная предрасположенность (часто характерна для случаев развития болезни у мужчин);
• возраст старше 60 лет;
• лишний вес;
• злоупотребление алкоголем;
• травмы и повреждения соска;
• гормональные сбои – раннее половое развитие, поздняя менопауза, бесплодие;
• сопутствующие заболевания – склеродермия, рак шейки матки;
• прием гормональных препаратов;
• контакт с канцерогенами (химические вещества, радиационное излучение).

Патогенез болезни Педжета

В норме структуры костей постоянно обновляются благодаря слаженной работе остеокластов (клеток, разрушающих костную ткань) и остеобластов (клеток, формирующих новую костную ткань). Это необходимо для поддержания прочности. При деформирующей остеодистрофии слаженная работа данных механизмов нарушается, в некоторых участках скелета остеокласты и остеобласты становятся избыточно активными, что вызывает сильную деформацию костей, нарушение их плотности за счет быстрого разрушения старой костной ткани и неправильного хаотичного разрастания новой.

Пораженный участок склонен к переломам, нарушается опорно-двигательная функция.

Статистика

Заболевание встречается у 3% населения. Первые симптомы появляются не раньше 40-50 лет. Мужчины болеют в два раза чаще. Диагностируется болезнь Педжета обычно случайно, при профилактическом осмотре. Преимущественно встречается полиоссальная форма болезни, при которой в процесс вовлекаются несколько парных костей: бедренные, тазовые, большеберцовые. Часто поражаются кости черепа и позвоночник. Причины Достоверно причины болезни Педжета пока неизвестны. Выявлена связь развития заболевания с вирусными инфекциями, в частности с вирусом кори. В ходе многолетних исследований доказано, что близкие родственники больного подвержены остеодистрофии чаще остальных, т.е. значительную роль в развитии болезни играют нарушения генома. Родственникам рекомендуется регулярно выполнять рентгенографию костей, анализ крови на уровень щелочной фосфатазы.

Симптомы заболевания

На первых стадиях рака Педжета появляются симптомы, схожие с кожными болезнями, проявлениями аллергии, которым больные нередко не придают особого значения. Это:

• изменение пигментации соска и ареолы;
• незначительное огрубение и/или шелушение кожи, зуд;
• дискомфорт при прикосновении, повышенная чувствительность, незначительная болезненность зоны поражения.

Часто пациенты для облегчения симптомов используют мази или компрессы, не обращаются к врачу, тем самым ухудшая прогноз заболевания. Очень важно при появлении первых, даже неспецифичных признаков, посетить доктора и пройти необходимое обследование для постановки диагноза. Ранняя диагностика дает шанс на успешное излечение и отсутствие рецидивов.

При прогрессировании болезни появляются следующие симптомы:

• отечность, увеличение размера и формы сосков;
• усиление болезненности, воспалительные явления;
• выделения из сосков – гнойные, возможна примесь крови;
• образование язв, эрозий, корок, при удалении которых обнажается мокнущая поверхность;
• увеличение подмышечных лимфатических узлов;
• нарушение самочувствия, слабость, лихорадка.

На поздних стадиях отмечается втяжение соска, однако наиболее часто происходит его уплощение (результат роста подлежащей опухоли) Источник: Погодина Е.М. Рак Педжета молочной железы / Е.М. Погодина [и др.] // 2006. — №1. — С. 65-70..

Причины тромбоза

Для того, чтобы в вене образовался тромб, необходим ряд условий или факторов. В классическом варианте различают три фактора, способствующие тромбообразованию (триада Вирхова).

— состояние гиперкоагуляции (повышенная свертываемость). Причин для повышения свертываемости крови много – операция на любой части тела, беременность, роды, сахарный диабет, избыток жиров с пищей, оральные контрацептивы, обезвоживание, генетические факторы (редко) и др.

— травма внутренней стенки сосуда (эндотелия). Сосудистая стенка может быть травмирована при установки венозного катетера, инъекции в вену (в связи с эти очень часты тромбозы у наркоманов, делающих инъекции в вены голеней, в паху), травмах, при лучевой терапии, химиотерапии и др.

— замедление тока крови. Может наблюдаться при разных состояниях – варикозная болезнь, беременность, ожирение, обездвиживание конечности (например, при ношении гипса после переломов), сердечная недостаточность, вынужденное малоподвижное положение тела (например, при длительных авиаперелетах), сдавлении вен опухолями и др.

Тромбоз может возникнуть как при действии одного фактора, так и при их сочетании. Например, при переломе костей голени могут быть задействованы все три фактора – повышенная свертываемость в случае обширных кровоизлияний в области травмы, повреждение сосудистой стенки как следствие механического удара, замедление тока крови как следствие ношения гипса.

Чаще всего тромбоз возникает в венах нижних конечностей. Это связано с тем, что в этих венах чаще всего возникает застой (ожирение, варикозная болезнь, отеки и мн. др.).

Классификация рака Педжета

Классификация заболевания проводится по его формам, стадиям, месту локализации, протеканию одновременно с другими видами рака молочной железы.

Формы заболевания:

• псориатическая – присутствуют мелкие папулы розового цвета, покрытые сухими белесыми чешуйками;
• язвенная – наличие изъязвлений в виде кратера;
• опухолевая – новообразование располагается в толще молочной железы;
• острый экзематоид – характеризуется мокнущей мелкозернистой сыпью, изъязвлениями на соске;
• хронический экзематоид – образуются корочки, при их отделении обнажается мокнущий участок;
• пигментный рак Педжета.

Иногда болезнь Педжета развивается экстрамаммарно – вне молочной железы, на областях тела, имеющих апокринные потовые железы (промежность и вульва у женщин, мошонка и половой член у мужчин).

Стадии заболевания по классификации TNM:

В половине случаев рак Педжета располагается в пределах соска и ареолы. У 40% больных к проявлениям в этой области добавляется опухоль, пальпирующаяся в околососковой зоне. У 10% – заболевание обнаруживается при цитологическом анализе мазка выделений из молочной железы до появления визуальных симптомов.

