Эритропоэтин р-р для в/в и п/к введ 2000МЕ/мл амп 1мл N10

Общая характеристика

Эритропоэтин – гликопротеиновый гормон, вызывающий повышение продукции эритроцитов. У взрослого человека он образуется преимущественно в почках, а в эмбриональном периоде практически полностью — в печени плода. Эритропоэтин участвует в физиологическом ответе организма на анемию и гипоксию. Уменьшение содержания доступного кислорода в крови, достигающей почек, повышает выработку эритропоэтина и увеличивает скорость образования и дифференцировки клеток эритроидного ряда в костном мозге. Если гипоксия компенсирована, уровень эритропоэтина обычно находится в пределах нормы. Хронические обструктивные заболеванияе легких, ночные апноэ, гемоглобинопатии с повышением сродства гемоглобина к кислороду, приводящие к тканевой гипоксии, а также локальная гипоксия почек вследствие стеноза почечных артерий приводят к вторичной полицитемии, связанной с повышением уровня эритропоэтина. При первичной полицитемии, связанной с неконтролируемой эритропоэтин-независимой продукцией клеток эритроидного ряда из стволовых клеток, уровень эритропоэтина в крови не увеличен. При патологии почек, приводящей к нарушению образования эритропоэтина, снижение его уровня служит основным фактором развития анемии, при хронической почечной недостаточности, которая может быть скорректирована введением эритропоэтина. В некоторых случаях патологии почек (при кистозных и опухолевых поражениях) может наблюдаться избыточная продукция эритропоэтина, которая приводит к вторичной полицитемии. Сниженный уровень эритропоэтина выявляется при анемиях хронических заболеваний, хронических инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, ревматоидном артрите, онкологических заболеваниях, а также может быть связан с действием провоспалительных цитокинов, ингибирующих продукцию эритропоэтина. Соответствие фактического развития организма периодам препубертат/пубертат/постпубертат определяет только врач

Что такое эритропоэтин?

Эритропоэтин — это гормон, который помогает организму поддерживать оптимальный уровень кислорода. Для этого он стимулирует производство красных кровяных телец или эритроцитов.

Эритроциты обеспечивают наши ткани кислородом и выводят углекислый газ. Когда уровень кислорода падает, эритропоэтин помогает восполнить потери за счет усиленного производства эритроцитов и гемоглобина. Вот как это происходит:

В почках есть специализированные клетки, которые могут определить, что уровень кислорода в крови низкий. Если это так, почки вырабатывают больше эритропоэтина. Гормон запускает созревание гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге. Это предшественники эритроцитов, которые с помощью эритропоэтина превращаются в полноценные клетки.

Интерпретация:

• Анемии, включая апластическую; вторичная полицитемия (например, гипоксия на больших высотах, хронические обструктивные заболевания лёгких, лёгочный фиброз); эритропоэтин-секретирующие опухоли (например, гемангиобластомы мозжечка, феохромоцитома, опухоли почек); беременность; поликистоз почек; отторжение почечного трансплантанта; умеренное кровотечение у здорового человека.
• Почечная недостаточность; первичная (истинная) полицитемия; анемии хронических воспалительных, инфекционных, онкологических заболеваний.

Образец результата (PDF)

Чем опасен недостаток эритропоэтина?

Если выработка эритропоэтина снижена или нарушена, уровень кислорода в крови остается низким или будет падать дальше. Это опасно, потому что приводит к нескольким патологиям, включая анемию и гипоксию. При них ткани организма получают недостаточное количество кислорода и не могут нормально функционировать.

Симптомы анемии:

• усталость
• головокружение
• одышка
• слабость
• головные боли
• бледная кожа
• учащенное сердцебиение

Недостаток эритропоэтина также снижает способность организма адаптироваться к перепадам высот и интенсивной физической нагрузке.

К пониженному уровню эритропоэтина могут приводить такие заболевания, как СПИД, воспалительные заболевания и некоторые виды рака. Недостаток кислорода может усугублять течение этих и других хронических заболеваний.

Легкие случаи анемии могут не требовать никакого лечения, особенно при отсутствии симптомов. Однако в более тяжелых случаях могут потребоваться добавки железа или стимулирующие выработку эритропоэтина препараты. Терапия эритропоэтином показала себя как эффективное лечение анемии у пациентов с хронической болезнью почек, а также у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, ВИЧ и перенесших трансплантацию органов.

Журнал «Внутренняя медицина» 4(10) 2008

Переливание эритроцитарной массы долгое время являлось основным методом лечения пациентов, страдающих анемией [34]. Однако дефицит доноров и риск, связанный с аллогенными гемотрансфузиями (инфицирование вирусами гепатитов В и С, ВИЧ, риск возникновения аллергических реакций, гемосидероза органов), потребовали поиска новых средств лечения, одним из которых стал рекомбинантный человеческий эритропоэтин (рчЭПО).

Эритропоэтин (ЭПО) — колониестимулирующий фактор (КСФ), занимающий центральное место в регуляции эритропоэза. Он представляет собой цитокин гликопротеиновой природы с молекулярной массой 30–34 кД. Первоначально молекула ЭПО состоит из 193 аминокислот, затем в процессе метаболизма из основной последовательности удаляются 27 аминокислот и терминальный аргинин, и в плазму секретируется гликопротеин, содержащий 165 аминокислот. Ген, регулирующий образование ЭПО, у человека локализован на 7-й хромосоме в области 11q–12q [4].

Несмотря на то что основная масса цитокинов является гормоноподобными веществами, ЭПО по своему биологическому действию соответствует истинным гормонам: он вырабатывается преимущественно в почках (в перитубулярных интерстициальных клетках коркового вещества) и частично — в печени (10–15 %) и оказывает стимулирующее воздействие на костный мозг, то есть действует дистантно в отличие от остальных цитокинов.

Основная функция ЭПО — контроль пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников эритроидного ряда. На ранних этапах развития эритроидных клеток, начиная с полипотентных стволовых, в регуляции эритропоэза участвуют многие ростовые факторы (интерлейкины-3, -6, -11, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ)), но для окончательной их дифференцировки в морфологически распознаваемые клетки-предшественники требуется дополнительное присутствие ЭПО. Наиболее выраженное действие он оказывает на эритроидные колониеобразующие единицы и в меньшей степени — на проэритробласты, базофильные эритробласты и нормобласты. На зрелые эритроциты ЭПО не действует, так как они не содержат рецепторов к нему [3, 7].

Другой важной особенностью этого цитокина является способность предотвращать апоптоз эритроидных клеток-предшественников на поздних стадиях развития путем торможения их фагоцитоза макрофагами.

Недостаток выработки эндогенного ЭПО приводит к резкому снижению уровня гемоглобина (Hb) и эритроцитов в крови, то есть к развитию так называемой эритропоэтиндефицитной анемии. До недавнего времени медикаментозная коррекция такой анемии оставалась невозможной ввиду отсутствия соответствующего лекарственного препарата. Трудности его создания были связаны с тем, что ЭПО находится в организме в очень малых концентрациях, а обычные методы выделения его из тканей животных крайне сложны и дороги. Однако в последние десятилетия благодаря развитию генной инженерии стало возможным производство высокоочищенного синтетического препарата ЭПО — рчЭПО, который имеет две основные формы: рчЭПО-альфа и рчЭПО-бета. Обе изоформы состоят из 165 аминокислот, имеют одинаковую молекулярную массу и биологическую активность (100 000 МЕ на 1 кг белка). Отличие заключается в различной степени гликолизации их молекул. В последнее время появилась еще одна форма препарата — дарбэпоэтин (дарбЭПО). ДарбЭПО содержит большее количество N-связанных углеводных цепей, чем простой рчЭПО (что делает его более стабильным соединением) и имеет в 3 раза больший период полужизни [27].

