Эрбитукс, 5 мг/мл, раствор для инфузий, 20 мл, 1 шт.: инструкция по применению, отзывы и аналоги, цены в аптеках. Купить и доставить в ближайшую аптеку или на дом в Москве. Производитель препарата Mer

Фармакологические свойства препарата Эрбитукс™

цетуксимаб представляет собой химерное моноклональне антитело IgGl, направленное против рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР). Сигнальные пути РЭФР контролируют выживание клетки, развитие клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточные инвазии/метастазы. Цетуксимаб связывается с РЭФР с афинностью, приблизительно в 5–10 раз превышающую характерную для эндогенных лигандов. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированию функций рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию РЭФР, что может приводить к отрицательной регуляции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки по отношению к экспрессирующим РЭФР опухолевым клекам (зависимая от антител клеточно-опосредованная цитотоксичность (ЗАКЦ)). Фармакодинамические эффекты В опытах in vitro и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, которые експрессируют РЭФР. In vitro цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и снижает активность неоваскуляризации и метастазирования опухолей. Иммуногенность Появление антихимерных антител у человека (ЧАХА) является результатом действия класса химерных антител. Современные данные по продуцированию ЧАХА ограничены. В целом измеренные титры ЧАХА оказываются у 4,9% наблюдаемых больных с частотами от 0% до 8,5% в опытах с подобными показаниями. На сегодня отсутствуют четкие данные о нейтрализующем действии ЧАХА на цетуксимаб. Появление ЧАХА не коррелирует с развитием реакции гиперчувствительности или другими нежелательными эффектами цетуксимаба. Фармакокинетика Фармакокинетика цетуксимаба была изучена в клинических исследованиях при назначении препарата в форме монотерапии или комбинации с сопутствующей химиотерапией или радиационной терапией. В/в инфузии цетуксимаба продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при еженедельном введении препарата в дозе от 5 до 500 мг/м2 п лощади поверхности тела. При назначении цетуксимаба в начальной дозе 400 мг/м2 п лощади поверхности тела средний объем распределения был приблизительно эквивалентным сосудистому участку (2,9 л/м2 в диапазоне 1,5–6,2 л/м2). Среднее значение максимальной концентрации (± стандартное отклонение) составляло 185 + 55 мкг/мл. Средний клиренс равнялся соответственно 0,022 л/г/м2 п лощади поверхности тела. Период полувыведения цетуксимаба длительный с изменением значений в диапазоне 70–100 ч в указанной дозе. Сывороточные концентрации цетуксимаба достигали стабильных значений через 3 нед монотерапевтического применения препарата. Среднее значение максимума концентрации составляло 155,8 мкг/мл через 3 нед и 151,6 мкг/мл через 8 нед, в тот же время соответствующее среднее значение сниженых концентраций составляло 41,3 и 55,4 мкг/мл, соответственно. В исследованиях по комбинированному назначению цетуксимаба с иринотеканом среднее значение снижения концентрации соответствовало 50 мкг/мл через 12 нед и 49,4 мкг/мл через 36 нед. Описано несколько путей метаболизма антител. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, т.е. низкомолекулярных пептидов и аминокислот. Фармакокинетика у разных групп пациентов Объединенный анализ всех клинических исследований показал, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста и состояния функции почек и печени пациента. На данное время в проведенных исследованиях принимали участие только больные с адекватным уровнем функционирования почек и печени (уровень креатинина сыворотки крови не более чем в 1,5 раза, трансаминаз — в 5 раз и билирубин — в 1,5 раза превышал верхнюю границу нормы). Доклинические данные по безопасности В исследованиях по изучению токсичности хронического введения препарата у обезьян Циномолгус на значимом клиническом уровне основным зарегистрированным проявлением была кожная токсичность. Цетуксимаб вызвал у обезьян тяжелые токсические кожные и летальные осложнения при концентрации в 17 раз выше, чем у человека при использовании стандартных режимов терапии. Доклинические данные генотоксичности и местной переносимости, полученные при случайном введении препарата другим способом, а не путем инфузии, не показывают существования угрозы для человека. Не проводилось практических исследований на животных по оценке канцерогенного потенциала цетуксимаба, выявления его влияния на репродуктивную функцию самцов и самок или его тератогенного потенциала. Токсикологические исследования при одновременном назначении цетуксимабаа и иринотекана также не проводились. На сегодня отсутствуют доклинические данные по влиянию анти-РЭФР антител на процесс заживления ран. Хотя на доклинических моделях регенерирующих ран, было показано, что РЭФР-селективные ингибиторы тирозинкиназы увеличивают продолжительность заживления ран.

Эрбитукс® – Мерк Сероно (Erbitux® – Merck Serono) Цетуксимаб (Cetuximab)

Виды опухолей » Лекарственные средства этой группы »

Инструкция по применению лекарственного препарата Эрбитукс®

Эрбитукс® (Erbitux®). Краткая инструкция по медицинскому применению

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения ЭРБИТУКС® (ERBITUX®)

РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР:

СР-002745/09.

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ:

Эрбитукс®.

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ (МНН):

цетуксимаб (cetuximab).

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА:

раствор для инфузий.

СОСТАВ:

В 1 мл раствора содержится:

активное вещество:
цетуксимаб 5 мг;
вспомогательные вещества:
глицин 7,507 мг, полисорбат 80 0,1 мг, натрия хлорид 5,844 мг, лимонной кислоты моногидрат 2,101 мг, натрия гидроксид 1M до рН 5,5, вода для инъекций до 1 мл.

ОПИСАНИЕ:

Прозрачный или слегка опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА:

противоопухолевое средство, антитела моноклональные.

Код АТХ:

L01ХС06.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Эрбитукс® представляет собой химерное моноклональное антитело IgG1, направленное против рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР).

Сигнальные пути РЭФР вовлечены в контроль выживания клетки, в развитие клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточную инвазию/процесс метастазирования.

Эрбитукс® связывается с РЭФР с афинностью, которая примерно в 5-10 раз превышает таковую, характерную для эндогенных лигандов. Эрбитукс® блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированию функций рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию РЭФР, что может приводить к отрицательной регуляции рецептора. Эрбитукс® также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих РЭФР опухолевых клеток. В исследованиях in vitro и in vivo Эрбитукс® ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих РЭФР. In vitro Эрбитукс® ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo Эрбитукс® ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и снижает активность ангиогенеза и метастазирования опухолей. Эрбитукс® не связывается с другими рецепторами, принадлежащими к семейству HER.

Протоонкоген KRAS (гомолог вирусного онкогена саркомы крыс 2 Кирстен) является нисходящим центральным преобразователем сигнала для РЭФР. В опухолях активация KRAS РЭФР приводит к усилению пролиферации, продукции про-ангиогенных факторов.

KRAS один из наиболее часто встречающихся активированных онкогенов при раке. Мутации KRAS гена происходят в активном участке (кодоне 12 и 13) в результате активации KRAS протеина независимо от РЭФР сигнала.

При метастатическом колоректальном раке KRAS мутация встречается в 30-50% случаев.

Появление анти-химерных антител у человека (АХАЧ) является результатом воздействия класса химерных антител. Современные данные по выработке АХАЧ ограничены. В целом, измеряемые титры АХАЧ выявляются у 3,4% изученных больных с частотами от 0% до 9,6% в исследованиях с подобными показаниями. Появление АХАЧ не коррелированно с развитием реакций гиперчувствительности или любыми другими нежелательными эффектами препарата Эрбитукс®.

Фармакокинетика

Внутривенные инфузии препарата Эрбитукс® продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при еженедельном введении препарата в дозах от 5 до 500 мг/м2 площади поверхности тела.

При назначении препарата Эрбитукс® в исходной дозе 400 мг/м2 площади поверхности тела средний объем распределения был примерно эквивалентным области сосудов, кровоснабжающих пораженный участок (2,9 л/м2 в диапазоне от 1,5 до 6,2 л/м2). Средние значения Сmax находились в интервале 185±55 мкг/мл. Средний клиренс соответствовал 0,022 л/ч/м2 площади поверхности тела. Эрбитукс® имеет продолжительный период полувыведения с варьированием значений в диапазоне от 70 до 100 часов в указанной дозе.

Сывороточные концентрации препарата Эрбитукс® достигали стабильных значений через три недели применения препарата Эрбитукс® в режиме монотерапии. Среднее значение максимальной концентрации препарата Эрбитукс® составляло 155,8 мкг/мл через 3 недели и 151,6 мкг/мл через 8 недель, в то же время соответствующее среднее значение сниженных концентраций составляло 41,3 и 55,4 мкг/мл соответственно. В исследовании по комбинированному назначению препарата Эрбитукс® с иринотеканом среднее значение снижения концентраций соответствовало 50,0 мкг/мл через 12 недель и 49,4 мкг/мл через 36 недель.