Клинические рекомендации Минздрава РФ содержат следующую классификацию рака Педжета:

• изолированный;
• в сочетании с внутрипротоковым РМЖ;
• в сочетании с инфильтрирующим протоковым раком.

В большинстве (67-100%) случаев РП соска сочетается с внутрипротоковой карциномой молочной железы. Изолированное поражение соска встречается реже (7-8%) Источник: Никитина Е.А. Рак Педжета молочной железы (обзор литературы) / Е.А. Никитина [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2016. — №4. — С. 37-46..

Прогноз

Прогноз для жизни пациентов с раком Педжета умеренно благоприятный. Средняя продолжительность жизни составляет примерно 5 – 8 лет. Если обнаруживается инфильтрация и метастазирование опухолевого процесса, то срок сокращается до 2-3 лет. На стадии отдаленных метастазов больной получает только паллиативную помощь и медикаментозную терапию для купирования симптомов нарушения работы органов-мишеней.

Рак Педжета молочной железы до появления явных симптомов, практически невозможно предотвратить, так как, и многие раковые опухоли, он протекает без видимой клиники на ранних стадиях. Однако его появление можно предугадать, если следовать всем мерам профилактики.

Диагностика рака Педжета

Первые признаки заболевания – повод для посещения маммолога или онколога. Доктор проведет тщательный сбор анамнеза жизни и болезни пациента, общий осмотр, пальпацию молочной железы, назначит необходимые исследования. Для постановки диагноза болезни Педжета назначаются:

• маммография;
• ультразвуковое исследование груди;
• компьютерная томография;
• биопсия опухоли с последующим цитологическим анализом содержимого;
• цитологическое исследование мазка.

Для обнаружения метастазов в лимфоузлах, отдаленных метастазов проводятся УЗИ лимфоузлов, биопсия сторожевых лимфоузлов, рентгенография, компьютерная томография костей и различных органов, сцинтиграфия.

Поскольку болезнь Педжета имеет схожие симптомы с другими заболеваниями необходимо проводить тщательную дифференциальную диагностику. Онкопатологию следует дифференцировать от следующих состояний:

• дерматит и экзема сосков;
• псориаз;
• герпес;
• туберкулез молочной железы;
• сифилис;
• грибовидный микоз;
• меланома;
• поверхностная базалиома.

Реабилитация и паллиативное лечение

Все больные требуют проведения реабилитационных мероприятий по восстановлению функции опорно-двигательного аппарата. Реабилитационные центры Израиля и Германии, а также других зарубежных стран работают исключительно в соответствии современных стандартов, поэтому длительность периода реабилитации уменьшается в полтора-два раза. После достижения положительных результатов, больным необходимо регулярно обследоваться: контролировать уровень щелочной фосфатазы 1 раз в 3 месяца, выполнять рентгенографию 1 раз в год. После лечения больные поддерживают контакт со специалистами даже будучи уже дома.

Лечение рака Педжета

Главным методом лечения является удаление молочной железы с последующей дистанционной гамматерапией, химио- или гормонотерапией. Иногда облучение проводят перед операцией с целью уменьшения размера опухоли и сокращения площади вмешательства.

На ранних стадиях показано удаление сосково-ареолярного комплекса и новообразования с частью пораженной железы. При неинвазивном раке на более поздних стадиях проводится простая мастэктомия – удаление молочной железы с участком малой грудной мышцы. Инвазивный рак Педжета – показание для расширенной мастэктомии: удаления груди с мышцами, подкожно-жировой клетчаткой и лимфатическими узлами.

Впоследствие пациенткам рекомендована реконструктивная маммопластика.

Лечение болезни Педжета за рубежом в Израиле, Германии и других странах

Лечение деформирующей остеодистрофии направлено на подавление активности разрушающих костную ткань клеток, устранение болей, профилактику осложнений и злокачественного перерождения.

Симптоматическая терапия

Направлена на устранение болевого синдрома, ликвидацию местной воспалительной реакции. С этой целью используются НПВС (парацетамол, ибупрофен, баралгин, диклофенак натрия и пр.), гормоны, блокады.

Патогенетическая терапия

Для подавления активности процесса, израильские специалисты назначают лекарства, которые препятствуют распаду костной ткани, способствуют полноценному формированию кости:

• Азотсодержащие бисфософонаты
• Кальцитонин

Хирургическая коррекция

Уровень развития израильской ортопедии позволяет не только выполнять остеотомию в лечебных целях, но и проводить ортопедическую пластику при выраженных деформациях для восстановления функции суставов или в косметических целях. Ежедневно выполняются:

• Остеотомия с целью исправления деформации
• Хирургическая коррекция переломов с фиксацией частей кости пластинами или штифтами
• Эндопротезирование суставов

При незначительных деформациях оперативное вмешательство выполняется эндоскопическим методом, что значительно легче переносится больным и уменьшает длительность восстановления.

При сдавливании структур спинного мозга может потребоваться проведение нейрохирургической операции.

Прогноз заболевания и его профилактика

Прогноз рака Педжета зависит от своевременной диагностики и лечения. На успех терапии влияют стадия, в которой обнаружена опухоль, наличие пораженных лимфоузлов и их количество, морфологические признаки новообразования, его агрессивность, возраст пациента. Зачастую болезнь обнаруживается на поздних стадиях из-за неспецифичности симптомов, к тому же этот вид рака достаточно агрессивный, поэтому существует риск развития рецидивов.

Средняя продолжительность жизни при болезни Педжета составляет три года, при наличии метастазов и инфильтративного компонента она уменьшается до 1 года.

Специфической профилактики заболевания не существует. Для раннего выявления рака следует периодически проводить самообследование груди, обращаться к врачу при появлении даже незначительных симптомов.