С 1987 г. рчЭПО применяют в качестве эффективного и безопасного препарата для лечения нефрогенной анемии у больных в стадии преддиализа и у диализируемых пациентов. В настоящее время показания к его применению 1значительно расширились: он стал альтернативой гемотрансфузиям не только в нефрологии, но также в онкогематологии, хирургии, педиатрии и акушерстве для лечения и профилактики целого ряда анемий с недостаточной продукцией эндогенного ЭПО.

РчЭПО-терапия при хронических заболеваниях почек. В настоящее время более 300 000 пациентов, подвергающихся гемодиализу, во всем мире лечатся рчЭПО. Применение этого препарата для коррекции анемии при хронической почечной недостаточности (ХПН) является золотым стандартом.

В среднем у 25 % больных с ХПН анемия выявляется еще до развития азотемии. В последующем частота ее неуклонно нарастает, и при уровне креатинина крови выше 0,45 ммоль/л снижение уровня Hb обнаруживается у всех больных [7]. Считается [55], что главным фактором патогенеза анемии при хронических заболеваниях почек является относительная или абсолютная недостаточность ЭПО, обусловленная уменьшением его продукции почками и чрезмерным выведением с мочой (при протеинурии), приводящая к неэффективному эритропоэзу. К другим факторам такой анемии относятся гемолиз, недостаток железа, увеличенный объем плазмы, кровопотери, гиперпаратиреоидизм, алюминиевую интоксикацию (при гемодиализе), инфекции [16].

В многочисленных исследованиях [6, 17, 36, 46] показано, что применение рчЭПО у пациентов с ХПН позволяет повысить уровень Hb и эритроцитов, устранить трансфузионную зависимость и тем самым предупредить сенсибилизацию к системе HLA и гемосидероз внутренних органов. Так, в группе из 18 больных с терминальной стадией ХПН [6] оценивались изменения показателей крови (Hb, гематокрита, эритроцитов и ретикулоцитов) в ходе рчЭПО-терапии в дозе 2000 МЕ 3 раза в неделю. На фоне лечения рчЭПО наблюдался постепенный рост количества ретикулоцитов: на 12-е сутки — с 0,2–0,5 до 1,9–2,4 %, на 18-е — до 2,0–5,6 %. Тенденция к повышению Hb и эритроцитов наметилась к 20-м суткам: уровень Hb вырос с 66–83 до 72–83 г/л, эритроцитов — с 2,3–2,8 до 2,5–3,05 Т/л. На 29-е сутки удалось достичь целевого уровня Hb (100 г/л) у 92,6 % больных.

В другом исследовании [21] пациенты на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе получали рчЭПО подкожно 2 раза в неделю в течение 12 месяцев. Результаты показали, что при средней недельной дозе 105 МЕ/кг целевой уровень Hb (100–120 г/л) был достигнут в среднем через 11,7 недели терапии.

Коррекция анемии приводит к значительному улучшению качества жизни диализируемых пациентов: нормализации аппетита, сна, настроения, сексуальной функции и менструального цикла, повышению толерантности к холоду и физическим нагрузкам, уменьшению усталости [57]. Одним из существенных положительных эффектов рчЭПО-терапии у больных с ХПН является улучшение когнитивных функций головного мозга, что зафиксировано психометрическими тестами. Возможным механизмом этого эффекта является повышение концентрации Hb в крови, что приводит к улучшению оксигенации головного мозга. Кроме того, в результате повышения гематокрита под влиянием рчЭПО мозговой кровоток, повышенный у диализируемых пациентов, нормализуется, что сопровождается уменьшением поступления уремических токсинов в мозг и снижением внутричерепного давления [7].

Препараты рчЭПО у больных с ХПН применяются не только для нормализации уровня Hb, но и для коррекции так называемого окислительного стресса, выраженность которого тесно коррелирует с тяжестью анемии [46]. Исследования по лечению нефрогенной анемии с помощью рчЭПО продемонстрировали снижение уровня продуктов перекисного окисления липидов в крови таких больных. Путем уменьшения гипоксии и окислительного напряжения рчЭПО предотвращает развитие интерстициального фиброза и деструкцию почечных канальцев. Кроме того, он обладает прямым протекторным воздействием на клетки канальцев, уменьшая апоптоз, а также обеспечивает целостность капиллярной сети, воздействуя на эндотелий [46]. Следовательно, применение препаратов, стимулирующих эритропоэз, у пациентов с заболеваниями почек может замедлить прогрессирование ХПН.

Интересно, что рчЭПО не только корригирует анемию почечного генеза, но также модулирует функцию тромбоцитов и устраняет вызванный уремией дефицит тромбоцитарного серотонина. В исследованиях показано [35], что стимуляция эритропоэза сопровождается увеличением числа тромбоцитов, повышением их агрегационной способности, сокращением времени кровотечения и пополнением интратромбоцитарных депо серотонина. Таким образом, улучшая гемостаз, рчЭПО-терапия позволяет снизить риск кровотечения у диализируемых больных.

РчЭПО в онкологии и гематологии. Анемия вследствие снижения эндогенной продукции ЭПО встречается как при солидных новообразованиях различной локализации, так и при гемобластозах, и может быть обусловлена воздействием самого заболевания и/или сопутствующей лучевой терапии (ЛТ) или химиотерапии (ХТ) [37, 38]. Независимо от причины возникновения анемии снижение количества Hb существенно ухудшает качество жизни онкогематологических больных и является неблагоприятным прогностическим признаком.

Данная проблема актуальна не только потому, что анемия требует систематического проведения гемотрансфузий и вызывает такие изнурительные симптомы, как усталость и снижение толерантности к физической нагрузке, но сама по себе может стать причиной резистентности к лучевой терапии. В настоящее время основной причиной резистентности опухоли к лучевой терапии признана гипоксия. Анемия увеличивает гипоксию опухолевой ткани и имеет отрицательную прогностическую ценность в отношении эффективности лечения злокачественных новообразований [41].

Наиболее выраженным и продолжительным эффектом угнетения гемопоэза обладают препараты платины, такие как цисплатин и карбоплатин. Эти соединения избирательно подавляют продукцию ЭПО в почках за счет снижения чувствительности перитубулярных фибробластов к гипоксии [6].

Согласно результатам крупных исследований [19, 22, 31, 33], применение рчЭПО для лечения анемии у онкологических больных приводит к существенному повышению уровня Hb, сокращению числа аллогенных переливаний крови и улучшению качества жизни пациентов, позволяет повысить эффективность ЛТ и ХТ. Все проведенные исследования продемонстрировали наличие гемопоэтического ответа (достигнутый уровень Hb > 120 или повышение Hb на 20 и более г/л) более чем у 60 % пролеченных пациентов.

Установлено, что степень гемопоэтического ответа на рчЭПО широко варьирует и зависит как от гистологического типа опухоли и режима ХТ, которую получает больной, так и от дозы, частоты, способа введения и продолжительности рчЭПО-терапии. Имеется четкий дозозависимый эффект рчЭПО. Так, в 2 исследованиях, в которых рчЭПО вводили в дозах 25–100 МЕ/кг или 200–300 МЕ/кг 5 раз в неделю, частота ответа составляла 24 и 85 % соответственно, при дозировке 3000 или 6000 МЕ 3 раза в неделю — 58 и 79 % соответственно [2]. Подобные результаты получены и в других исследованиях [31].

При изучении фармакодинамики рчЭПО в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с терминальной стадией гемобластозов [58] замечено, что на начальных этапах терапии повышение уровня Hb и эритроцитов не связано с введением рчЭПО, а, вероятно, обусловлено проводимыми гемотрансфузиями. Однако уже в ранние сроки рчЭПО-терапии у пациентов наблюдается активация эритропоэза, о чем свидетельствует увеличение концентрации сывороточного ЭПО (в 5 раз по сравнению с плацебо) и возрастание числа ретикулоцитов. Эритропоэтический ответ на рчЭПО заметно возрастает со 2–3-го месяца введения препарата, так как активация эритроидного ростка происходит постепенно и достигает максимума после нескольких недель лечения [22, 38].