Описаны несколько путей, которые могут вносить свой вклад в метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, то есть малых пептидов или аминокислот.

Фармакокинетика в специальных популяциях

Фармакокинетические характеристики препарата Эрбитукс® не зависят от расы, пола, возраста, функции почек и печени.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Метастатический колоректальный рак c экспрессией РЭФР и с диким типом KRAS в комбинации со стандартной химиотерапией
Монотерапия метастатического колоректального рака в случае неэффективности предшествующей химиотерапии с включением иринотекана или оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана
Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи в комбинации с лучевой терапией
Рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины
Монотерапия рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи при неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Выраженная (3 или 4 степени) гиперчувствительность к цетуксимабу
Беременность
Период кормления грудью
Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены)

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

: При нарушениях функций печени и/или почек (данных по применению препарата Эрбитукс® при показателях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза, трансаминаз более чем в 5 раз и сывороточного креатинина более чем в 1,5 превышающих ВГН, в настоящее время нет), угнетении костно-мозгового кроветворения, сердечно-легочных заболеваниях в анамнезе, пожилом возрасте.

Рекомендован контроль электролитов сыворотки крови и коррекция электролитных нарушений до начала терапии препаратом Эрбитукс® и периодически в процессе лечения из-за возможного развития обратимой гипокальциемии (вследствие диареи), гипомагниемии, гипокалиемии.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Эрбитукс® вводится в виде внутривенной инфузии со скоростью не более чем 10 мг/мин. Перед инфузией необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами и преднизолоном. При всех показаниях препарат вводится один раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м2 поверхности тела (первая инфузия) в виде 120-минутной инфузии и далее в дозе 250 мг/м2 поверхности тела в виде 60 минутной инфузии.

Колоректальный рак

У пациентов с метастатическим колоректальным раком Эрбитукс® используется в комбинации с химиотерапией или в виде монотерапии. Рекомендовано, чтобы определение мутационного статуса KRAS проводилось имеющей опыт лабораторией, используя валидационные тест-методы. При комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по модификации доз, изложенных в информации о данном лекарственном препарате.

Химиотерапевтический препарат вводится не ранее чем через 1 час после окончания инфузии препарата Эрбитукс®. Терапию препаратом Эрбитукс® рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

При применении препарата Эрбитукс® в сочетании с лучевой терапией лечение препаратом Эрбитукс® рекомендуется начинать за 7 дней до начала лучевого лечения и продолжать еженедельные введения препарата до окончания лучевой терапии.

У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины Эрбитукс® используется как поддерживающая терапия до появления признаков прогрессирования заболевания. Химиотерапия назначается не ранее чем через час после окончания инфузии препарата Эрбитукс®.

У пациентов при рецидивирующем и/или метастатическом плоскоклеточном раке головы и шеи, у которых химиотерапия не дала результатов, Эрбитукс® также используется в качестве монотерапии, с дальнейшим продолжением лечения до появления признаков прогрессирования заболевания.

Рекомендации по корректировке дозового режима

При развитии кожных реакций 3 степени токсичности согласно классификации National Cancer Institute (NCI-CTC) применение препарата Эрбитукс® необходимо прервать. Возобновление терапии допускается только в случае разрешения реакции до 2 степени.

Если тяжелые кожные реакции возникают впервые, лечение можно возобновить без изменения уровня дозы.

При вторичном или третичном развитии тяжелых кожных реакций применение препарата Эрбитукс® снова необходимо прервать. Терапию можно возобновить на более низком дозовом уровне (200 мг/м2 поверхности тела после второго возникновения реакции и 150 мг/м2 – после третьего), если реакция разрешилась до 2 степени.

Если тяжелые кожные реакции развиваются в четвертый раз или не разрешаются до 2 степени выраженности во время отмены препарата, терапию препаратом Эрбитукс® следует прекратить.

Рекомендации по использованию препарата Эрбитукс®

Эрбитукс® вводится внутривенно с использованием инфузионного насоса, гравитационной капельной системы или шприцевого насоса.

Для вливания необходимо использовать отдельную инфузионную систему. В конце инфузии систему следует промыть стерильным 0,9% раствором натрия хлорида.

Эрбитукс® совместим с:

полиэтиленовыми, этилвинилацетатными или поливинилхлоридными мешками для инфузионных растворов,
полиэтиленовыми, этилвинилацетатными, поливинилхлоридными, полиолефиновыми или полиуретановыми инфузионными системами,
полипропиленовыми шприцами для шприцевого насоса.

Эрбитукс® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Введение в системе с инфузионным насосом или гравитационной капельницей. Перед введением необходимое количество препарата с помощью стерильного шприца (минимальный объем 50 мл) переносится из флаконов в стерильный контейнер или мешок для инфузионных растворов. Используя гравитационную капельницу или инфузионный насос, установить скорость введения в соответствии с рекомендациями.

Введение в системе со шприцевым насосом. Перед введением необходимое количество препарата из флакона набирается в стерильный шприц. Шприц с раствором препарата устанавливается в шприцевой насос, затем инфузионная система подсоединяется к шприцу. Установить скорость введения в соответствии с указаниями и начать инфузию. Повторить процедуру до полного вливания рассчитанного объема препарата.

Раствор препарата Эрбитукс® не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических компонентов, в связи с чем при обращении с ним следует строго соблюдать правила асептики. Препарат рекомендуется использовать как можно быстрее после вскрытия флакона.

Если препарат не был использован сразу, время и условия хранения готового к применению препарата перед использованием зависят от пользователя и, в норме, не должны превышать 24 часа при температуре +2…+8°С.

При употреблении препарат сохраняет свои химические и биохимические свойства в течение 48 часов при +25°С.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Основные побочные действия препарата Эрбитукс® – кожные реакции, отмечаемые у 80% пациентов, гипомагнемия – у 10% пациентов, инфузионные реакции с умеренной выраженностью симптомов – более чем в 10% случаев, инфузионные реакции с выраженными симптомами – примерно 1% случаев.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Эрбитукс®, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10) нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) редко (от ≥1/10000 до <1/1000) крайне редко (<1/10000).

Cо стороны нервной системы

: часто – головная боль.

Со стороны органов зрения

: часто – конъюнктивиты, нечасто – блефариты, кератиты.

Со стороны дыхательной системы

: нечасто – легочная эмболия.

Со стороны пищеварительной системы

: часто – диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных структур

: очень часто – кожные реакции (акне-подобная сыпь и/или кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз, нарушение ногтей (например, паронихия). В 15% кожные реакции носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз кожи. Большинство кожных реакций развиваются в первые 3 недели лечения и обычно проходят без последствий после прерывания лечения, при соблюдении рекомендаций по корректировке дозового режима); суперинфекции кожных повреждений с неустановленной частотой (нарушение целостности кожного покрова в отдельных случаях могут привести к развитию суперинфекций, которые могут привести к развитию воспаления подкожной жировой клетчатки, рожистому воспалению или к потенциально смертельно-опасным осложнениям, таким как стафилококковый эпидермальный некролиз – синдром Лайелла, или сепсису).

Со стороны метаболизма и питания

: очень часто – гипомагнемия, часто – дегидрaтация, гипокальциемия, анорексия со снижением веса.

Со стороны сосудистой системы

: нечасто – тромбоз глубоких вен.

Общие нарушения и условия изменения назначения

: очень часто – легкие или средней тяжести инфузионные реакции (слабо или умеренно выраженные лихорадка, озноб, головокружение, одышка); мукозиты, которые могут привести к носовому кровотечению; часто – выраженные инфузионные реакции (обычно развиваются в течение первого часа первой инфузии или через несколько часов после первой или последующих инфузий, основной механизм развития этих реакций не установлен, возможно, некоторые из них могут носить анафилактоидную/анафилактическую природу, включающие в себя бронхоспазм, крапивницу, снижение или повышение артериального давления, потерю сознания или шок), в редких случаях – стенокардия, инфаркт миокарда или остановка сердца, апатия.

Со стороны гепато-билиарной системы

: очень часто повышение уровня АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Случаи передозировки не описаны. В настоящее время ограничен опыт применения разовых доз, которые бы превышали 400 мг/м2 площади поверхности тела, или последующего еженедельного применения доз выше, чем 250 мг/м2 площади поверхности тела.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ И ДРУГИЕ ФОРМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Применение препарата Эрбитукс® в комбинации с инфузией фторурацила по сравнению с применением только фторурацила может вызвать повышение частоты возникновения коронарной ишемии и тромбоза вплоть до инфаркта миокарда, а также ладонно-подошвенного синдрома.

При совместном назначении препарата Эрбитукс® и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих препаратов не наблюдалось.

Других исследований по взаимодействию препарата Эрбитукс® у человека не проводилось.

Из-за отсутствия данных исследований по совместимости смешивать Эрбитукс® с другими лекарственными препаратами запрещается.