Источники:

1. Вавилов А.М. Клинико-морфологическая диагностика болезни Педжета / А.М. Вавилов, О.Р. Катунина // Альманах клинической медицины. — 2006.
2. Колобухов А.Э. Рак Педжета молочной железы: результаты лечения / А.Э. Колобухов [и др.] // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. — 2022. — №2. — С. 42-47.
3. Никитина Е.А. Рак Педжета молочной железы (обзор литературы) / Е.А. Никитина [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2016. — №4. — С. 37-46.
4. Погодина Е.М. Рак Педжета молочной железы / Е.М. Погодина [и др.] // 2006. — №1. — С. 65-70.
5. Погодина Е.М. Рак Педжета молочной железы: клиника, диагностика, лечение / Е.М. Погодина // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. — 1995.
6. Фетисова Е.Ю. Хирургические подходы к лечению больных раком Педжета / Фетисова Е.Ю. [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2015. — №2. — С. 35-39.

Информация в статье предоставлена в справочных целях и не заменяет консультации квалифицированного специалиста. Не занимайтесь самолечением! При первых признаках заболевания необходимо обратиться к врачу.

Деформирующий остит: через 100 лет после Дж. Педжета

В

1999 г. исполнилось 100 лет со дня смерти английского хирурга и патолога Джеймса Педжета (род. в 1814 г.), с именем которого в медицине связано 3 заболевания:
деформирующий остит
(osteitis deformans; другие названия: костная болезнь Педжета, деформирующий остоз, деформирующая остеопатия), а также
рак Педжета
(экземоподобный рак молочной железы) и
синдром Педжета–Шреттера
(острый тромбоз подключичной вены). В 1876 г. (за 20 лет до открытия рентгеновских лучей) Дж. Педжет сообщил (в 1877 г. опубликовал статью) о 5 пациентах с распространенным поражением скелета, преимущественно черепа и длинных костей нижних конечностей, сопровождающимся их утолщением, размягчением и деформацией, и назвал это заболевание деформирующим оститом, предполагая, что в его основе лежит воспаление костной ткани. К 1882 г. он наблюдал уже 23 случая болезни и подробно описал не только клиническую картину, но и секционные данные.

Воспалительная природа заболевания была отвергнута в 20-е годы нашего столетия, после чего костную болезнь Педжета (КБП) некоторое время относили к разновидности фиброзных остеодистрофий, куда включали также фиброзный остит – системное поражение костной ткани, описанное немецким патологом Ф. Реклингхаузеном в 1891 г., и фиброзную дисплазию костей. Но уже в 30-е годы каждое из этих заболеваний было признано самостоятельным. При фиброзном остите установлена гиперфункция паращитовидных желез (одним из первых в 1925 г. эту связь выявил А.В. Русаков), а фиброзная дисплазия костей была отнесена к врожденным аномалиям (предположение о дефекте развития остеобластов при этом заболевании первым в 1927 г. высказал В.Р. Брайцев). КБП была обособлена после классических работ Г. Шморля (1930–1932 гг.). В нашей стране патоморфологию КБП впервые подробно описал А.И. Абрикосов (1926 г.).

Костная болезнь Педжета – приобретенное хроническое заболевание, обусловленное локальными нарушениями ремоделирования костной ткани

(см. схему). Считается, что патологический процесс инициируется усиленной резорбцией, осуществляемой остеокластами, что приводит к компенсаторному увеличению образования новой костной ткани. При этом синтезируется избыточное количество коллагеновых волокон, располагающихся разнонаправленно, не упорядоченно, что приводит к формированию не пластинчатой, как в норме, а грубоволокнистой, избыточно васкуляризированной костной ткани, которая закономерно образуется в эмбриональном периоде, а в зрелом возрасте наблюдается только в местах заживления переломов и при гиперпаратиреозе. Многократно повторяющиеся процессы резорбции и новообразования приводят к дезорганизации архитектоники костной ткани. Структура кости в очагах поражения при КБП напоминает мозаику, где хаотично расположены зоны аномальной, вновь образованной волокнистой костной ткани, очаги пластинчатой кости и участки резорбции. Мозаичность структуры нередко наблюдается на значительном протяжении пораженной кости.

Характерной чертой этого заболевания является локальность поражения скелета:

изменения отмечаются в какой-либо одной кости (монооссальная форма), в нескольких костях (обычно несимметрично) или во многих отделах скелета. Преимущественными локализациями “педжетовских очагов” являются (в нисходящем по частоте порядке): позвоночник (чаще поясничный отдел), череп (почти всегда мозговой), таз и длинные трубчатые кости конечностей (чаще других бедренная, большая берцовая и плечевая). Реже изменения можно обнаружить со стороны костей верхних конечностей, ключиц, лопаток, ребер, лицевого черепа, кистей и стоп, а иногда даже в сесамовидных косточках. В пределах одной кости может быть несколько зон поражения. Типичен их медленный рост (не более нескольких миллиметров в год), но встречаются и случаи более интенсивного прогрессирования. Число очагов поражения, по общему мнению, со временем не увеличивается. Патологический процесс, как правило, не распространяется на суставы. Исключением являются крестцово-подвздошные сочленения, которые могут быть полностью уничтожены пластом новообразованной бесструктурной костной ткани; известны также случаи перехода изменений с тела позвонка на межпозвонковый диск.

Распространенность

При целенаправленном патологоанатомическом и рентгенологическом исследовании КБП выявляется часто, причем у пациентов старше 55–60 лет шанс обнаружить эту патологию явно возрастает. При невыборочном рентгенологическом исследовании скелета у 4603 умерших G. Schmorl установил типичные для КБП изменения в 138 (3%) случаях, а D.H. Collins отметил, что частота деформирующего остита в преклонном возрасте (после 80 лет) достигала 10%. Существует много описаний отдельных случаев КБП в среднем и даже молодом возрасте, но раннее начало заболевания все же считается нетипичным.