Интересно [45], что у пациентов с ХТ-индуцированной анемией имеется прямая корреляция между ранним ответом на рчЭПО (увеличение уровня Hb на 10 и более г/л в первые 4 недели терапии) и его сохранением в дальнейшем. Пациенты с ранним ответом продемонстрировали стойкий терапевтический эффект: уровень Hb удерживался в пределах 110–130 г/л в течение более длительного времени (10,1 ± 5,05 недели) по сравнению с группой, где раннего ответа не было.

Установлено [6], что процент выживаемости пациентов, у которых наблюдается существенное повышение уровня Hb в ответ на терапию, значительно выше, чем у больных, которые не реагируют на введение рчЭПО.

Наибольшая эффективность рчЭПО отмечена у больных с солидными опухолями, неходжкинскими лимфомами и множественной миеломой, наименьшая — у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) [22, 25, 38, 43]. В группах больных МДС лучшие результаты получены при рефрактерной анемии (21,8 %) и рефрактерной анемии с избытком бластов в стадии трансформации (22,7 %), менее выраженный ответ на рчЭПО наблюдается при рефрактерной анемии с кольцевидными сидеробластами [2]. В исследовании M. Razzano et al. [43] указывается, что исходный уровень эндогенного ЭПО у больных с МДС является важным фактором, позволяющим прогнозировать эффективность рчЭПО-терапии: низкая его концентрация в сыворотке крови (менее 100 мМЕ/мл) определяет выраженный ответ на экзогенный ЭПО. Положительную прогностическую ценность имеют и такие факторы, как нормальный кариотип и женский пол. Имеются сведения [37], что применение рчЭПО в комбинации с ГМКСФ может сократить апоптоз предшественников клеток крови в костном мозге и существенно улучшить результаты лечения анемии при МДС. Такой синергизм между рчЭПО и ГМКСФ уже используется в клинической практике, в частности при рефрактерной анемии с кольцевидными сидеробластами.

Эффективность препаратов рчЭПО доказана у лиц различных возрастных групп, в том числе у гериатрических пациентов и детей. Данные рандомизированных исследований [9] свидетельствуют о том, что при проведении рчЭПО-терапии не наблюдается существенных различий в эффективности лечения анемии у пожилых пациентов (≥ 65лет) и лиц более молодого возраста. В ходе лечения анемии рчЭПО у 3634 гериатрических и 3467 более молодых пациентов в течение 16 недель наблюдалось существенное увеличение уровня Hb в среднем на 20 г/л у пациентов старше 65 лет и на 19 г/л у лиц моложе 65 лет, а также сокращение потребности в гемотрансфузиях и значительное улучшение качества жизни. В целом гемопоэтический ответ составил 65,4 и 64,7 % соответственно. Использование режима «один раз в неделю» и «один раз в две недели» у пациентов старше 65 лет показало сходные клинические результаты.

Применение рчЭПО возможно и для лечения анемии у детей с онкопатологией. B.I. Razzouk и et al. [44] наблюдали значимое увеличение уровня Hb, уменьшение потребности в гемотрансфузиях и улучшение качества жизни в ответ на введение рчЭПО внутривенно в дозе 600–900 ед./кг в течение 16 недель онкологическим пациентам в возрасте от 5 до 18 лет, получающим ХТ. При этом рчЭПО хорошо переносился детьми и был безопасным.

Наиболее часто применяемым режимом дозирования рчЭПО у пациентов со злокачественными новообразованиями является его еженедельное введение в дозе 40 000 ед. Однако Steensma et al. [54] в своем исследовании продемонстрировали, что после введения рчЭПО в начальной дозе 40 000 ед. 1 раз в неделю трижды можно перейти к режиму 120 000 ед. каждые 3 недели. При этом эффективность терапии сопоставима с еженедельным режимом.

Большое внимание уделяется вопросу своевременного начала рчЭПО-терапии. Недавний метаанализ 5 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал, что пациенты, которые предварительно подвергались гемотрансфузиям, впоследствии в 2 раза чаще нуждались в повторных переливаниях крови в ходе рчЭПО-терапии. Аналогичные результаты получены в другом интегрированном анализе 3 канадских исследований с общим числом пациентов 665, получавших рчЭПО по поводу анемии. Показано, что исходный уровень Hb и предварительные гемотрансфузии являлись основными предикторами последующих переливаний эритроцитарной массы. В этой связи рекомендуется максимально раннее начало рчЭПО-терапии, что может значительно сократить объемы гемотрансфузий у больных, получающих ХТ [42].

Кардиопротекторные эффекты рчЭПО. Известно [18, 27], что анемия, являющаяся важным признаком ХПН, тесно коррелирует с более высокой частотой развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертностью от кардиоваскулярных осложнений. Хотя механизмы, связывающие анемию, ХПН и сердечную недостаточность (СН), не вполне понятны, замечена большая распространенность анемии среди пациентов с выраженными сердечно-сосудистыми нарушениями и ее связь с более высокой смертностью. Некоторые клиницисты [18] объединяют эти три состояния в так называемый кардиоренальный анемический синдром. Природа анемии при нем многофакторна: имеют значение сопутствующая ХПН, индуцированная СН ишемия красного костного мозга, ведущая к избыточному отложению коллагена и нарушению эритропоэза, а также ингибиторное влияние цитокинов, в частности фактора некроза опухолей альфа, на продукцию ЭПО, всасывание железа в кишечнике и его выход из депо [1].

Независимо от причин возникновения продолжительная анемия приводит к ишемии миокарда, периферической вазодилатации (вследствие вызванного гипоксией повышения активности оксида азота), увеличению венозного возврата и сердечного выброса, дилатации камер, гипертрофии и гиперфункции сердца, особенно левого желудочка (ЛЖ) [8].

В многочисленных исследованиях [39, 51, 52] коррекция анемии с помощью рчЭПО совместно с пероральным или внутривенным введением железа демонстрировала улучшение показателей сердечной деятельности, функции почек и качества жизни в целом. Так, в одном из рандомизированных исследований [52] назначение рчЭПО пациентам с застойной СН III–IV функционального класса, систолической дисфункцией и анемией (уровень Hb 100–115 г/л) привело к существенному уменьшению ФК СН и потребности в диуретиках, увеличению фракции выброса ЛЖ, а также значительному сокращению числа госпитализаций. Аналогичные данные получены и в других подобных исследованиях [12, 51].

Кроме того, показано [5, 32, 50], что рчЭПО не только обладает стимулирующим влиянием на эритропоэз, но предупреждает гипертрофию ЛЖ сердца у больных с преддиализной ХПН, а у пациентов с выраженной дилатацией ЛЖ приводит к уменьшению его массы и размеров. При повышении уровня Hb в течение рчЭПО-терапии происходит уменьшение гипердинамии и массы миокарда ЛЖ [5]. В рандомизированном мультицентровом исследовании CREATE, целью которого была оценка влияния ранней коррекции анемии у пациентов с ХПН на функциональное состояние миокарда ЛЖ и кардиальные осложнения, было показано, что применение рчЭПО привело к достоверному уменьшению темпов развития гипертрофии ЛЖ и снижению кардиоваскулярной летальности [24].

В настоящее время получены данные о том, что рчЭПО обладает не только опосредованным (путем устранения анемии), но и прямым кардиопротекторным эффектом [26]. Есть данные [53], что рчЭПО оказывает ряд потенциально благоприятных эффектов не только на миокард, но и на эндотелий сосудов, уменьшая апоптоз, увеличивая митогенетическую активность и стимулируя ангиогенез.