Применение препарата Эрбитукс® в комбинации с химиотерапией на основе платины в сравнении с применением только препаратов платины увеличивает частоту выраженной нейтропении, которая может сопровождаться такими сопутствующими инфекционными осложнениями, как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Терапию препаратом Эрбитукс® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования противоопухолевых лекарственных препаратов.

При введении препарата Эрбитукс® инфузионные реакции обычно развиваются на фоне первой инфузии или в течение 1 часа после окончания введения препарата, однако они могут возникнуть и через несколько часов, а также при повторных введениях. Пациент должен быть предупрежден о возможности таких отсроченных реакциях и проинструктирован о необходимости обратиться к врачу сразу же после их возникновения.

Если у больного выявляется реакция, связанная с инфузией в легкой или умеренной форме, следует уменьшить скорость инфузии. При последующих вливаниях также следует вводить препарат с уменьшенной скоростью.

Развитие выраженных симптомов инфузионной реакции требует немедленного и окончательного прекращения лечения препаратом Эрбитукс® и может повлечь за собой необходимость оказания неотложной медицинской помощи.

Особое внимание следует уделять пациентам с заболеваниями сердца и легких в анамнезе.

Описаны отдельные случаи интерстициальных легочных нарушений, для которых не было выявлено причинной взаимосвязи с применением препарата Эрбитукс®. В случае развития интерстициальных нарушений легких на фоне терапии препаратом Эрбитукс® лечение препаратом следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

Грудное вскармливание на фоне терапии препаратом Эрбитукс® и в течение 2 месяцев после приема последней дозы препарата противопоказано.

При возникновении кожных реакций 3-4 степени доза и режим введения препарата Эрбитукс® должны быть скорректированы в соответствии с приведенными выше рекомендациями.

При использовании препарата Эрбитукс® в комбинации с химиотерапией следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению химиотерапевтического препарата.

К настоящему времени накоплен опыт применения препарата только у больных с адекватным уровнем функционирования почек и печени (уровни креатинина сыворотки и билирубина не превышали верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза, а уровень трансаминаз – более чем в 5 раз).

Применение цетуксимаба не было изучено также у больных с угнетением костно-мозгового кроветворения, т.е. при уровне гемоглобина <9 г/дл, содержании лейкоцитов <3 000/мкл, абсолютном числе нейтрофилов <1500/мкл и числе тромбоцитов <100000/мкл.

Безопасность и эффективность препарата Эрбитукс® у детей не изучена.

Во время лечения препаратом Эрбитукс®, а также на протяжении как минимум 2 месяцев после необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При применении препарата Эрбитукс® в комбинации с химиотерапией на основе платины частота и выраженность гипокальциемии может усиливаться.

Пациенты, получающие Эрбитукс® в комбинации с химиотерапией на основе платины, имеют большой риск выраженной нейтропении, которая может сопровождаться такими опутствующими инфекционными осложнениями, как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис. Тщательный мониторинг рекомендован у таких пациентов, в особенности тех, которые имели опыт кожных повреждений, мукозита, диареи, которые могут способствовать возникновению инфекций.

Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Раствор для инфузий 5 мг/мл по 50 мг/10 мл, 100 мг/20 мл, 250 мг/50 мл, 500 мг/100 мл во флакон бесцветного стекла тип I с пробкой из бромбутиловой резины, покрытой тефлоном; по 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

Хранить при температуре 2-8°C. Не замораживать. Хранить в местах, недоступных детям.

Срок годности:

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:

По рецепту.

Производитель:

Мерк КГаА, 64293 Дамштадт, Франкфуртерштрассе 250, Германия

Претензии потребителей и информацию о нежелательных явлениях следует направлять по адресу:

«Представительство компании Арес Трейдинг С.А.» 125445, Москва, ул. Смольная, 24Д, офис ООО «Мерк» Тел. Факс E-mail:

Показания к применению препарата Эрбитукс™

Метастатический колоректальний рак в комбинации со стандартной химиотерапией как I линия терапии;
монотерапия метастатического колоректального рака в случаях неэффективного предыдущего применения химиотерапии с включением иринотекана или оксалиплатина, а также в случаях непереносимости иринотекана;
локальные формы сквамозного рака головы и шеи в комбинации с лучевой терапией как I линия терапии;
рецидивуючий и/или метастазирующий сквамозный рак головы и шеи в комбинации с химиотерапией на основе платины;
монотерапия рецидивирующего и/или метастазирующего сквамозного рака головы и шеи в случаях неэффективного предыдущего применения химиотерапии.

Применение препарата Эрбитукс™

Рекомендуется выполнять анализ экспрессии РЭФР в лаборатории, имеющей соответствующий опыт, с использованием достоверных методов тестирования. Эрбитукс следует назначать под наблюдением врача, имеющего опыт использования антинеопластических лекарственных препаратов. Во время инфузии и на протяжении как минимум 1 ч после нее необходимо проводить строгий контроль состояния больного. Должна быть гарантирована возможность в случае необходимости использования реанимационного оборудования. Перед первым вливанием пациентам следует назначить премедикацию антигистаминными препаратами. Подобная премедикация рекомендована перед каждой последующей инфузией. Эрбитукс назначают 1 раз в нед. Первая доза составляет 400 мг цетуксимаба на м2 поверхности тела. В дальнейшем еженедельная доза — 250 мг/м2. Для первой дозы рекомендованный период вливания составляет 120 мин. Для последующих еженедельных доз рекомендованная продолжительность вливания — 60 мин. Максимальная скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин. Колоректальный рак Для лечения метаститического колоректального рака Эрбитукс используют в качестве монотерапии, а также в комбинации с иринотеканом. Для определения дозы иринотекана, при их одновременном назначении, нужно обращаться к информации о данном лекарственном препарате. Как правило, используется такая же доза иринотекана, которая назначалась в последних циклах предыдущего курса терапии, содержащей иринотекан. Однако следует соблюдать рекомендации по модификации доз иринотекана, изложенных в информации об этом лекарственном препарате. Иринотекан нельзя назначать ранее, чем через 1 ч после окончания инфузии цетуксимаба. Рекомендуется продолжать лечение Эрбитуксом до регистрации прогрессирования основного заболевания. Эрбитукс вводится в/в через линию фильтрации с использованием инфузионного насоса, гравитационной капельной системы или шприцевого насоса. Сквамозный рак кожи головы и шеи Препарат Эрбитукс назначается при лечении локальных форм сквамозного рака кожи головы и шеи в комбинации с лучевой терапией. Рекомендуется назначать терапию Эрбитуксом за неделю до начала лучевой терапии и продолжать до конца лучевой терапии. При лечении локальных форм сквамозного рака головы и шеи в комбинации с препаратом Ербитукс назначается до 6 курсов химиотерапии на основе платини до регистрации прогрессирования основного заболевания. Химиотерапия назначается не раньше, чем через 1 ч после завершения инфузии Эрбитукса. Для лечения рецидивирующего и/или метастазирующего сквамозного рака головы и кожи Эрбитукс используют в качестве монотерапии. Рекомендуется продолжать лечение Эрбитуксом до регистрации прогрессирования основного заболевания. Инструкция по использованию и обращению с препаратом Эрбитукс можно вводить с помощью гравитационной кпельницы, инфузионного насоса или шприцевого поршня. Для вливания необходимо использовать отдельную инфузионную линию, а в конце вливания линию необходимо промыть стерильным р-ром хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций. Эрбитукс 2 мг/мл представляет собой бесцветный р-р, который может содержать беловатые аморфные частички препарата. Эти частички не влияют на качество препарата. Тем не менее, р-р необходимо профильтровать через внутренний фильтр линии с размером пор 0,2 мкм или 0,22 мкм во время введения препарата. Эрбитукс 2 мг/мл совместим с:

полиэтиленовыми, этилвинилацетатными или поливинилхлоридными сумками;
полиэтиленовыми, этилвинилацетатными или поливинилхлоридными, полибутадиеновыми или полиуретановыми инфузионными наборами; полиэтерсульфоновыми, полиамидными или полисульфоновыми фильтрами линий.