Известны географические различия в распространенности заболевания. Заболеваемость КБП наиболее высока в Англии (4,6%), Австралии и Новой Зеландии (3–4%), Франции (2,4%), несколько меньше в Ирландии (0,7–1,7%), Испании и Германии (1,3%) и существенно ниже в Италии, Греции (0,5%) и особенно в Норвегии и Швеции (0,3%). Крайне редко КБП встречается в Центральной Африке (0,01-0,02%) и почти неизвестна в странах Азии.

В Великобритании при анализе большого массива рентгеновских снимков скелета в 1993–1995 гг. отмечено снижение частоты КБП более чем в 2 раза по сравнению с аналогичным исследованием, проведенным в 1974 г.

В нашей стране изучение распространенности КБП не проводилось, однако известно, что в свое время отдельные рентгенологи располагали значительным числом наблюдений (600 случаев и более).

Этиология

В 1974 г. при ультраструктурном исследовании остеокластов, полученных из зон “педжетовских очагов”, в ядрах и цитоплазме были выявлены вирусоподобные включения, сходные с нуклеокапсидом парамиксовирусов, а позже установлено, что в них содержатся антигены белков нуклеокапсида вирусов кори и респираторного синцитиального вируса. В 80-е годы из остеокластов и других клеток костной ткани у больных деформирующим оститом были выделены последовательности мРНК вируса кори. Показано, что транскрипты вируса кори присутствуют не только в остеокластах “педжетовской кости”, но и в стволовых гемопоэтических клетках, в более дифференцированных клетках-предшественниках остеокластов и даже в циркулирующих периферических мононуклеарных клетках. В ряде других исследований были обнаружены признаки наличия вируса собачьей чумы, также относящегося к классу парамиксовирусов, и установлено, что риск развития КБП увеличивается в случае содержания в домашних условиях беспородных собак, особенно если животные не были вакцинированы против вируса собачьей чумы.

Следует отметить, что попытки выявить признаки вирусной инфекции у больных деформирующим оститом удавались не всегда, а вирусные включения, напоминающие те, что были обнаружены при КБП, наблюдаются в клетках костной ткани при гигантоклеточной опухоли, пикнодизостозе, остеопетрозе и первичном оксалозе. Выделить вирус при КБП пока не удалось.

Наследственная предрасположенность

Возможность существования КБП у близких родственников известна давно. С помощью изотопного сканирования скелета показано, что бессимптомные изменения хотя бы у одного из родственников первой степени родства выявляются очень часто

, примерно у 40% обследованных. Семейно-генетические исследования позволили установить, что риск возникновения КБП у родственников первой степени родства увеличен в 7 раз.

Поиски генов предрасположенности сначала ограничивались исследованием системы гистосовместимости. В целом эти попытки не увенчались успехом, хотя существуют сообщения о некотором учащении выявляемости при КБП тех или иных антигенов системы HLA (DQw1, DR1, DR2, Drw6, DPw4). В последние годы внимание было привлечено к одному из локусов (q21–22), расположенных на 18-й хромосоме. Причиной этого было установление связи между данным локусом и очень редкой дисплазией костей – семейным распространенным остеолизом, имеющим черты сходства с КБП. Удалось показать, что ассоциация с этим локусом имеется и при деформирующем остите. Высказано предположение о том, что КБП и семейный распространенный остеолиз могут возникать в случае разных мутаций одного гена или семейства генов. Отсутствие обязательной ассоциации с локусом 18q21–22 указывает, однако, что генетическая предрасположенность к КБП, скорее всего, гетерогенна, и, возможно, существует как минимум еще один локус предрасположенности, который предстоит открыть.

Клиническая картина и диагностика

Заболевание диагностируется в преобладающем большинстве случаев после 40 лет, чаще около 60 лет и очень редко раньше 25 лет, примерно с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

Можно выделить два крайних варианта КБП: бессимптомный и клинически ярко выраженный, характеризующийся стойкими жалобами и множественными деформациями костей. Бессимптомный

вариант отмечается примерно в 1/4 всех случаев заболевания и, если выявляется при жизни, то обычно случайно, при анализе рентгеновских снимков, сделанных по другому поводу, или в процессе поиска объяснений повышенного уровня щелочной фосфатазы.
Генерализованный, полиоссальный
вариант патологии, с которым столкнулся Дж. Педжет, встречается редко. У таких больных, жалующихся на боли в костях и крупных суставах постоянного характера, развиваются примечательные деформации скелета: выраженный кифоз с укорочением туловища и О-образное искривление нижних конечностей, приводящие к “обезьяньей” походке, а также увеличение размеров черепа, что у пожилого пациента позволяет заподозрить диагноз КБП с первого взгляда. При генерализованном варианте заболевания можно выявить единственное системное проявление КБП – сердечную недостаточность, обусловленную увеличением сердечного выброса вследствие повышенной васкуляризации измененной костной ткани.

Обычно наблюдается “промежуточный”

вариант КБП, для которого характерны локальные, преимущественно неспецифические жалобы и симптомы, определяющиеся топикой заболевания.

Заболевание позволяют заподозрить жалобы на боли в костях (хотя ночной характер болей нетипичен), болезненность при их пальпации и обнаружение гипертермии тканей над пораженной областью. Двумя другими своеобразными симптомами КБП, отмечающимися при поражении черепа, считаются расширение и набухание вен в области свода и ангиоидные полоски на сетчатке (следствие местной интенсификации костного кровотока). Превалируют жалобы, обусловленные вторичными дегенеративными изменениями со стороны суставов, позвоночника, а также деформациями скелета. По данным R.D. Altman и B. Collins , самой частой жалобой у 290 больных деформирующим оститом была боль в нижней части спины (у 34% пациентов); вторичный остеоартроз тазобедренных суставов выявлен у 30%, коленных суставов – у 11% больных; деформации бедренных и большеберцовых костей обнаружены у 45% пациентов.