Показано [18], что у больных с хроническими заболеваниями почек, осложненными СН, имеется низкая устойчивость клеток к прооксидантным факторам. Возникающие в результате этого окислительный стресс и апоптоз играют важную роль не только в прогрессировании нарушения функции почек, но и в индукции повреждения миокарда. В исследованиях установлено [29], что применение рчЭПО в лечении сердечно-сосудистых заболеваний при ХПН уменьшает окислительное напряжение и выраженность апоптоза. Указанные эффекты рчЭПО реализуются с помощью фермента гемоксигеназы-1, обладающего мощными антиоксидантными и антиапоптозными свойствами.

Кроме того, результаты недавно проведенных исследований [29] продемонстрировали поразительное улучшение прогноза больных с острым коронарным синдромом (ОКС) при включении в комплекс терапии рчЭПО. Рецепторы к ЭПО представлены во многих тканях организма, включая и сердечно-сосудистую систему. Эксперименты в модели «ишемия — реперфузия» [47, 51] продемонстрировали, что рчЭПО обладает выраженным прямым кардиопротекторным и ангиогенным эффектом, сокращая апоптоз кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток, улучшая их функцию и стимулируя ангиогенез в миокарде. Применение рчЭПО при ОКС способствует ограничению зоны некроза, восстановлению механической функции миокарда и значительному улучшению прогноза [29]. В одном из исследований [40] предварительная обработка рчЭПО миобластов, выделенных из сердец крыс, на 50 % уменьшала их апоптоз и защищала от ишемического повреждения (по крайней мере в течение 12 ч аноксии). Введение эритропоэтина экспериментальным животным до индуцирования у них инфаркта миокарда приводило к достоверному уменьшению объема некроза сердечной мышцы.

Таким образом, создание рчЭПО с селективными антиапоптозными свойствами может стать перспективным направлением в лечении сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца.

РчЭПО при другой патологии. Известно [49], что применение комбинированной противовирусной терапии пигилированным интерфероном и рибавирином у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, может вызывать развитие анемии вследствие угнетения костного мозга и гемолиза. В исследованиях показано [56], что рчЭПО-терапия эффективна в коррекции анемии, улучшении качества жизни таких пациентов и позволяет поддерживать адекватные дозировки интерферона и рибавирина.

Имеются данные о том, что применение рчЭПО оказывает существенное, хотя и транзиторное, влияние на функцию эндокринных желез. Так, в ходе 4-месячной терапии рчЭПО в дозе 5000 МЕ 2 раза в неделю у 22 женщин, страдающих ревматоидным артритом с сопутствующей анемией и нормальной функцией почек, зафиксировано значительное повышение уровней инсулина и предсердных натрийуретических пептидов и снижение концентраций ренина, альдостерона и соматотропина. Подобное влияние рчЭПО на функцию эндокринных желез выявлено и у пациентов с ХПН [23].

Дарбэпоэтин. РчЭПО, с успехом применяемый для лечения анемии, требует частых повторных инъекций из-за короткого периода полужизни. Этого недостатка лишен дарбЭПО [17, 20].

Клинические испытания показали, что дарбЭПО, как и другие формы рчЭПО, эффективен в коррекции анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями и диализируемых больных. Однако более длительный период полужизни позволяет вводить его значительно реже (1 раз в 2 недели) [20, 28, 48].

Вместе с тем результаты исследований, посвященных сравнению эффективности рчЭПО и дарбЭПО в уменьшении трансфузионной зависимости, оказались противоречивыми. Так, в многоцентровом 16-недельном исследовании [48] сравнили эффективность дарбЭПО и рчЭПО в лечении ХТ-индуцированной анемии у пациентов, страдающих раком молочной железы. В одной группе больным был назначен дарбЭПО-альфа в дозе 200 мг каждые 2 недели, в другой — рчЭПО-альфа по 40 000 ед. еженедельно. Как выявили результаты, средние показатели прироста уровня Hb составили 19 г/л в группе дарбЭПО и 17 г/л в группе рчЭПО, а уровни гемопоэтического ответа — 88 и 81 % соответственно. Однако число больных, которым во время терапии потребовалось проведение гемотрансфузии, существенно отличалось: в группе рчЭПО оно составило 16 % пациентов, а в дарб-группе — только 6 %.

В другом исследовании A.S. Case и R.P. Rocconi [19] изучили потребность в гемотрансфузиях у гинекологических больных с ХТ-индуцированной анемией при введении дарбЭПО-альфа и рчЭПО-альфа в тех же дозировках. Увеличение уровня Hb было практически одинаковым (дарбЭПО — на 25 г/л, рчЭПО — на 23 г/л при исходном уровне 112 г/л и 113 г/л соответственно). Однако имелись существенные различия в частоте гемотрансфузий: переливание эритроцитарной массы в группе потребовалось 35 % пациентов, в то время как в группе рчЭПО — только 19 %.

Тем не менее в США успешно выполняется программа по обмену рчЭПО на дарбЭПО для стационарных пациентов, находящихся на гемодиализе. Это привело к меньшему использованию препаратов, стимулирующих эритропоэз, и сокращению затрат системы здравоохранения [17].

Резистентность к рчЭПО. К сожалению, определенная часть пациентов, подвергающихся рчЭПО-терапии, остается рефрактерной к лечению [37]. Под рчЭПО-резистентностью понимают невозможность достичь и/или поддерживать целевой уровень Hb при еженедельном внутривенном (в дозе 450 МЕ/кг) или подкожном (в дозе 300 МЕ/кг) введении рчЭПО в течение 4–6 месяцев при наличии адекватных запасов железа в организме [7].

Одной из основных причин резистентности является функциональный дефицит железа, необходимого для формирования Hb и эритроцитов [37]. Поэтому пациентам, получающим рчЭПО-терапию, как правило, требуется дополнительное введение препаратов железа. Длительное регулярное внутривенное введение низких доз железа увеличивает ответ на терапию рчЭПО, минимизирует колебания уровней Hb и гематокрита, предотвращает повторное развитие железодефицита [14]. Таким образом, дополнительное назначение препаратов железа позволяет улучшить результаты коррекции анемии с помощью рчЭПО и сократить затраты на лечение.

У пациентов с ХПН, находящихся на диализе, среди других причин низкого ответа к рчЭПО выделяют уремический перикардит, васкулит, вялотекущий абсцедирующий паранефрит и другие острые и хронические инфекции. При этом системный воспалительный ответ, вызванный воздействием провоспалительных стимулов, приводит к анорексии и нарушению обмена веществ. Это, в свою очередь, ведет к развитию гипоальбуминемии, секвестрации железа и пониженной чувствительности к рчЭПО [16].

Следует помнить, что одной из причин рчЭПО-резистентности у диализных пациентов, хотя и довольно редкой, является интоксикация алюминием [4, 7]. При этом анемия может быть первым ее признаком, хотя специфический механизм развития данного состояния неизвестен. Предполагают, что алюминий может препятствовать транспорту железа, связанного с трансферрином, и синтезу гема.

Побочные эффекты рчЭПО. К наиболее часто встречающимся осложнениям рчЭПО-терапии относят боль в местах подкожных инъекций (35,3 %) и артериальную гипертензию (АГ) (29 %) [10, 11].

Механизмы, лежащие в основе развития или прогрессирования АГ, часто наблюдаемой при лечении рчЭПО нефрогенной анемии, полностью не изучены. М. Annuk et al. [11] связывают ее возникновение и/или прогрессирование с развитием эндотелиальной дисфункции, индуцированной рчЭПО-терапией. Исследования показали, что после инъекции рчЭПО уменьшается эндотелийзависимая вазодилатация, что приводит к возрастанию общего периферического сосудистого сопротивления и развитию АГ, причем не только у пациентов с ХПН, но и у здоровых людей.

Таким образом, при назначении препаратов рчЭПО необходим регулярный контроль артериального давления, а пациентам с ХПН и АГ требуется увеличение доз антигипертензивных препаратов.