При подготовке вливания особую осторожность следует соблюдать для поддержания асептических условий. Эрбитукс необходимо готовить следующим образом: Фильтрация в линии с инфузионным насосом или гравитационной капельницей: взять стерильный шприц (минимум 50 мл) и надеть на него иглу. Отобрать необходимое количество цетуксимаба из флакона. Перенести цетуксимаб в стерильный контейнер или сумку, в которой создан вакуум. Повторить процедуру до получения рассчитанного объема. Установить соответствующий линейный фильтр в инфузионную линию и смочить его Эрбитуксом перед началом вливания. Использовать для введения гравитационную капельницу или инфузионный насос. Установить и контролировать скорость введения в зависимости от указаний. Фильтрация в линии со шприцевым насосом: взять стерильный шприц (минимум 50 мл) и надеть на него иглу. Отобрать необходимое количество цетуксимаба из флакона. Снять иглу и установить шприц в шприцевый насос. Взять соответствующий линейный фильтр и присоединить его к набору для вливания. Присоединить инфузионную линию к шприцу. Установить и контролировать скорость введения в соответствии с указаниями и начинать вливание после смачивания линии Эрбитуксом. Повторите эту процедуру до полного вливания всего рассчитанного объема. Фильтры могут закупориваться во время инфузии. Если очевидно, что фильтр забился, его необходимо заменить. Химическая и биохимическая стабильность в применении Эрбитукса была продемонстрирована в течение 20 ч при температуре 25°С. Эрбитукс не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических компонентов. С микробиологической точки зрения, данный препарат нужно использовать немедленно после вскрытия флакона. Если препарат не был использован сразу, время и условия хранения готового к применению препарата зависят от пользователя и, в норме, не должны превышать 24 ч при температуре 2–8°С, за исключением случаев, когда вскрытие упаковки (флакона) проводится в контролируемых и стабильных асептических условиях.

Эрбитукс, 5 мг/мл, раствор для инфузий, 20 мл, 1 шт.

Инфузионно.

Терапию препаратом Эрбитукс® необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

Во время инфузии и в течение не менее 1 ч после ее окончания необходим тщательный мониторинг состояния пациента. Должно быть подготовлено оборудование для проведения реанимационных мероприятий.

Перед первой инфузией необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами и ГКС. Премедикацию рекомендуется проводить также перед всеми последующими инфузиями.

При всех показаниях Эрбитукс® вводится 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м2 (первая инфузия) в виде 120-минутной инфузии. Все последующие еженедельные инфузии проводятся в дозе 250 мг/м2 при рекомендуемой длительности инфузии 60 мин. Максимальная скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин.

Колоректальный рак

У пациентов с мКРР препарат Эрбитукс® используется в комбинации с химиотерапией или в виде монотерапии. Перед первым применением препарата Эрбитукс® следует определить статус мутаций генов RAS (KRAS

и
NRAS)
. Данное исследование должно проводиться в лаборатории, имеющей опыт проведения таких тестов с использованием валидированных методов определения статуса мутаций генов
KRAS
и
NRAS
в экзонах 2, 3 и 4.

При комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по модификации доз совместно назначаемых химиотерапевтических препаратов, приведенных в инструкциях по их применению. В любом случае, данные препараты не должны вводиться раньше чем через 1 ч после окончания инфузии препарата Эрбитукс®. Терапию препаратом Эрбитукс® рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

У пациентов с местнораспространенным ПРГШ препарат Эрбитукс® применяется совместно с лучевой терапией. Рекомендуется начинать лечение препаратом Эрбитукс® за 7 дней до начала лучевой терапии и продолжать его до окончания лучевой терапии. У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ препарат Эрбитукс® применяется в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины. Препарат Эрбитукс® используется как поддерживающая терапия до появления признаков прогрессирования заболевания. Химиотерапевтические препараты не должны вводиться ранее чем через 1 ч после окончания инфузии препарата Эрбитукс®.

У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ, у которых химиотерапия не дала результатов, препарат Эрбитукс® применяется в режиме монотерапии. Терапию препаратом Эрбитукс® рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

Рекомендации по коррекции режима дозирования

При развитии кожной реакции (3-й или 4-й степени по шкале токсичности Национального Института рака США) применение препарата Эрбитукс® необходимо прервать. Лечение может быть возобновлено после разрешения реакции до уровня, соответствующего 2-й степени. Если тяжелая кожная реакция возникла впервые, лечение можно возобновить в прежней дозе.

В случае повторного развития тяжелой кожной реакции, препарат Эрбитукс® снова должен быть временно отменен. Лечение может быть возобновлено только в сниженной дозе (200 мг/м2 — после 2-й реакции и 150 мг2 — после 3-й реакции) после разрешения реакции до уровня, соответствующего 2-й степени.

Если тяжелая кожная реакция возникла в 4-й раз или не разрешилась до уровня, соответствующего 2-й степени, на фоне перерыва в лечении, дальнейшее применение препарата Эрбитукс® противопоказано.

Рекомендации по приготовлению инфузионного раствора и способам введения

Препарат Эрбитукс®, 5 мг/мл, вводится в/в с помощью инфузионной помпы, гравитационной капельной системы или шприцевой помпы. Препарат Эрбитукс® совместим только со стерильным 0,9% раствором натрия хлорида. Препарат Эрбитукс® не следует смешивать с другими ЛС. Для инфузии следует использовать отдельную инфузионную систему, в конце инфузии систему следует промыть стерильным 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Эрбитукс®, 5 мг/мл, совместим с:

— ПЭ, этилвинилацетатными (ЭВА) или ПВХ пакетами для инфузионных растворов;

— ПЭ, полиуретановыми (ПУ), ЭВА, ПВХ или полиолефиновыми (ПТП), инфузионными системами;

— полипропиленовыми (ПП) шприцами для шприцевой помпы.

Необходимо соблюдать осторожность, обеспечивая асептические условия при приготовлении раствора для инфузий.

Эрбитукс®, 5 мг/мл, следует разводить следующим способом

Для введения в системе с инфузионной помпой или гравитационной капельной системой (в стерильном растворе 0,9% натрия хлорида).

Взять пакет со стерильным раствором 0,9% натрия хлорида для инфузионных растворов подходящего объема. Рассчитать необходимый объем препарата Эрбитукс®. Удалить с помощью стерильного шприца и подходящей иглы лишний объем раствора натрия хлорида из пакета. Взять подходящий стерильный шприц и присоединить соответствующую иглу. Набрать требуемый объем препарата Эрбитукс® из флакона и перенести в пакет для инфузионных растворов. Повторить эту процедуру до достижения расчетного объема препарата. Подсоединить инфузионную систему и заполнить ее разведенным препаратом Эрбитукс® перед началом инфузии. Для введения препарата использовать гравитационную капельную систему или инфузионную помпу. Установить и контролировать скорость инфузии в соответствии с рекомендациями, описанными выше.

Для введения в системе с инфузионной помпой или гравитационной капельной системой (без разведения).

Рассчитать необходимый объем препарата Эрбитукс®. Взять подходящий стерильный шприц (объемом не менее 50 мл) и присоединить к нему соответствующую иглу. Набрать требуемый объем препарата Эрбитукс® из флакона. Перенести набранный объем препарата Эрбитукс® в стерильный контейнер или пакет для инфузионных растворов. Повторить эту процедуру до достижения расчетного объема препарата. Подсоединить инфузионную систему и заполнить ее препаратом Эрбитукс® перед началом инфузии. Для введения препарата использовать гравитационную капельную систему или инфузионную помпу. Установить и контролировать скорость инфузии в соответствии с рекомендациями, описанными выше.

Для введения в системе с шприцевой помпой.

Рассчитать необходимый объем препарата Эрбитукс®. Взять подходящий стерильный шприц и присоединить к нему соответствующую иглу. Набрать требуемый объем препарата Эрбитукс® из флакона. Отсоединить иглу и вставить шприц в шприцевую помпу. Подсоединить инфузионную систему к шприцу, установить и контролировать скорость введения в соответствии с рекомендациями. Перед началом инфузии заполнить инфузионную систему препаратом Эрбитукс® или стерильным 0,9% раствором натрия хлорида. При необходимости, повторить эту процедуру до достижения расчетного объема.

Химическая и физическая стабильность препарата Эрбитукс® в процессе его использования была продемонстрирована в течение 48 ч при температуре 25 °C, если раствор готовят как описано выше.

Препарат Эрбитукс® не содержит антибактериальные консерванты или бактериостатические вещества, поэтому при обращении с ним и подготовке инфузии следует строго соблюдать правила асептики. Настоятельно рекомендуется использовать препарат непосредственно после вскрытия флакона. Если раствор не используется немедленно, ответственность за его хранение и дальнейшее использование несет пользователь. Срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C.