При КБП закономерно развиваются неврологические нарушения, особенно при поражении черепа и позвоночника. Перестройка височной кости (а также изменения слуховых косточек) приводит к глухоте, размягчение и деформация основания черепа может сопровождаться его уплощением и базилярной инвагинацией позвоночника, приводящей к компрессии ствола мозга, гидроцефалии и повышению внутричерепного давления. Разрастание костной ткани в области дужек позвонков может вызвать сдавление спинномозговых корешков. Возможно сужение канала позвоночной артерии, сопровождающееся соответствующими ишемическими симптомами. Выпячивание увеличенного в размерах тела позвонка в спинномозговой канал может приводить к миелопатии, а поражение крестца – к развитию синдрома конского хвоста.

При КБП повышается частота переломов длинных костей, особенно бедренной и большеберцовой кости. Примерно в 1/3 случаев переломов бедренной кости отмечаются подвертельные или шеечные переломы. Типичным переломам могут предшествовать так называемые щелевые, неполные переломы. В большинстве случаев процесс сращения происходит без отклонений от нормы, в обычные сроки. При лечении переломов шейки бедренной кости часто приходится производить протезирование тазобедренного сустава.

Еще одной особенностью КБП является возможность развития сарком (преимущественно остеосарком, но также фибросарком и хондросарком). Саркомы возникают менее чем у 1% больных, развиваясь в старых “педжетовских очагах “, расположенных в костях таза, бедренной и плечевой кости.

При КБП закономерно, в зависимости от степени активности и распространенности процесса, повышаются суточная экскреция оксипролина с мочой и активность щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови, отражающие, соответственно, интенсивность резорбции и образования костной ткани. У пациентов с наиболее высокими величинами ЩФ (они могут превышать нормальный уровень в 5–10 раз), как правило, отмечается полиоссальная форма заболевания с поражением черепа. Регулярное наблюдение за этими параметрами позволяет оценивать течение заболевания и эффективность терапии.

Диагноз КБП устанавливается исключительно с помощью рентгенографии

. Характерные изменения в разных отделах скелета описаны исчерпывающим образом, в том числе и в отечественной литературе. Для уточнения степени распространенности КБП ориентировочное значение имеет сцинциграфия скелета.

Лечение

В течение последних 20 лет в терапии КБП произошли радикальные перемены: на смену симптоматическим средствам пришли лекарственные препараты, способные ингибировать резорбцию костной ткани

:
бисфосфонаты, кальцитонины и пликамицин. Эти препараты способны устранять костную боль, гипертермию тканей над пораженными отделами костей и, главное, замедлять избыточную скорость ремоделирования костной ткани, о чем свидетельствуют снижение уровней ЩФ в крови, суточной экскреции гидроксипролина, а также нормализация структуры костной ткани в “педжетовском очаге”.
При КБП лечение требуется не во всех случаях. Показаниями к применению антирезорбционных средств считаются

:

• необходимость облегчения болевых ощущений (обусловленных самим заболеванием, а не его осложнениями)

• полиоссальная форма заболевания

• моно- и олигооссальные формы КБП в случае прогностически неблагоприятной локализации патологического процесса (вблизи крупных суставов, в костях нижних конечностей, в телах позвонков, при обширном поражении черепа с вовлечением височной кости или основания) и при наличии активности заболевания (повышение уровня ЩФ в крови и/или оксипролина в суточной моче)

• необходимость предупреждения переломов

• проведение ортопедических операций (с целью подавления повышенного кровоснабжения соответствующей области кости и устранения повышенного риска послеоперационной кровопотери); данное показание признается не всеми.

Уже возникшие осложнения – деформации костей, глухота, другие компрессионные неврологические осложнения (радикулопатия, миелопатия) – данной терапии обычно не поддаются.

Если размеры костных изменений невелики и не создается непосредственная угроза развития деформаций или неврологических осложнений, а также отсутствуют болевые ощущения и биохимические признаки активности болезни, придерживаются выжидательной тактики.

Эффект антирезорбционной терапии оценивается по динамике болевых ощущений, вызванных непосредственно КБП, но главным образом по степени снижения активности ЩФ. Анальгетическое действие обычно отмечается уже в первые недели, тогда как “биохимический эффект” развивается медленнее, его максимальная выраженность выявляется в течение 3–6 мес.

Бисфосфонаты

В последние годы предпочтение отдается бисфосфонатам, вследствие их избирательного действия на костную ткань, способности длительно в ней сохраняться и стойкости вызываемого эффекта. Нужно отметить, что фармакология бисфосфонатов продолжает активно развиваться. Сейчас известны как минимум 3 поколения этих препаратов (см. табл.). Самые новые из них обладают по сравнению с первым препаратом этой группы, этидронатом, в 1000 раз большей антирезорбционной активностью. Уже при создании бисфосфонатов 2-го поколения (тилудронат, памидронат и алендронат)

удалось расширить “терапевтическое окно” – диапазон между величиной лечебной и токсической дозы – он слишком небольшой у этидроната, что приводило у ряда больных к возникновению нарушений минерализации вновь образующейся костной ткани (остеомаляция).

Эффект бисфосфонатов при КБП зависит от степени выраженности болезни, а также от величины дозы.

Ее подбирают (это особенно касается бисфосфонатов, применяемых внутривенно) индивидуально, ориентируясь на распространенность поражения скелета, прогностическую значимость локализации “педжетовских очагов”, характер рентгенологических изменений (преобладание признаков костной резорбции указывает на необходимость более интенсивной терапии), степень повышения биохимических маркеров активности заболевания.