Наряду с АГ одно из первых мест в числе побочных эффектов рчЭПО-терапии занимают тромбоэмболические осложнения [13]. По данным 35 рандомизированных исследований [15], включавших 6769 пациентов с онкологическими заболеваниями, рчЭПО-терапия приводит к нарушению реологических свойств крови и повышает риск тромбообразования. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении этих препаратов в комбинации с тромбогенными химиотерапевтическими средствами, а также у онкологических больных, имеющих высокий риск тромбозов и эмболий.

В последнее время появились данные об отрицательном влиянии рчЭПО на иммунную систему. Исследование, проведенное Р. Hannula et al. [30], показало, что препараты

рчЭПО угнетают функции клеточного иммунитета у преддиализных пациентов, не влияя на гуморальное звено. Отрицательное влияние рчЭПО-терапии на иммунитет заключалось в уменьшении абсолютного количества лимфоцитов и их основных подклассов, в то время как уровень IgG-класса и антивирусных антител оставался неизменным. При этом подавление клеточного иммунитета рчЭПО не коррелировало с активностью эритропоэза.

Крайне редким, но тяжелым осложнением рчЭПО-терапии является парциальная красноклеточная аплазия, обусловленная почти полным прекращением продукции эритроцитов в результате формирования антител к рчЭПО [37, 46].

Среди других нежелательных эффектов могут иметь место головная боль, артралгии, головокружение, гриппоподобные симптомы, астения, тошнота, рвота и диарея [7].

Подводя итоги, отметим, что область клинического применения рчЭПО постоянно расширяется. Введение в практику этого высокоактивного и безопасного препарата открывает перед клиницистами широкие перспективы в лечении и профилактике анемий различного генеза и позволяет облегчить страдания многих и многих больных.

Что значит избыток эритропоэтина?

Повышение уровня эритропоэтина заставляет костный мозг производить больше красных кровяных телец. Постоянно повышенный уровень этого гормона сигнализирует о хронической нехватке кислорода в крови, например, из-за железодефицитной анемии. Также повышение уровня эритропоэтина может вызывать опухоль, выделяющая гормон. Например, почечно-клеточная карцинома.

В редких случаях слишком большое количество эритроцитов может вызвать состояние, известное как вторичная полицитемия. Она связана с рядом серьезных рисков для здоровья:

• повышенная вязкость крови
• менее эффективное кровоснабжение и насыщение кислородом
• высокое кровяное давление в легких
• опасные для жизни тромбы
• инсульт

Особые указания по применению препарата Эповитан™ рекомбинантный человеческий эритропоэтин

До начала и во время лечения препаратом Эповитан необходимо постоянно контролировать уровень АД, с осторожностью применяя препарат при нелеченной или недостаточно контролируемой АГ (артериальная гипертензия), при наличии судорожных припадков в анамнезе, эпилепсии, хронической почечной недостаточности. Под врачебным наблюдением должны находиться пациенты с риском развития тромбоза, с различными сосудистыми осложнениями, гематологическими осложнениями, с нарушением функции печени (снижение метаболизма препарата в печени приводит к ускорению эритропоэза). В процессе лечения препаратом на протяжении первых 8 нед терапии необходимо регулярно контролировать количество тромбоцитов. Истинная эритроцитарная аплазия Если подозрение на это заболевание возникло уже после начала лечения препаратом Эповитан (неэффективность терапии, ежемесячное снижение уровня гемоглобина на 10–20 г/л, появление дополнительной потребности в трансфузиях), то пациентам проводят исследование всех ростков крови, устанавливают или исключают типичные причины. При подтверждении диагноза истинной эритроцитарной аплазии прекращают лечение этим препаратом и используют соответствующие диагнозу методы лечения. Хроническая почечная недостаточность У пациентов с хронической почечной недостаточностью при лечении препаратом Эповитан необходимо постоянно контролировать уровень гемоглобина через равные промежутки времени, пока не будет достигнут нормальный уровень гемоглобина 100–120 г/л с дальнейшим его контролем; контроль по темпам повышения уровня гемоглобина в месяц (10–20 г/л). Этот контроль направлен на профилактику развития гипертензии. Эффективность лечения препаратом зависит от достаточного уровня железа в организме, от отсутствия дефицита витамина В12, фолиевой кислоты. При снижении уровня ферритина ниже 100 нг/мл, доза препаратов железа для взрослых должна составлять 200–300 мг/сут, для детей — 100–200 мг/сут. У пациентов с хронической почечной недостаточностью обязательно регулируют параметры диализа, контролируют уровень электролитов в сыворотке крови, в процессе диализа — соотношение повышения уровня гематокрита с соответствующим увеличением дозы препаратов гепарина, поскольку неоптимальный их уровень обусловливает окклюзию диализной системы. Пациенты с онкологической патологией Необходим контроль уровня гемоглобина (до 120–130 г/л) и темпов его роста (повышение на 10 г/л на протяжении 2 нед или 20 г/л через 2 нед), обеспечение оптимального уровня железа в организме путем назначения препаратов железа (200–300 мг/сут — для взрослых и 100–200 мг/сут — для детей). Лечение препаратом Эповитан необходимо начинать с учетом возможности развития тромботических осложнений, при сопоставлении положительных эффектов и наличия отягащающих факторов риска. Необходимо учитывать то, что появление эритропоэтин-индуцированных клеток после начала назначения эритропоэтина у больных онкологического профиля задерживается на 2–3 нед в связи с проведением основного химиотерапевтического лечения. Это соответствие терапии особенно важно для пациентов, нуждающихся в трансфузии. Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов требует особого контроля, дифференциальной диагностики относительно анемий других типов и рассмотрения вероятных этиологических факторов. Взрослые пациенты хирургического профиля, принимающие участие в программе сбора аутологичной крови и пациенты вне ее, получающие рекомбинантный эритропоэтин человека, подлежат тщательному контролю и обследованию с учетом специальных мероприятий. До начала лечения необходимо исключить другие причины анемии, учесть риск тромбозов и назначить соответствующую профилактическую антитромботическую терапию. У пациентов пожилого возраста следует учитывать высокий уровень осложнений со стороны сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем. Необходимо контролировать уровень АД и биохимические показатели крови. В период беременности и кормления грудью Эповитан используют в случаях, когда эффект от терапии для матери доминирует над риском для плода. Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Применять Эповитан на начальных этапах лечения следует с осторожностью с учетом риска развития АГ (артериальная гипертензия), вплоть до момента перехода на оптимальные поддерживающие дозы.

Что произойдет, если у меня будет слишком много эритропоэтина?

Что произойдет, если у меня будет слишком много эритропоэтина?
Избыток эритропоэтина возникает из-за хронического низкого уровня кислорода или из-за редких опухолей, продуцирующих высокие уровни эритропоэтина. Это вызывает состояние, известное как полицитемия, то есть повышенное количество эритроцитов. У многих людей полицитемия не вызывает никаких симптомов. Однако, есть общие и неспецифические симптомы, включая слабость, утомляемость, головную боль, зуд, боль в суставах и головокружение.

Стоит ли применять эритропоэтин в спорте?

В последние десятилетия профессиональные спортсмены обнаружили значительную пользу эритропоэтина. Этот гормон значительно повышает поглощение кислорода тканями, что может увеличить выносливость и работоспособность.

Как связаны спортивные достижения и генетика?

Эритропоэтин входит в группу допинговых препаратов крови, которые запрещены Медицинской комиссией Международного олимпийского комитета (МОК) и Всемирным допинговым агентством. Одной из причин запрета стал высокий риск для здоровья.