Побочные эффекты препарата Эрбитукс™

Прием препарата может вызвать серьезные побочные реакции, вплоть до летального исхода. Они, как правило, развиваются на протяжении часа после первого приема препарата. Симптомы могут быть следующие: острые приступы обструкции дыхательных путей (бронхоспазм, свистящее дыхание, охриплость, затруднение при разговоре), а также крапивница, гипотензия или потеря сознания, иногда может наблюдаться ангина, инфаркт миокарда или остановка сердца. Побочные эффекты, описанные в данном разделе, относятся к цетуксимабу. Данные о том, что иринотекан влияет на профиль безопасности цетуксимаба и наоборот, отсутствуют. При комбинированном применении с иринотеканом побочные эффекты дополнялись таковыми, которые являются ожидаемыми при назначении иринотекана (такие как диарея 72%, тошнота 55%, рвота 41%, мукозиты, т.е. стоматиты 26%, лихорадка 33%, лейкопения 25%, облысение 22%). Таким образом, также следует ознакомиться с информацией о лекарственном веществе иринотекан. Клинически значимых отличий побочных эффектов в зависимости от половой принадлежности не выявленно. В комбинации с местной лучевой терапией головы и шеи дополнительно отмечаются побочные эффекты, характерные для лучевой терапии (стоматиты, лучевые дерматиты, дисфагия, лейкопения, в основном —лимфоцитопения). В рандомизированных клинических исследованиях при участии 424 пациентов зарегистрировано, что возникновение острых мукозитов и лучевых дерматитов, как и нежелательных эффектов связанных с проведением лучевой терапии, отмечалось незначительно чаще при комбинированном применении лучевой терапии с Ербитуксом, чем у пациентов, которые получали только лучевую терапию. Диспноэ может развиться в течение короткого периода времени после введения цетуксимаба, как часть реакции гиперчувствительности, но подобные случаи также описывались и после нескольких недель терапии, что, вероятно, было связано с основным заболеванием. Риск возникновения тяжелого и продолжительного диспноэ, существует для больных пожилого возраста со сниженным функциональным статусом дыхательной системы и бронхо-легочными заболеваниями в анамнезе. Если у больного развивается диспноэ во время курса применения цетуксимаба, рекомендуется провести обследование с целью выявления признаков прогрессирующего заболевания легких. Были описаны частные случаи интерстициальных легочных заболеваний, связь которых с применением цетуксимаба не была установлена. Наблюдалось постепенное уменьшение уровня магния в сыворотке крови, что приводило к тяжелой гипомагнеземии у некоторых пациентов. Наблюдались также другие электролитические нарушения, главным образом гипокальциемия и гипокалиемия, разной степени тяжести. Кожные реакции Если у больного появляются тяжелые кожные реакции (3 степень; Национальный институт рака в США — общие критерии токсичности, NCI-CTC), применение цетуксимаба необходимо прекратить. Возобновление терапии допускается только в случае снижения реакции до II степени. Если тяжелые кожные реакции возникают впервые, лечение можно возобновить без изменения уровня дозы. При вторичном или третичном развитии тяжелых кожных реакций применение цетуксимаба снова необходимо прервать. Терапию можно возобновить на более низком дозовом уровне (200 мг/м2 поверхности тела после второго возникновения реакции и 150 мг/м2 — после третьего), в том случае, если реакция снизилась до II степени. Если тяжелые кожные реакции развиваются в четвертый раз или не снижаются до II степени, необходимо окончательно прекратить терапию цетуксимабом. До настоящего времени были исследованы только больные с адекватным уровнем функционирования почек и печени (уровень креатинина сыворотки крови не более чем в 1,5 раза, трансаминаз — в 5 и билирубин — в 1,5 раза превышал верхнюю границу нормы). Применение цетуксимаба не изучалось у больных со следующими отклонениями гематологических показателей (одним или больше): гемоглобин ≤ 9 г/дл; число лейкоцитов ≤ 3000/мм3; абсолютное число нейтрофилов ≤ 1500/мм3; число тромбоцитов ≤ 100 000/мм3. Нарушения со стороны иммунной системы Частые (1/100, ≤1/10) Приблизительно у 5% больных во время применения цетуксимаба развивались реакции гиперчувствительности; приблизительно половина этих реакций были тяжелыми. Легкие или умеренные реакции (1 или 2 степени) включают такие симптомы, как лихорадка, озноб, тошнота, кожная сыпь или диспноэ. Тяжелые реакции гиперчувствительности (3 или 4 степени) как правило развиваются во время первой инфузии цетуксимаба или в течение 1 ч после нее. Их симптомы включают быстрое развитие обструкции дыхательных путей (бронхоспазм, стридор, хрипота, затруднение при разговоре), появление уртикарной сыпи и/или гипотензии. Нарушение со стороны глаз Частые (1/10) Развитие конъюнктивитов можно ожидать приблизительно у 5% больных. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Очень частые (1/10) Диспноэ описано у 25% больных с последней стадией рака прямой и ободочной кишки. Повышение частоты возникновения диспноэ (иногда тяжелого) наблюдалось у больных пожилого возраста, у пациентов со снижением функционального статуса или хроническими бронхо-легочными заболеваниями в анамнезе. Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей Очень частые (1/10) Кожные реакции могут развиваться более чем у 80% пациентов; приблизительно 15% зарегистрированных реакций — тяжелые. Как правило это реакции в форме акнеподобных высыпаний и/или изредка в форме нарушений со стороны ногтей (например паронихия). Большинство кожных реакций развиваются в течение первой недели терапии. Как правило, они исчезают со временем без следствий после прерывания лечения, в случае проведения необходимой коррекции режима дозирования. В соответствии с НОР-ЗКТ, кожные реакции II степени характеризуются высыпаниями, занимающими около 50% поверхности тела, в то время как реакции III степени занимают 50% и более площади поверхности тела.

Кожная токсичность блокаторов EGFR (по данным клинических исследований цетуксимаба)

Предполагалось, что такой молекулярно-нацеленный механизм действия уменьшит тяжесть сопутствующих токсических проявлений, однако сделать терапию более безопасной и комфортной не удалось. Оказалось, что все блокируемые новыми лекарствами мишени выполняют определенную физиологическую роль в нормальных клетках и их блокада приводит к появлению ранее неизвестных побочных эффектов. Эти нежелательные явления могут представлять собой серьезную клиническую проблему, что вызывает необходимость снижения дозы препарата или даже отмены терапии. Одно из важнейших современных направлений таргетной терапии злокачественных опухолей – блокада рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), которые играют ключевую роль в передаче сигнала и стимуляции пролиферации клеток опухоли. Несколько препаратов этого класса зарегистрировано для клинического применения: моноклональные антитела (МКА) к экстрацеллюлярному домену EGFR цетуксимаб (Эрбитукс) и панитумумаб (Вектибикс) и малые молекулы – ингибиторы тирозинкиназы во внутриклеточном домене рецептора эрлотиниб (Тарцева) и гефитиниб (Иресса). Самыми частыми побочными эффектами анти-EGFR-препаратов являются специфические реакции со стороны кожных покровов.

Наиболее часто встречается кожная сыпь, которая больше выражена при применении МКА по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы. Кожные токсические реакции очень редко являются жизнеугрожающими состояниями, однако они могут представлять собой серьезную проблему для пациента и вызывать тяжелые эмоциональные расстройства. Знание таких особенностей позволяет своевременно начать симптоматическую терапию и значительно снизить степень выраженности нежелательных явлений.

Цетуксимаб в терапии злокачественных опухолей

Цетуксимаб (Эрбитукс, , Германия) является наиболее широко изученным препаратом из группы блокаторов EGFR. Он эффективен при колоректальном раке, опухолях головы и шеи. Проводятся исследования эффективности цетуксимаба при немелкоклеточном раке легкого, раке пищевода, желудка, поджелудочной железы, шейки матки, трижды негативном раке молочной железы и др. Препарат представляет собой химерные МКА IgG1, которые специфично связываются с экстрацеллюлярным доменом рецептора эпидермального фактора роста (EGFR или HER1/ErbB1). Цетуксимаб обладает примерно в 10 раз большей аффинностью, чем естественные лиганды EGFR (EGF и TGF-α).

Препарат конкурентно ингибирует рецептор и предотвращает индуцированное лигандами фосфорилирование в тирозинкиназном домене рецептора, блокируя последующую активацию сигнального каскада, что приводит к подавлению пролиферации, инвазии и метастазирования с одновременной стимуляцией апоптоза и повышением чувствительности к химио- и лучевой терапии [1]. Кроме того, комплекс «антитело – рецептор» подвергается эндоцитозу и внутриклеточной деградации, в результате чего плотность EGFR на поверхности клеток снижается. Еще одним важным механизмом действия цетуксимаба является индукция противоопухолевого эффекта посредством антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности [2]. Помимо реализации иммунных механизмов, значимым аспектом применения цетуксимаба является тот факт, что сигнальный каскад EGFR тесно связан с VEGF и процессами ангиогенеза посредством фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), протеин-серин/треонин-киназы Akt и молекулярной мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Таким образом, один из важнейших противоопухолевых эффектов цетуксимаба заключается в подавлении избыточной продукции VEGF опухолевыми клетками, а значит, и неоангиогенеза [3].

Лечение колоректального рака

Цетуксимаб изучен в первой, второй и третьей линиях терапии метастатического колоректального рака (мКРР) в большом количестве рандомизированных исследований II–III фазы и является признанным вариантом выбора у больных без мутации KRAS. Необходимо отметить, что в первые клинические исследования антител к EGFR при колоректальном раке пациенты включались после иммуногистохимического анализа опухоли. Позднее было доказано, что эффективность цетуксимаба (и панитумумаба) не зависит от экспрессии EGFR, и в настоящее время для назначения препаратов ИГХ-исследование не требуется.