Все бисфосфонаты, принимаемые внутрь, имеют существенный недостаток – плохую, нестабильную всасываемость (всего около 1–10% от величины принимаемой дозы) и существенное отрицательное влияние на нее ряда пищевых продуктов и даже напитков. Это вынуждает рекомендовать принимать бисфосфонаты за 30 мин до приема пищи (обычно перед завтраком) и не употреблять в ближайшие часы молочные продукты, препараты кальция и железа. Для предотвращения “химического” эзофагита рекомендуют также запивать препарат не менее 100 мл воды и находиться в вертикальном положении около 30 мин. Это особенно важно в случае приема этидроната и алендроната и менее существенно при использовании бисфосфоната 3-го поколения резидроната.

Более успешные результаты в лечении КБП достигаются при внутривенном введении бисфосфонатов. Лечение обычно осуществляют курсами, длительность каждого из них составляет от 3 до 6 мес. В отношении внутривенно применяемых бисфосфонатов существует мнение, что большее значение имеет суммарная доза, а не длительность воздействия. К 6-му месяцу лечения, когда обычно выявляется максимальный “биохимический” эффект избранного режима терапии, подводят предварительный итог. После этого принято делать перерыв в лечении, регулярно (1 раз в месяц) контролируя биохимические показатели скорости ремоделирования костной ткани. Показанием к проведению повторного курса считается возобновление костных болей и/или новое повышение активности ЩФ, превышающее достигнутый ранее уровень на 25%.

У ряда пациентов со временем развивается резистентность к применяемому препарату, которую приходится преодолевать либо повышением дозы, либо назначением другого бисфосфоната. Существуют пациенты, у которых и с помощью новых бисфосфонатов не удается достигнуть нормализации биохимических маркеров активности заболевания, но у многих из них уровень этих показателей все же уменьшается или снижается в большей степени, чем при лечении “старыми” препаратами.

Пока не проведено долгосрочных исследований, доказывающих снижение частоты отдаленных осложнений КБП при длительной терапии бисфосфонатами, не выяснено влияние на динамику рентгенологических изменений и риск развития сарком. Однако надежда на это существует, так как при повторных биопсиях, полученных после успешного лечения, установлена нормализация структуры в отложениях новой костной ткани в пораженных участках скелета.

Основным нежелательным действием бифосфонатов при назначении их внутрь является “раздражение” верхних отделов желудочно-кишечного тракта, в том числе эрозивный эзофагит, а при внутривенном введении – кратковременная лихорадка, сопровождающаяся ознобом, и миалгии (так называемая острофазовая реакция, которую связывают с повышением уровня интерлейкина 6 в крови).

Этидронат

– первый, наиболее испытанный при КБП и, что существенно, самый дешевый препарат. Суточную дозу подбирают, рассчитывая ее на 1 кг массы тела пациента (5 мг/кг). Доза этидроната, составляющая 10 мг/кг в день, может вызывать остеомаляцию (хотя более эффективно тормозит костную резорбцию), а дозы меньше 5 мг/кг неэффективны. Примерно у трети больных деформирующим оститом лечебный эффект не отмечается, что во многом обусловлено плохим всасыванием этидроната. Эффективность этидроната может снижаться во время повторных курсов его применения, не так редко развивается резистентность. По мнению E.S. Siris (1998), этидронат (так же как и кальцитонины) способен нормализовать нарушенный метаболизм костной ткани лишь у небольшого числа больных КБП, преимущественно при нерезко выраженной форме заболевания.

Развитие остеомаляции при лечении этидронатом может проявляться болями и слабостью в проксимальных отделах мышц, артралгиями, иногда артритом, как правило, голеностопных суставов, энтезопатиями в области пяток, повышением уровня ЩФ и (в редких случаях) патологическими переломами костей. Этидронат может иногда вызывать алопецию, панцитопении и реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, сыпь, зуд, синдром Стивенса–Джонсона).

Клодронат

также относится к бифосфонатам 1-го поколения, но его эффективность по сравнению с этидронатом выше. Применяется как внутрь, так и внутривенно. При внутривенном введении обычно не наблюдается острофазовой реакции, свойственной другим бисфосфонатам. Предшествующее лечение бисфосфонатами может ухудшать эффект клодроната.

Тилудронат.

В двойном слепом сравнительном исследовании показано, что тилудронат в суточной дозе 400 мг, применявшийся 3 мес, был достоверно эффективнее этидроната (400 мг в день), использовавшегося в течение 6 мес. Снижение уровня ЩФ как минимум на 50% через 6 мес достигалось у 70% больных, принимавших тилудронат, и только у 25% больных, лечившихся этидронатом. Резистентность отмечалась значительно чаще у больных, принимавших этидронат (соответственно в 51,9 и 19,5% случаев). Эффект лечения тилудронатом в отличие от этидроната не зависел от предшествующего применения бифосфонатов.

Памидронат.

Эффективность памидроната при КБП
превосходит ранее созданные препараты
, особенно при относительно умеренной активности или монооссальной форме заболевания. В этих случаях однократная инфузия препарата (60–90 мг) часто приводит к многолетней ремиссии. Известны наблюдения, в которых памидронат был эффективен у больных, ранее безуспешно лечившихся этидронатом. Нормализации или почти нормального уровня ЩФ удается достичь и при значительном (в 5–10 раз) исходном повышении уровня этого фермента, но для этого требуется применение многократных инфузий препарата с недельными или 2-недельными интервалами.

Памидронат (а также резидронат) в редких случаях может приводить к развитию переднего увеита и склерита. Патогенез этого побочного явления неясен.

Алендронат.

Данные о применении алендроната при КБП ограничены. Терапия в течение 6 мес у пациентов с умеренной или значительной степенью активности заболевания сопровождалась нормализацией уровня ЩФ в 48–63% случаев, при увеличении сроков лечения до 9 мес иногда отмечался дополнительный эффект.