Использование эритропоэтина в качестве допинга приводит к аномально высокому количеству эритроцитов. Происходит сгущение крови и повышается риск серьезных побочных эффектов:

• аллергических реакций
• образования тромбов
• гриппоподобных симптомов
• сердечнго приступа
• высокого кровяного давления
• легочной эмболии
• судорог
• инсульта

Передозировка препарата Эповитан™ рекомбинантный человеческий эритропоэтин, симптомы и лечение

Передозировка препарата не вызывает токсических проявлений. Но если не корректировать основные показатели (гемоглобин, гематокрит) при лечении рекомбинантным эритропоэтином человека, то превышаются их оптимальные и предельно допустимые значения. Превышение дозы эритропоэтина может вызывать повышение АД, способствовать развитию гипертонической энцефалопатии (в тяжелых случаях с судорогами). При отсутствии коррекции по показателю гематокрита может развиваться полицитемия, для снижения выраженности которой назначают флеботомию (для нормализации показателя гематокрита).

Эритропоэтин (Erythropoetin)

Лечение анемии у больных с хронической почечной недостаточностью,

П/к или в/в. При в/в введении раствор следует вводить в течение 2 минут, больным на гемодиализе — через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа. Больным, не находящимся на гемодиализе, предпочтительно вводить препарат п/к, во избежание пункции периферических вен.

Цель лечения — достижение уровня гематокрита, равного 30-35 %, или устранение необходимости переливания крови. Еженедельное возрастание гематокрита не должно превышать 0,5 %. Не следует превышать его уровень в 35 %. У больных с артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями еженедельное возрастание гематокрита и его целевые показатели следует определять индивидуально, в зависимости от клинической картины. Для некоторых больных оптимальный показатель гематокрита — ниже 30 %.

Лечение Эритропоэтином проводится в 2 этапа:

Начальная терапия (стадия коррекции). При п/к введении начальная доза составляет 20 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. При недостаточном повышении гематокрита (менее 0,5 % в неделю) дозу можно увеличивать ежемесячно на 20 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. Суммарную недельную дозу можно делить также на ежедневные введения в меньших дозах или вводить за один прием.

При в/в введении препарата начальная доза составляет 40 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. При недостаточном увеличении гематокрита через месяц дозу можно увеличить до 80 МЕ/кг 3 раза в неделю. Если возникает необходимость в дальнейшем повышении дозы, ее следует увеличивать на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю с месячным интервалом. Независимо от способа введения высшая доза — не более 720 МЕ/кг массы тела в неделю.

Поддерживающая терапия.

Для поддержания гематокрита на уровне 30-35 %, сначала дозу следует уменьшить наполовину от дозы в предыдущей инъекции. Впоследствии поддерживающую дозу подбирают индивидуально, с интервалом в 1-2 нед. При п/к введении недельную дозу можно вводить однократно или за 3-7 введений в неделю.

У детей доза зависит от возраста (как правило, чем меньше возраст ребенка, тем более высокие дозы эпоэтина бета ему требуются). Однако, поскольку предсказать индивидуальный ответ не представляется возможным, начинать целесообразно с рекомендованного режима.

Лечение Эритропоэтином проводится, как правило, пожизненно. При необходимости его можно прервать в любое время.

Профилактика анемии у недоношенных новорожденных.

П/к в дозе 250 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. Лечение эпоэтином бета должно начинаться как можно раньше, предпочтительно с 3 дня жизни и продолжаться 6 нед.

Профилактика и лечение анемии у больных с солидными опухолями.

П/к, разделяя недельную дозу на 3-7 введений.

Больным с солидными опухолями, получающим химиотерапию препаратами платины, лечение Эритропоэтином показано при уровне гемоглобина до начала химиотерапии не выше 130 г/л. Начальная доза — 450 МЕ/кг массы тела в неделю. Если через 4 нед уровень гемоглобина повышается недостаточно, дозу следует удвоить. Продолжительность лечения — не более 3 нед после окончания химиотерапии.

Если во время первого цикла химиотерапии уровень гемоглобина, несмотря на лечение эпоэтином бета, снижается более чем на 10 г/л, дальнейшее применение препарата может быть неэффективно.

Следует избегать повышения гемоглобина более чем на 20 г/л в месяц или до уровня выше 140 г/л. При возрастании гемоглобина более чем на 20 г/л в месяц дозу эпоэтина бета необходимо снизить на 50 %. Если уровень гемоглобина превышает 140 г/л, препарат отменяют до тех пор, пока он не снизится до уровня <120 г/л, а затем возобновляют терапию в дозе, наполовину меньшей предшествующей недельной.

Лечение анемии у больных с миеломной болезнью, неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или хроническим лимфоцитарным лейкозом.

У больных с миеломной болезнью, неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или хроническим лимфоцитарным лейкозом обычно отмечается недостаточность эндогенного эритропоэтина. Ее диагностируют по соотношению между степенью анемии и недостаточной концентрацией эритропоэтина в сыворотке.

Относительная недостаточность эритропоэтина имеет место:

Вышеуказанные параметры следует определять не ранее чем через 7 дней после последней гемотрансфузии и последнего цикла цитотоксической химиотерапии.

Препарат вводят п/к; недельную дозу можно разделить на 3 или 7 введений. Рекомендованная начальная доза — 450 МЕ/кг массы тела в неделю. Если через 4 нед уровень гемоглобина повышается не менее чем на 10 г/л, лечение продолжают в той же дозе. Если через 4 нед гемоглобин повышается менее чем на 10 г/л, можно увеличить дозу до 900 МЕ/кг массы тела в неделю. Если через 8 нед лечения уровень гемоглобина не повысился хотя бы на 10 r/л, положительный эффект маловероятен, и препарат следует отменить.

Клинические исследования показали, что при хроническом лимфоцитарном лейкозе реакция на терапию эпоэтином бета наступает на 2 нед позже, чем у больных с миеломной болезнью, неходжкинской лимфомой и солидными опухолями. Лечение следует продолжать до 4 нед после окончания химиотерапии.

Высшая доза не должна превышать 900 МЕ/кг массы тела в неделю.

Если за 4 недели лечения уровень гемоглобина возрастает более чем на 20 г/л, дозу Эритропоэтина следует уменьшить наполовину. Если уровень гемоглобина превышает 140 г/л, лечение препаратом нужно прервать до снижения его до величины <130 г/л, после чего терапию возобновляют в дозе, наполовину меньшей предшествующей недельной. Лечение следует возобновлять только в том случае, если наиболее вероятной причиной анемии является недостаточность Эритропоэтина.

Подготовка больных к взятию донорской крови для последующей аутогемотрансфузии.

В/в или п/к два раза в неделю на протяжении 4 нед. В тех случаях, когда показатель гематокрита у больного (>33%) позволяет осуществить забор крови, эпоэтин бета вводят в конце процедуры. На протяжении всего курса лечения гематокрит не должен превышать 48%.

Дозу препарата определяет врач-трансфузиолог и хирург индивидуально, в зависимости от того, какой объем крови будет взят у больного и от его эритроцитарного резерва. Объем крови, который будет взят у больного, зависит от предполагаемой кровопотери, имеющихся в наличии методик консервации крови и общего состояния больного; он должен быть достаточным для того, чтобы избежать переливания крови от другого донора. Объем крови, который будет взят у больного, выражается в единицах (одна единица эквивалентна 180 мл эритроцитов).

Возможность донорства зависит, главным образом, от объема крови у данного пациента и исходного гематокрита. Оба показателя определяют эндогенный эритроцитарный резерв, который можно рассчитать по следующей формуле:

эндогенный эритроцитарный резерв = объем крови (мл) х (гематокрит — 33): 100

женщины: объем крови (мл) = 41 (мл/кг) х масса тела (кг) + 1200 (мл)

мужчины: объем крови (мл) = 44 (мл/кг) х масса тела (кг) + 1600 (мл) (при массе тела >45 кг).

Показание к применению Эритропоэтина и его разовая доза определяются по номограммам, исходя из требуемого объема донорской крови и эндогенного эритроцитарного резерва.