Мутации гена KRAS в 12–13 кодонах определяются примерно в 40% случаев метастатического рака толстой кишки [4]. При наличии такой мутации KRAS-протеин (р21ras) активен независимо от EGFR [5] и блокада EGFR с помощью МКА (панитумумаб или цетуксимаб) не приводит к блокаде нижележащих сигнальных путей. Клинические исследования подтвердили значение мутации гена KRAS как предиктора резистентности к цетуксимабу и панитумумабу. Данные препараты должны использоваться только у больных без мутации KRAS в опухоли (так называемый «дикий» тип по результатам молекулярно-генетического анализа).

В первой линии терапии мКРР цетуксимаб изучен в комбинации с иринотекансодержащим режимом в исследовании CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer). Исходно (при включении больных, n = 1198) оценка статуса KRAS не проводилась, позднее статус KRAS был оценен у 89% пациентов, мутации обнаружены в 37% случаев. Показано, что в подгруппе с «диким» типом KRAS (n = 666) добавление цетуксимаба к химиотерапии по схеме FOLFIRI приводило к достоверному улучшению всех основных оцениваемых результатов лечения [6–8]:

увеличение общей выживаемости (ОВ) на 3,5 мес. (медиана ОВ в группе цетуксимаба составила 23,5 мес., в группе терапии только FOLFIRI – 20,0 мес., коэффициент риска смерти HR = 0,796; p = 0,0093);
снижение риска прогрессирования болезни на 30,4% (медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 9,9 мес. против 8,4 мес., HR = 0,696; p = 0,0012);
увеличение объективного ответа опухоли с 39,7% до 57,3% (отношение шансов ОR = 2,069; р

Необходимо отметить, что цетуксимаб является единственным на сегодняшний день таргетным препаратом, который, при добавлении его к современным режимам химиотерапии первой линии, включающим инфузию 5-фторурацила, достоверно увеличивает общую выживаемость больных мКРР (в подгруппе без мутации KRAS).

Очень важной особенностью цетуксимаба является высокая непосредственная эффективность, которая оценивается по частоте полных и частичных регрессий, что очень важно в отношении больных с потенциально резектабельными метастазами в печень. Так, по данным исследования CRYSTAL, у пациентов с изолированным поражением печени и «диким» типом KRAS эффективность режима «цетуксимаб + FOLFIRI» достигает 77%. Аналогичные результаты получены в исследовании CELIM, в котором 109 пациентов с метастазами рака толстой кишки в печень получали неоадъювантную химиотерапию по схеме «цетуксимаб + FOLFOX6» или «цетуксимаб + FOLFIRI». В группе без мутации KRAS зарегистрировано 70% полных и частичных регрессий, а уровень R0 резекций у больных с исходно нерезектабельными метастазами достиг 34% [9].

В исследовании OPUS оценили эффективность режимов «FOLFOX4 +/- цетуксимаб» также в первой линии терапии мКРР. Показано, что у больных без мутации KRAS применение цетуксимаба сопровождалось достоверным снижением риска прогрессирования болезни (HR = 0,57; р = 0,0163) и увеличением общей эффективности лечения (частота регрессий составила 61% против 37%; OR = 2,54; p = 0,011) по сравнению с химиотерапией только FOLFOX4 [10]. У интенсивно-предлеченных пациентов без мутации KRAS монотерапия цетуксимабом, по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией, достоверно увеличивала общую выживаемость (медиана ОВ составила 9,5 мес. против 4,8 мес., HR = 0,55; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,41–0,74; р

Интересные данные по эффективности цетуксимаба в зависимости от типа мутации KRAS были представлены на ежегодном конгрессе ASCO 2011. Впервые показано, что у пациентов с мутацией KRAS G13D анти-EGFR-терапия также может быть эффективной [12], однако этот факт нуждается в дополнительном анализе и обсуждении.

Терапия плоскоклеточного рака головы и шеи

На сегодняшний день цетуксимаб является единственным таргетным препаратом, который одобрен для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи. Результаты многоцентрового клинического исследования III фазы, сообщенные J.A. Bonner и соавт., показали, что добавление цетуксимаба к лучевой терапии при лечении местнораспространенного рака ротоглотки, гортаноглотки и гортани значительно улучшает локорегиональный контроль заболевания, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость больных по сравнению с проведением только лучевой терапии [13]. Длительное наблюдение подтвердило долгосрочный эффект препарата: 5-летняя общая выживаемость составила 45,6% в группе «цетуксимаб + лучевая терапия» по сравнению с 36,4% в группе только лучевой терапии, медиана ОВ – 49,0 мес. против 29,3 мес. (HR = 0,73; 95% ДИ 0,56–0,95; p = 0,018) [14].

Эффективность цетуксимаба в комбинации с платиносодержащей химиотерапией в первой линии лечения рецидивного и метастатического рака головы и шеи изучена J.B. Vermorken и соавт. [15]. Пациенты контрольной группы (n = 220) получали цисплатин 100 мг/м2 (или карбоплатин AUC5) в 1-й день плюс 5-фторурацил по 1000 мг/м2 в 1–4-й дни каждые 3 недели, максимальное количество циклов – 6, в экспериментальной группе дополнительно применяли цетуксимаб: первая доза – 400 мг/м2, затем – по 250 мг/м2 1 раз в неделю, максимальное количество циклов – 6. Показано, что добавление цетуксимаба достоверно увеличивает медиану общей выживаемости с 7,4 до 10,1 мес. (HR = 0,8; 95% ДИ 0,64–0,99; р = 0,04) и медиану выживаемости без прогрессирования с 3,3 до 5,6 мес. (HR = 0,54; р = 0,001), а также частоту объективных ответов с 20% до 36% (р

Кожные токсические эффекты цетуксимаба

Специфическим побочным эффектом всех ингибиторов EGFR является кожная токсичность, причем при использовании МКА частота ее выше и достигает 90% по сравнению c лечением ингибиторами тирозинкиназ (около 60%) [19, 20]. Патогенез развития кожной токсичности хорошо изучен и связан с высокой экспрессией EGFR на нормальных клетках эпидермиса и фолликулярных кератиноцитах, а также на клетках эпителия сальных и эккриновых желез, антиген-презентирующих дендритных клетках и различных клетках соединительной ткани [21]. EGFR играет важную роль в нормальном развитии и физиологии клеток эпидермиса и верхних слоев волосяного фолликула, а его ингибирование приводит к подавлению роста и преждевременному созреванию базальных кератиноцитов, лейкоцитарной инфильтрации, апоптозу и гибели клеток и сопровождается уменьшением толщины эпидермиса (рис. 1) [22–25]. Необходимо отметить, что патогенез истинной угревой и связанной с анти-EGFR-терапией сыпи различен, поэтому большинство исследователей при описании последней советуют использовать термин не «угревая», а «угреподобная» [26]. В целом описывают несколько групп дерматологических реакций, связанных с ингибированием EGFR [21, 27, 28]:

кожа: угреподобная сыпь, сухость, трещины, экзема, кожный зуд, фотосенсибилизация, гиперпигментация;
слизистые оболочки: сухость во рту и мукозит;
ногти: паронихии;
волосы: трихомегалия и гипертрихоз.

Показано, что степень выраженности побочных эффектов со стороны наружных покровов в процессе проведения терапии МКА к EGFR меняется (рис. 2).

Клинические проявления и способы борьбы с кожными токсическими эффектами терапии Акнеформный дерматит и угреподобная сыпь

Кожная сыпь является наиболее частым нежелательным явлением, которое вызвано цетуксимабом. Так, при мКРР сыпь любой степени наблюдалась у 81% пациентов, получавших цетуксимаб в сочетании с иринотеканом, и у 83% пациентов, получавших монотерапию цетуксимабом. При этом 3–4-я степень тяжести зарегистрирована у 13% и 9% пациентов соответственно [29]. При плоскоклеточном раке головы и шеи кожные реакции 3-й степени наблюдались у 9% больных, получавших цетуксимаб в комбинации с производными платины и 5-фтор-урацилом [30].

В метаанализ, в котором оценивалась частота кожных токсических эффектов в процессе терапии цетуксимабом, было включено 16 клинических исследований с участием 2037 пациентов [52]. Различные виды кожной токсичности всех степеней зарегистрированы в 88,2% случаев (95% ДИ 84,8–91,0%), высокой степени – в 11,3% (95% ДИ 8,8–14,3). Кожная сыпь всех степеней выраженности отмечалась у 81,6% больных (95% ДИ 75,4–86,6%), тяжелой степени – у 6,5% (95% ДИ 4,1–10,0%). Интересно, что при колоректальном раке выраженные проявления кожной сыпи наблюдались значительно чаще, чем при опухолях других локализаций (12,6% против 6,6%; HR = 1,9; 95% ДИ 1,0–3,6; p = 0,049).