Резидронат

– один из самых новых бисфосфонатов. Применяется внутрь, в отличие от других бисфосфонатов может приниматься после еды (не ранее чем через 2 ч). В одном из исследований положительный эффект (снижение уровня ЩФ как минимум на 50%) отмечен у 90% пациентов с умеренной или значительной степенью активности КБП, он не снижался в случае отмечавшейся ранее резистентности к другим бисфосфонатам. В другом исследовании показано, что достигнутое после применения резидроната снижение уровня ЩФ сохранялось у всех пациентов до 33 мес. Побочные явления со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта наблюдались у 15% пациентов, но не вынуждали отменять препарат; эрозивный эзофагит был выявлен эндоскопически только у 1 пациента.

Препараты кальцитонина

Хотя эффективность кальцитонинов при КБП сравнима с результатами применения этидроната, их в настоящее время используют только по ограниченным показаниям. Это обусловлено отсутствием у препаратов кальцитонина эффекта последействия (они не накапливаются в костной ткани) и возможностью развития вторичной резистентности (по обзорным данным, частота этого феномена составляет от 5–6 до 40%). Кальцитонинам отдают предпочтение

только в тех случаях,
когда имеются выраженные признаки остеолиза
, угрожающие развитием переломов костей, а также при необходимости получить как можно более быстрый эффект: при сильных болях, появлении первых признаков неврологических расстройств, сердечной недостаточности.

Пликамицин

Пликамицин (прежнее название митрамицин) относится к группе противоопухолевых антибиотиков. Предполагается, что этот препарат оказывает селективное и выраженное действие на остеокласты. Характеризуется мощным и быстро наступающим эффектом

. Анальгетическое действие наступает через несколько дней. После 10-дневного курса лечения уровень ЩФ снижается примерно на 60%, в последующие 1–2 мес “биохимический эффект” нарастает и сохраняется от нескольких месяцев до нескольких лет. Степень выраженности этого воздействия зависит от величины дозы и частоты введения препарата.

По общему мнению, пликамицин должен применяться при КБП как резервный препарат в самых тяжелых, резистентных случаях, или когда необходимо достичь эффект как можно быстрее (например, при недавнем развитии компрессии нервных стволов). Это обусловлено гепатотоксическим и нефротоксическим действием препарата, а также возможностью развития тромбоцитопении.

Пликамицин применяется внутривенно (в виде длительных инфузий) в дозе 10–15–25 мкг/кг в течение не более 10 дней. Известен болюсный способ введения (по 25 мкг/кг каждые 2–3 нед).
Литература:
1. Абрикосов А.И. К патологической анатомии распространенного фиброзного остита (ostitis fibrosa s. deformans generalisata). Русская клиника, 1926;(5): 343–74.

2. Брайцев В.Р. Osteodystrophia fibrosa localisata. Труды XIX съезда хирургов. Л.,1927.

3. Косинская Н С. Фиброзные дистрофии и дисплазии костей. Л., Медицина, 1973.

4. Лагунова И.Г. Клинико-рентгенологическая диагностика дисплазий скелета. М., Медицина, 1989.

5. Рейнберг С.А. Рентгенодиагностика заболеваний костей и суставов. М., Медгиз, 1955; 523–34.

6. Русаков А.В. К вопросу о гисто- и патогенезе ostitis fibrosa Recklingausen’а. В кн.: Второй Всероссийский съезд патологов. М., 1925.

7. Altman R.D., Collins B. Musculoskeletal manifestations of Paget’s disease of bone. Arthr. Rheum. 1980; 23: 1121–7.

8. Barry H.C. Orthopedic aspects of Paget’s disease of bone. Arthr. Rheum. 1980; 23: 1128–30.

9. Basle M.F., Fournier J.C., Rozenblatt S. et al. Measles virus mRNA detected in Paget’s disease bone tissue by in situ hybridization. J. Gen.Virol. 1986; 67: 907–13.

10. Birch M.A., Taylor W., Fraser W.D. et al. Absence of paramyxovirus RNA in cultures of pagetic bone cells and in pagetic bone. J. Bone Miner. Res.1994; 9: 11–6.

11. Brown J.P., Hosking D.J., Ste-Marie L.-G. et al. Residronate, a highly effective, short-term oral treatment for Paget’s disease: a dose-response study. Calcif. Tissue Int. 1999; 64: 93–9.

12. Collins D. H. Paget’s disease of bone. Incidence and subclinical forms. Lancet 1956; 271: 51.

13. Cooper C., Schafheutle K., Dennison E. et al. The epidemiology of Paget’s disease in Britain: Is the prevalence decreasing? J. Bone Mineral. Res. 1999; 14: 192–7.

14. Fraser W. D. Pagetic disease of bone. Current Opinion in Rheumatology. 1997; 9: 347–54.

15. Gordon M.T., Anderson D.C., Sharpe P.T. Canine distemper virus localized in bone cells in patients with Paget’s disease. Bone 1991; 12: 195–201.

16. Haslam S.I., Van Hul W., Morales-Piga A., Balemans W. et al. Paget’s disease of bone: Evidence for a suspectibility locus on chromosome 18q and for genetic heterogenecity. J. Bone Mineral. Res. 1998;13: 911–7.

Причины тромбоза в системе верхней полой вены

– в основном те же, что и других венозных тромбозов. Может, также, развиться как осложнение катетеризации вен (кубитальный, подключичный катетер), иногда возникает как следствие длительного сдавления или неудобного положения верхней конечности (например, во сне).

Наиболее часто встречается тромбоз подмышечной или подключичной вены (синдром Педжета-Шреттера). В течение суток возникает отек всей верхней конечности с подушкообразным отеком кисти. Могут быть небольшие распирающие боли. Цвет конечности не изменен, либо слегка цианотичный.

Тромбоз глубоких вен

– более тяжелое заболевание, как правило, требующее нахождения пациента в стационаре.

Раличают тромбоз глубоких вен голени, подколенной вены, бедренной вены, подвздошно-бедренный (илеофеморальный) тромбоз. Нередко встречается поражение тромбозом нескольких отделов (например, подколенной и бедренной вены, глубоких вен голени и подколенной вены и т.п.).