Высшая доза — при в/в введении не более 1600 МЕ/кг массы тела в неделю; при п/к введениии — 1200 МЕ/кг массы тела в неделю.

Эритропоэтин[править | править код]

Эритроциты. Сканирующий микроскоп
Эритропоэтин

представляет собой гликопротеиновый гормон, точнее цитокин, основной регулятор эритропоэза, который стимулирует образование эритроцитов из поздних клеток-предшественников и повышает выход ретикулоцитов из костного мозга в зависимости от потребления кислорода. До тех пор пока не нарушена оксигенация тканей, концентрация эритропоэтина, так же, как и количество циркулирующих эритроцитов, остается постоянной. Выработка эритропоэтина регулируется на уровне транскрипции его гена, а поскольку единственным физиологическим стимулом, увеличивающим количество синтезирующих эритропоэтин клеток, является гипоксия, ни выработка, ни метаболизм эритропоэтина от его концентрации в плазме не зависят. В организме здорового человека находится примерно 2,3*10^13 эритроцитов, время жизни которых составляет в среднем 120 дней. Следовательно, в организме постоянно должно происходить обновление пула эритроцитов со скоростью примерно 2,3 клеток за одну секунду. Система дифференцировки эритроидных клеток должна строго регулироваться для поддержания постоянного уровня циркулирующих эритроцитов при нормальных условиях. Кроме того, эта система должна быть высоко чувствительна к изменению количества кислорода в организме. В настоящее время получено множество данных, свидетельствующих о том, что ключевым фактором, который обеспечивает контроль дифференцировки клеток эритроидного ряда, является циркулирующий в крови эритропоэтин.

Эритропоэтин — чрезвычайно активный гормон, оказывающий свое действие в организме в пикомолярных концентрациях. Небольшие колебания его концентрации в крови приводят к существенным изменениям скорости эритропоэза, а нормальный диапазон его концентраций колеблется от до 4 до 26 МЕ/л. Поэтому пока концентрация гемоглобина не станет ниже 105 г/л, концентрация эритропоэтина не выходит за указанный диапазон и выявить ее повышение невозможно (если только не знать ее исходные значения). Эритроцитоз приводит к подавлению выработки эритропоэтина по механизму отрицательной обратной связи. Это обусловлено не только повышением доставки кислорода к тканям из-за увеличения числа циркулирующих эритроцитов, но и увеличением вязкости крови. Для спортсмена это означает снижение продукции собственного гормона при введении экзогенного и нарушение механизмов регуляции выработки эритроцитов. Поэтому, используя эритропоэтин в спорте в качестве допинга, спортсмену следует задуматься о дальнейшей судьбе продукции эритроцитов в своем организме.

Допинг тесты[править | править код]

Как правило, эритропоэтин выявляется в образцах мочи или крови. В крови выявляется с большей вероятностью, чем в моче. Период полувыведения составляет 5-9 часов, то есть вероятность обнаружения существенно снижается уже через 2-3 суток.

В качестве маскирующего агента применяется гепарин[1]. Также используют введение протеаз в мочевой пузырь через катетер.[2]

Физиологическая роль эритропоэтина[править | править код]

Долгое время вопрос о клетках, в норме продуцирующих эритропоэтин, оставался открытым. Это было связано прежде всего с отсутствием прямых методов идентификации клеток, синтезирующих гормон. Идентификацию клеток проводили косвенными методами, включая способность тех или иных культур тканей синтезировать продукт in vitro. Считалось, что основными кандидатами на роль ЭПО-продуцирующих клеток являются клубочковые клетки, а также клетки проксимальной части канальцев. Клонирование гена эритропоэтина, а также разработка методов гибридизации in situ, позволяющая идентифицировать непосредственно те клетки, в которых происходит экспрессия тех или иных генов, изменило представления о природе клеток, синтезирующих эритропоэтин. Методом гибридизации in situ было показано, что клетки, в которых синтезируется мРНК эритропоэтина, не являются гломерулярными или тубулярными. По-видимому, основным местом синтеза ЭПО в почках являются интерстициальные клетки или капиллярные эндотелиальные клетки. Как уже отмечалось, главным фактором, регулирующим продукцию ЭПО, является гипоксия. В условиях гипоксии количество циркулирующего в плазме ЭПО возрастает примерно в 1000 раз и достигает 5—30 ЕД/мл. В многочисленных экспериментах с изолированной почкой показано, что она содержит сенсоры, реагирующие на изменения концентрации кислорода.

Еще J. Schuster и сотрудники в 1987 г. исследовали кинетику продукции эритропоэтина в ответ на гипоксию. Было показано, что примерно через 1 ч после установления гипоксии количество мРНК эритропоэтина в почке возрастает, и мРНК продолжает накапливаться в течение 4 ч. При снятии гипоксии уровень мРНК ЭПО быстро снижается. Изменения количества плазменного и почечного эритропоэтина, выявляемые с помощью эритропоэтин-специфических антител, происходят строго параллельно с изменением количества мРНК с соответствующим лаг-периодом. Полученные в данной работе результаты свидетельствуют о том, что при гипоксии стимулируется de novo продукция ЭПО.

В лаборатории S. Konry в 1989 г. исследовали процесс индукции синтеза ЭПО с помощью метода, гибридизации in situ на тканевых срезах коркового вещества почки. Было обнаружено, что в условиях анемии продукция ЭПО значительно возрастает, хотя интенсивность гибридизации с мРНК ЭПО в индивидуальных клетках остается без изменений. Показано, что усиление продукции ЭПО связано с увеличением числа клеток, синтезирующих гормон. По мере восстановления нормального гематокрита количество эритропоэтин-синтезирующих клеток быстро уменьшается, причем кинетика изменения коррелирует с кинетикой снижения количества мРНК ЭПО и циркулирующего гормона. Данные гистологического анализа свидетельствуют о том, что ЭПО синтезируется интерстициальными клетками корковой части почки.

Показано, что от 5 до 15 % плазменного эритропоэтина у взрослых имеет внепочечное происхождение. И если у эмбрионов основное место синтеза эритропоэтина — печень, то во взрослом организме печень также является основным органом, продуцирующим ЭПО, но внепочечный. Этот вывод был подтвержден в недавних экспериментах по выявлению мРНК ЭПО в различных органах. По-видимому, изменение основного места синтеза ЭПО в течение онтогенеза является генетически детерминированным событием.

Синтез эритропоэтина в организме опосредован значительным количеством биохимических кофакторов и стимуляторов. Предполагается, что гипоксия приводит к снижению уровня кислорода в специфических сенсорных клетках почки, что вызывает усиление продукции простагландинов в клубочковых клетках. Показано, что простагландины играют важную роль в стимуляции продукции эритропоэтина. Ингибиторы синтеза простагландинов оказывают подавляющий эффект на продукцию ЭПО при гипоксии. Основной вклад в биосинтез простагландинов при гипоксии вносит, по-видимому, циклооксигеназная система. При гипоксии (а также при введении ионов кобальта) происходит высвобождение нейтральных протеаз и лизосомных гидролаз в почках, которые, как было показано, также стимулируют продукцию ЭПО. Высвобождение лизосомальных ферментов, по-видимому, ассоциировано с увеличением продукции цГМФ. Показано, что лизосомальные ферменты активируются при участии протеинкиназ, которые, в свою очередь, активируются цАМФ.

При гипоксии наблюдается индукция активности фосфолипазы А2, что приводит к возрастанию уровня арахидонатов, которые при участии циклооксигеназы превращаются в эндопероксиды. Отмечено, что гипоксия является оптимальным условием для активности циклооксигеназы. Вероятно, важную роль в этих биохимических событиях играет кальциевая система: ионы кальция стимулируют активность фосфолипазы А, и образование простагландина. Простаноиды, в свою очередь, могут индуцировать активность аденилатциклазы и запускать каскад биохимических событий, приводящих к фосфорилированию и активации гидролаз. Какова роль гидролаз и какова цепочка, приводящая в конце концов к усилению синтеза ЭПО, остается пока невыясненным. Стимулирующей биосинтез ЭПО активностью обладают также некоторые гормоны гипоталамо-гипофизарной системы, тиреоидные гормоны и некоторые стероидные гормоны. Специфическим индуктором продукции ЭПО являются ионы кобальта, механизм действия которых на систему биосинтеза ЭПО пока не ясен. Эта система является привлекательной экспериментальной моделью для изучения индукции биосинтеза ЭПО.