Кожная сыпь появляется уже в начале терапии, на 2–4-й неделе [31], и состоит из множественных макул, папул или пустул без комедонов, которые чаще всего локализуются на лице, верхней половине туловища и спине, иногда распространяясь на конечности [21, 29, 49–51]. В ряде случаев сыпь регистрируется сразу же после введения первой дозы и часто служит необоснованной причиной отсрочки очередного введения препарата или полного отказа от лечения. Важно, что со временем у большинства пациентов кожные реакции ослабевают, после пропуска введения препарата или снижения его дозы значительно уменьшаются, а после отмены цетуксимаба, как правило, исчезают полностью без каких-либо последствий (рис. 2).

Международный междисциплинарный консенсус по лечению ассоциированной с анти-EGFR-терапией кожной токсичности рекомендует различать три степени выраженности нежелательных явлений со стороны кожных покровов: легкую, умеренную и тяжелую [32] (табл. 1). Согласно критериям NCI CTC, которые используются при проведении клинических исследований, выделяют 4 степени кожной токсичности (4-я, очень тяжелая, степень – отслаивающийся или язвенный дерматит). В рутинной практике более удобно пользоваться трехстепенной классификацией, которая рекомендована группой немецких экспертов по изучению ассоциированных с анти-EGFR-терапией кожных реакций [21], а также Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) [33].

При 1–2-й степени кожной токсичности анти-EGFR-терапии рекомендуется продолжение терапии в стандартном режиме, в дальнейшем выраженность угреподобной сыпи, как правило, уменьшается. В случае развития нежелательных явлений 3-й степени (поражение более 50% поверхности тела) лечение прерывается и возобновляется без снижения дозы препарата при уменьшении токсичности до 1–2-й степени. При возникновении второго эпизода кожной токсичности 3-й степени лечение вновь приостанавливается, последующая доза препарата редуцируется (табл. 1).

До начала терапии важно предупредить больного о простых мерах профилактики: избегать травм, перед выходом на улицу наносить солнцезащитный крем со степенью защиты не менее 30, избегать инсоляции, по возможности исключить макияж, использовать мягкие моющие средства и увлажнители. Необходимо также отметить, что динамика проявлений сыпи зависит от лекарственного препарата и его дозы, однако отмечается существенная вариабельность между пациентами. После прекращения терапии сыпь исчезает, и это может происходить в течение месяца. При появлении сыпи в качестве местного лечения рекомендуются:

местные антибиотики (эритромицин, клиндамицин, гентамицин гель, крем или лосьон, метронидазол гель или крем 2 раза в день);
мазь с карбамидом (мочевиной), например Кератолан;
местные кортикостероиды (гидрокортизон, триамцинолон и др.), как правило, в комплексе с местными антибиотиками, обычно кратковременно, с целью устранения кожного зуда (при длительном применении кортикостероиды могут усиливать сухость кожи).

Кроме того, проявления кожной токсичности можно уменьшить с помощью кремов, содержащих витамин К1 [34, 35], солевых компрессов (в течение 15 минут 2–3 раза в день), которые способствуют быстрому подавлению воспалительного процесса; симптоматическое действие оказывают кремы с ментолом.

Недавно появились публикации о возможной эффективности дерматотропного препарата пимекролимус, который используется для лечения атопического дерматита [36], однако рандомизированное исследование показало, что в отношении сыпи, вызванной цетуксимабом, препарат неэффективен [37]. Препараты, применяемые для лечения обыкновенных или розовых угрей (ретиноиды, бензоилпероксид и др.), не рекомендованы при ассоциированной с анти-EGFR-терапией сыпи [21], хотя у некоторых больных они были эффективны. Использование спиртосодержащих лосьонов нежелательно, так как они могут подсушивать кожу. Необходимо тщательно наблюдать за пациентом, чтобы не допустить ухудшения течения ксероза. Системное лечение:

антибиотики (как правило, пероральные тетрациклины: доксициклин 100 мг 1–2 раза в сутки, миноциклин 100 мг 1 раз в сутки длительно, при развитии токсичности 3-й степени дозу антибиотика на короткое время увеличивают; реже используют цефалексин 250–500 мг 4 раза в сутки или эритромицин 250–500 мг 4 раза в сутки);
антигистаминные препараты – для снятия кожного зуда;
анальгетики – при 3–4-й степени токсичности, например прегабалин (Лирика);
системные кортикостероиды назначаются, как правило, при 4-й степени (при 3-й степени – редко), поскольку они могут вызывать появление стероидных угрей.

При подтверждении суперинфекции S. aureus немедленно должна быть назначена терапия цефуроксимом или флуклоксациллином.

Прурит (кожный зуд), ксероз и экземоподобные изменения

При кожном зуде и сухости кожи ограничиваются водные процедуры (не более одного короткого теплого душа в день), исключается мыло, используются смягчающие средства, жирные кремы, рекомендовано системное использование антигистаминных препаратов, местно назначаются мази с карбамидом (мочевина). Эритема и десквамация, которые могут перейти в экземоподобные изменения, требуют назначения топических кортикостероидов, при 3-й степени рекомендовано кратковременное системное применение пероральных стероидов.

Изменения ногтей

Еще одним часто встречающимся побочным эффектом цетуксимаба являются изменения ногтей. В исследованиях эти побочные эффекты наблюдались у 44 (12%) больных с распространенным КРР, получавших препарат в комбинации с иринотеканом, и у 46 (16%) пациентов, получавших монотерапию цетуксимабом. Изменения ногтей проявлялись в виде воспаления паронихия с сопутствующим отеком латеральных ногтевых складок на пальцах ног и рук. Чаще поражались большие пальцы конечностей [29], степень тяжести большинства подобных явлений была легкой или умеренной (1-я или 2-я).

Основную роль в предотвращении развития паронихия играют простые меры профилактики: больные должны быть предупреждены о необходимости избегать травм кутикулы, исключить обрезной маникюр и искусственные ногти, носить свободную удобную обувь, избегать воздействия раздражителей и химических веществ, не парить ноги и руки в воде, пользоваться хлопчатобумажными перчатками, увлажняющими кремами и антисептическими растворами. Целесообразно применять подсушивающие пасты, содержащие антисептики (например, хлоргексидин), противогрибковые препараты (например, нистатин) и/или местные кортикостероиды; в случае пиогенной гранулемы – нитрат серебра.

При паронихии 2-й степени (отек ногтевого валика или эритема с болью; ассоциируется с расслоением и отслойкой ногтевой пластины) показано проведение местной терапии, кроме того, может быть рекомендовано назначение пероральных лекарственных препаратов (антибиотики и противогрибковые препараты). При паронихии 3-й степени показано хирургическое вмешательство и/или назначение антибиотиков внутривенно.

A. Scope и соавт. [37] оценили возможность профилактики кожной токсичности в процессе проведения терапии цетуксимабом. В рандомизированном исследовании принимали участие 48 больных: 24 пациента профилактически получали миноциклин и 24 – плацебо, местно всем больным на правую или левую половину лица был назначен ретиноид тазаротен. Профилактическая терапия миноциклином начиналась в день первого введения цетуксимаба и продолжалась в течение 8 недель. К четвертой неделе кожная токсичность 2-й и выше степени была зарегистрирована у 20% больных профилактической и у 50% больных контрольной группы (р = 0,05), к 8-й неделе различия несколько уменьшились. Из-за сыпи 3-й степени тяжести лечение было прервано у 4 больных контрольной группы, всем пациентам, получавшим миноциклин, полностью проведены запланированные введения. Клинического улучшения от аппликаций тазаротена не зарегистрировано (на сегодняшний день применение ретиноидов для борьбы с сыпью в процессе анти-EGFR-терапии не рекомендовано).

Аналогичное исследование по профилактике кожной токсичности было проведено и в отношении другого МКА к EGFR – панитумумаба [38]. Профилактическая терапия стартовала накануне первого введения препарата, продолжалась в течение 6 недель и заключалась в ежедневном применении увлажняющего крема утром (лицо, шея, грудь, спина, руки, ноги), солнцезащитного крема на открытых участках кожи перед выходом на улицу, 1% гидрокортизонового крема перед сном (лицо, шея, грудь, спина, руки, ноги), а также приеме внутрь доксициклина по 100 мг 2 раза в день.

В группе контроля лечение начинали только после появления сыпи. Показано, что кожная токсичность 2-й и более степени при проведении профилактики регистрировалась в 2 раза реже (29% против 62%; HR = 0,3; 95% ДИ 0,1–0,6).

Связь кожной токсичности с эффективностью анти-EGFR-терапии

Как уже говорилось ранее, угреподобная сыпь рассматривается как специфический побочный эффект цетуксимаба, который встречается у 50–100% больных (3-я степень – у 5–9%) [20]. При этом практически во всех клинических исследованиях показана достоверная взаимосвязь между кожной сыпью, степенью ее выраженности и эффективностью препарата [20, 39]. В группе больных, у которых в течение первых 28 дней лечения возникла сыпь 2-й и выше степени, отмечено двукратное увеличение медианы общей выживаемости (HR = 0,58; 95% ДИ 0,38–0,87; p = 0,002) [40].