Тромбоз глубоких вен проявляет себя в первую очередь отеком и умеренными болями. Причем, чем выше уровень тромбоза, тем более выражен отек. Так, при тромбозе глубоких вен голени может быть умеренный отек голени, иногда отек настолько незначителен, что выявляется только при измерении окружности голени (по сравнению со здоровой ногой). При тромбозе бедренной или подвздошной (продолжение бедренной) вен отекает вся нога, до паха, а в тяжелых случаях – и нижняя часть брюшной стенки.

На фото — левая нижняя конечность цианотична, утолщена до паха — тромбоз глубоких вен на уровне подвздошно-бедренного сегмента (илеофеморальный тромбоз).

Тромбоз, как правило, носит односторонний характер, поэтому отекает только одна нога. Двухсторонние отеки наблюдаются при тромбозе нижней полой вены, тромбозе глубоких вен на обеих ногах (что встречается довольно редко).

Другой симптом тромбоза – боль. Она обычно умеренно выражена, тянущая, иногда распирающая, носит относительно постоянный характер, может усиливаться в положении стоя. При тромбозе глубоких вен голени положительны симптомы Хоманса, Ловенберга, Лувельлубри, Мейера, Пайра.

При тромбозе глубоких вен, также, может быть небольшое повышение температуры, усиление венозного рисунка и др.

Тромбоз поверхностных вен

ВНИМАНИЕ! Тромбоз глубоких вен опасен отрывом тромба и миграцией его в легочную артерию (тромбоэмболия легочной артерии), что чаще всего приводит к тяжелым последствиям или мгновенной смерти!

Поверхностные вены поражаются тромбозом чаще всего при варикозной болезни. Закупорке сосуда сопутствует воспаление окружающих тканей, Именно поэтому для данного вида тромбоза применяют термины «тромбофлебит» (флебит – воспаление вены), «варикотромбофлебит» (воспаление варикозно расширенных вен).

Обычно в области варикозных вен на голени появляется болезненность, покраснение по ходу вены, в зоне покраснения сама вена пальпируется как плотный, болезненный «шнур». Может иметь место небольшое повышение температуры тела. В целом, тромбофлебит поверхностных вен не опасен, при нем не наблюдается отрыва тромба с тромбоэмболией легочной артерии (за исключением воспаления большой подкожной вены на бедре и малой подкожной вены в подколенной области, об этом будет сказано ниже). При адекватном лечении воспалительные явления стихают, проходимость вен со временем частично или полностью восстанавливается.

Большая подкожная вена (БПВ) идет под кожей от голеностопного сустава по внутренней поверхности ноги до паховой складки. В паху она впадает в глубокую, бедренную вену. Именно поэтому тромбофлебит БПВ опасен переходом тромбоза с поверхностной (БПВ) на глубокую (бедренная) вену – восходящий тромбофлебит БПВ. А вот уже тромбоз бедренной вены опасен отрывом тромба и тромбоэмболией легочной артерии. Поэтому при признаках тромбоза БПВ (покраснение, болезненность по внутренней поверхности бедра) нужно срочно обратиться к хирургу или вызвать «скорую помощь». Таких пациентов госпитализируют и при угрозе перехода тромбоза на бедренную вену осуществляют перевязку БПВ ближе к паху – это несложная операция под местной анестезией.

Аналогичная ситуация, но намного реже, возникает при тромбофлебите малой подкожной вены (МПВ). Она идет по задней поверхности голени и впадает в подколенную (глубокую) вену в подколенной ямке.

Лечение тромбоза глубоких вен

Почти во всех случаях тромбоз глубоких вен лечат в стационаре. Исключение может составлять тромбоз глубоких вен голени при условии отсутствия угрозы тромбоэмболии. Определить опасность тромбоэмболии можно только при ультразвуковом исследовании.

При подозрении на тромбоз глубоких вен пациент должен быть немедленно госпитализирован. В стационаре проводят обследование для уточнения распространенности тромбоза, степени угрозы легочной эмболии и немедленно начинают лечение.

Обычно назначают средства, понижающие свертываемость крови (антикоагулянты), антиагреганты, противовоспалительные препараты, флеботропные прапраты.

При массивном тромбозе, на ранних сроках возможно проведение тромболизиса – введение средств, «растворяющих» тромботические массы.

При угрозе тромбоэмболии, когда тромб прикреплен к стенке сосуда только какой-либо частью, а верхушка тромба «болтается» в просвете сосуда (флотирующий тромб), проводят профилактику тромбоэмболии (установка кава-фильтра, пликация нижней полой вены, перевязка бедренной вены и др.).

Последствия перенесенного тромбоза глубоких вен бывают разными. При небольшом тромбозе на голени последствий может и не быть. При массивном тромбозе, особенно «высоком» (на уровне бедра или выше), может длительное время сохраняться отечность ноги, а в тяжелых случаях могут быть и трофические нарушения, вплоть до появления язв (посттромбофлебитическая болезнь (ПТФБ)). Поэтому после перенесенного тромбоза глубоких вен пациенту на длительное время назначается лечение в виде эластической компрессии (специальный чулок), приема непрямых антикоагулянтов (варфарин под контролем свертываемости крови), других препаратов.

Как минимум полгода после тромбоза нужно наблюдаться у флеболога.

При рецидивирующих тромбозах проводят генетическое исследование, при положительных тестах решается вопрос о пожизненном назначении антикоагулянтов.

Лечение тромбофлебита поверхностных вен

Основные лечебные мероприятия сводятся к эластической компрессии (эластический бинт или компрессионный трикотаж), назначении лекарственных препаратов.

Из лекарственных средств применяются флеботропные препараты (детралекс, флебодиа), антиагреганты (тромбо-АСС), противовоспалительные препараты (вольтарен). Местно применяют лиотон-гель.

Всем пациентам необходимо УЗИ вен для исключения сопутствующего тромбоза глубоких вен и уточнения распространенности тромбофлебита поверхностных вен.