В исследовании EVEREST оценивалась взаимосвязь сыпи с эффективностью терапии цетуксимабом и влияние эскалации разовой дозы препарата у больных без выраженных клинических проявлений кожной токсичности [41]. В программу было включено 166 больных мКРР, которым проводилась химиотерапия в режиме «иринотекан + цетуксимаб» в стандартных дозах (первое введение – 400 мг/м2, последующие – 250 мг/м2 еженедельно). При развитии кожной токсичности 2-й и выше степени лечение продолжали. Больных с угреподобной сыпью 1-й степени рандомизировали на 2 группы: пациенты первой группы получали терапию в прежнем режиме (группа А, n = 45), во второй – разовую дозу цетуксимаба постепенно увеличивали на 50 мг/м2 1 раз в 2 недели, максимально до 500 мг/м2, до развития кожной токсичности 2-й степени (группа В, n = 44). Зарегистрированы только частичные регрессии, их частота в группе А (стандартный режим, больные без выраженных проявлений кожной токсичности) была наименьшей и составила 13%, в группе В (эскалация дозы до токсических проявлений) – 30%, у больных с исходной кожной токсичностью – 34%. Корреляция между кожной токсичностью и эффективностью цетуксимаба подтверждена и в других исследованиях (рис. 3) [31, 42–47].

Таким образом, возникновение и степень выраженности кожной сыпи являются своеобразным фармакодинамическим маркером адекватности применяемой дозы и эффективности лечения ингибиторами EGFR, о чем свидетельствуют данные о корреляции кожной сыпи с эффективностью анти-EGFR-терапии. Аналогичные дозозависимые побочные эффекты отмечаются у всех ингибиторов EGFR (HER1/ErbB1), включая ErbB1-специфичные МКА цетуксимаб (Эрбитукс®) и панитумумаб (Вектибикс®), ErbB1-специфичные ингибиторы тирозинкиназы гефитиниб (Иресса®) и эрлотиниб (Тарцева®), а также ErbB1/ErbB2-ингибитор лапатиниб (Тукерб®) и ErbB1/ErbB2 + VEGFR ингибитор вандетаниб (Зактима®). Не отмечено подобного эффекта у ингибитора ErbB2 трастузумаба (Герцептин®).

В заключение следует отметить, что в целом таргетная терапия имеет значительно более благоприятный профиль безопасности по сравнению с лечением традиционными цитостатиками, однако использование новых лекарств сопряжено с появлением неизвестных ранее побочных эффектов. Специфическим и наиболее частым нежелательным явлением при применении блокаторов EGFR является кожная токсичность. Показано, что кожная сыпь 2-й и выше степени ассоциирована с увеличением выживаемости больных и может служить своеобразным предиктивным фармакодинамическим маркером эффективности, однако ухудшает качество жизни пациентов. Своевременная и адекватная симптоматическая терапия токсических реакций является ключевым фактором, улучшающим переносимость противоопухолевого лечения.

Особые указания по применению препарата Эрбитукс™

Реакции гиперчувствительности Если у больного реакции гиперчувствительности легкой или умеренной степени (I или II степень — Национальный институт рака в США — общие критерии токсичности, NCI-CTC), можно уменьшить скорость инфузии. Рекомендуется поддерживать подобную низкую скорость вливания во всех последующих инфузиях. У больных, получающих цетуксимаб, были описаны тяжелые реакции гиперчувствительности (III или IV степени по NCI-CTC). Как правило симптомы появлялись во время первой инфузии и в течение 1 ч после ее окончания, но могли появляться и через несколько часов. Следует предупредить больного о возможности подобной поздней манифестации симптомов и необходимости консультации врача в случае возникновения симптомов гиперчувствительности. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности — немедленно и окончательно прекратить лечение цетуксимабом, в случае необходимости больному следует оказать неотложную медицинскую помощь. До нынешнего времени применение препарата было изучено только у больных с адекватным уровнем функционирования почек и печени. Действие цетуксимаба не исследовали у отдельных больных с ранее диагностированными гематологическими нарушениями. Необходимость оптимизации дозы у пациентов пожилого возраста отсутствует, но опыт применения препарата ограничен в группе лиц в возрасте 75 лет и старше. Особое внимание следует уделять больным со сниженным функциональным резервом и имеющимися легочно-сердечными заболеваниями в анамнезе. Не была изучена безопасность и эффективность цетуксимаба у больных в педиатрической практике. Данные о применении цетуксимаба в комбинации с радиационной терапией при заболевании раком прямой и ободочной кишки ограничены. Электролитические нарушения Наблюдалось постепенное уменьшение уровня магния в сыворотке крови, которое приводило к тяжелой гипомагнеземии у некоторых пациентов. Гипомагнеземия есть обратимой при отмене препарата. Наблюдались также другие электролитические нарушения, главным образом гипокальциемия и гипокалиемия, разной степени тяжести. Рекомендуется определения уровня электролитов в сыворотке крови перед началом лечение и во время лечения. При необходимости рекомендуется электролитическое насыщение. Комбинированное лечение. В случае назначения Ербитукса в комбинации с иринотеканом следует учитывать выше указанные предостережения. Период беременности и кормления грудью Рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) включается в развитие плода, а относительно других антител IgGl было установлено, что они проникают через плацентарный барьер. Данные о применении препарата в период беременности и кормления грудью отсутствуют. Рекомендуется назначать цетуксимаб в период беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает риск для плода. Женщинам не рекомендуется кормить груддью во время лечения цетуксимабом и на протяжении 1 мес после приема последней дозы, поскольку неизвестно, экскретируется ли цетуксимаб в грудное молоко. Влияние на способность управления автотранспортными средствами Исследования относительно влияния препарата на способность управления техникой не проводились. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, снижающие его способность концентрации внимания и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и техникой до исчезновения подобных эффектов.

Описание препарата ЭРБИТУКС® (ERBITUX®)

Противоопухолевое средство. Представляет собой химерное моноклональное антитело IgG1, направленное против рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР).

Сигнальные пути РЭФР вовлечены в контроль выживания клетки, в регуляцию клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточную инвазию/процесс метастазирования.

Цетуксимаб связывается с РЭФР с аффинностью, которая примерно в 5-10 раз превышает таковую, характерную для эндогенных лигандов. Блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированию функций рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию РЭФР, что может приводить к отрицательной регуляции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих РЭФР опухолевых клеток. В исследованиях in vitro и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих РЭФР. In vitro цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и снижает активность ангиогенеза и метастазирования опухолей.

Не связывается с другими рецепторами, принадлежащими к семейству HER.

Онкогенная мутация KRAS, приводящая к его конститутивной активности, — одна из наиболее часто встречающихся онкогенных мутаций при раке. В результате мутации в активном участке (кодон 12 и 13) белок KRAS находится в активированном состоянии и передает сигнал к пролиферации в ядро, независимо от РЭФР сигнала.

При метастатическом колоректальном раке KRAS мутация встречается в 30-50% случаев. Появление антихимерных антител у человека (АХАЧ) является результатом воздействия класса химерных антител. Современные данные по механизму выработки АХАЧ ограничены. В целом, измеряемые титры АХАЧ выявляются у 3.4% изученных больных с частотами от 0% до 9.6% в исследованиях с подобными показаниями. Появление АХАЧ не коррелированно с развитием реакций гиперчувствительности или любыми другими нежелательными эффектами цетуксимаба.

Взаимодействия препарата Эрбитукс™

Данные о том, что иринотекан влияет на профиль безопасности Эрбитукса и наоборот, отсутствуют. Формальные исследования взаимодействия показали, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не меняются при одновременном назначении единичных доз иринотекана (350 мг/м2 п лощади поверхности тела). Также не менялась фармакокинетика иринотекана при одновременном применении цетуксимаба. Другие формальные исследования взаимодействия цетуксимаба у человека не проводились. При отсутствии данных по исследованию совместимости запрещается смешивать данный лекарственный препарат с другими препаратами. Необходимо использовать отдельные линии для парентерального вливания препарата.

Условия хранения препарата Эрбитукс™

Хранить в холодильнике при температуре от 2–8 °С. Не замораживать. Установлена стабильность препарата Эрбитукс 2 мг/мл после открытия флакона — 20 ч при температуре 25 °С. Эрбитукс не содержит антимикробных консервантов и бактериостатических агентов. Рекомендуется использовать препарат немедленно после открытия флакона. В случае неиспользования препарата немедленно после открытия допускается хранение на протяжении не более 24 ч при температуре от 2–8 °С (на усмотрение потребителя). Срок годности — 2 года.

Список аптек, где можно купить Эрбитукс™:

Москва
Санкт-Петербург