Молекула эритропоэтина человека, в которой на долю углеводного компонента приходится 40—50 % молекулярной массы (молекулярная масса гликопротеида 32—36*10^3 а. е. м., а расчетная молекулярная масса белковой части — 18 399*10^3 а. е. м.), состоит из 193 остатков аминокислот. Величина изоэлектрической точки ЭПО низкая (рН 3,5—4,0), что обусловлено наличием сиаловых кислот в терминальных положениях углеводных цепочек эритропоэтина. Изоэлектрическая фокусировка плазменного ЭПО в полиакриамидном геле позволяет выявить несколько фракций, идентичных по молекулярной массе, но различающихся по величине их изоэлектрических точек, что свидетельствует о гетерогенности в структруре углеводной части гормона. Отщепление сиаловых кислот при обработке нейраминидазой или при кислотном гидролизе приводит к потере стабильности гормона in vivo, но не влияет на его активность in vitro. В четырех участках к белковой цепи присоединены гликозидные остатки, которые могут представлять различные сахара, поэтому существует несколько разновидностей ЭПО с одинаковой биологической активностью, но несколько отличающиеся по своим физико-химическим свойствам.

В результате анализа аминокислотной последовательности эритропоэтина человека выявлено три потенциальных сайта N-гликозилирования, которые включают консенсус-последовательность Asn-X-Ser/Thr. В экспериментах по обработке гормона N-гликозидазой, специфически отщепляющей олигосахаридные цепочки, связанные с аспарагиновым остатком N-гликозидной связью, было подтверждено предположение о наличии трех сайтов N-гликозилирования в молекуле ЭПО. В результате экспериментов по обработке гормона О-гликозидазой установлено, что он содержит также олигосахаридные цепочки, связанные с белковой частью посредством О-гликозидных связей.

Ген эритропоэтина (Gene: [07q21/EPO] erythropoietin) состоит из пяти экзонов и четырех интронов. Ген кодирует белок, состоящий из 193 аминокислотных остатков. Идентифицированы четыре вида РНК, участвующих во взаимодействии с геном эритропоэтина, причем два вида представлены в экстрактах после введения хлорида кобальта значительно меньшим числом копий, чем в нормальных экстрактах. Эти данные указывают на наличие негативных регуляторных факторов (вероятно, рибонуклеопротеидов), участвующих в регуляции экспрессии гена эритропоэтина. Предположение о негативной регуляции экспрессии гена ЭПО было подтверждено Semenza G. и сотрудниками в 1990 г., которые получили серию трансгенных мышей, несущих кодирующую часть гена ЭПО человека и различные фрагменты S-фланкирующей области. Анализ экспрессии гена у различных трансгенов позволил идентифицировать три регуляторных элемента гена эритропоэтина человека:

• позитивный регуляторный элемент, необходимый для индукции экспрессии гена эритропоэтина в печени;
• негативный регуляторный элемент;
• регуляторный элемент, необходимый для индуцибельной экспрессии гена в почках.

Было экспериментально показано, что существуют два участка инициации транскрипции гена эритропоэтина, несущих множество сайтов инициации. При нормальных условиях инициация транскрипции происходит с ограниченного числа сайтов, расположенных на обоих участках. При индукции анемии или обработке хлоридом кобальта количество функционирующих сайтов инициации транскрипции на обоих участках возрастает. Во всех случаях получение эритропоэтина ограничивается трудностями, связанными с выделением и культивированием клеток, нестабильностью продукции гормона и, наконец, низкой концентрацией его в культуральных жидкостях.

Принципиально иной подход к получению больших количеств высокоочищенного ЭПО был связан с применением методов генной и клеточной инженерии. Была сделана попытка создания бактериального продуцента эритропоэтина. Продуцируемый в Escherichia coli белок узнается антителами против ЭПО и имеет молекулярную массу, примерно соответствующую дегликозилированному ЭПО человека. Известно, что бактериальные клетки имеют систему гликозилирования, принципиально отличающуюся от эукариотической. Поэтому получить корректно гликозилированный белок в бактериальных клетках невозможно. В случае ЭПО получение корректно гликозилированного гликопротеина имеет принципиальное значение. Следовательно, создание продуцента гормона на основе бактериальных клеток является нецелесообразным. Эффективный продуцент биологически активного как in vitro, так и in vivo эритропоэтин может быть получен только на основе клеток высших животных.

При исследовании свойств рекомбинантного ЭПО было показано, что наличие неполного углеводного компонента (молекулярная масса эритропоэтина, синтезированного в этой системе равна 23*10^3 а. е. м.) не влияет на активность гормона in vitro, но значительно снижает его активность in vivo. В то же время полное отщепление углеводной части с помощью гликозидаз приводит к 80 %-ной потере биологической активности гормона в тесте in vitro. Эти данные находятся в противоречии с существующими представлениями о том, что углеводный компонент ЭПО не является строго необходимым для его активности in vitro.

Историческая справка[править | править код]

В 1989 г. был проведен детальный анализ структуры рекомбинантного ЭПО, полученного с помощью трансфекции клеток из яичника китайского хомячка в геном ЭПО человека. Установлено, что в клетках синтезируются два типа ЭПО (названных би- и тетра-формами), различающихся по степени разветвления N-связанных углеводных цепочек. Би-форма ЭПО, содержащая менее разветвленный углеводный компонент, существенно отличается по биологической активности от нативного эритропоэтина, используемого в качестве стандарта: биологическая активность би-формы ЭПО in vivo в 7 раз ниже, a in vitro — в 3 раза выше. Биологическая активность тетра-формы ЭПО очень близка к активности нативного ЭПО. Эти данные указывают на существенную роль структуры углеводного компонента для биологической активности эритропоэтина in vivo. По-видимому, более высокая активность in vitro тех форм эритропоэтина, которые содержат неполный углеводный компонент, связана с облегчением взаимодействий эритропоэтина с рецепторами. В то же время, по-видимому, именно углеводный компонент обеспечивает стабильность гормона в организме и соответственно высокий уровень биологической активности в тестах in vivo.

К середине 1980-х годов, путем внедрения человеческого гена ЭПО (локализованного у человека на седьмой хромосоме в области 11q-12q) в овариальные клетки хомячков, был получен первый рекомбинантный эритропоэтин. Рекомбинантный р-ЭПО человека, полученный методом генной инженерии (рекормон), идентичен по аминокислотному составу естественному ЭПО человека. Рекормон обеспечивает гибкий и экономичный метод эффективного лечения анемии в сочетании с высоким профилем безопасности и отличной переносимостью. Благодаря использованию рекормона значительно сокращается необходимость в проведении гемотрансфузий, которые на сегодняшний день являются наиболее распространенным методом коррекции анемии. Так, согласно многочисленным исследованиям, использование рекормона позволяет восстанавливать нормальный уровень гемоглобина и исключать необходимость в заместительных гемотрансфузиях у онкологических больных, страдающих анемией. При этом наблюдается значительное улучшение качества жизни этих больных; значительно снижается риск заражения, который существует при коррекции анемии с помощью гемотрансфузий в процессе лечения вирусных инфекционных заболеваний, таких, как ВИЧ и гепатит С. Рекормон выпускается в виде удобного устройства для введения и индикации препарата (шприц-ручка).

Вместе с тем имеются незначительные отличия по составу гликозидных остатков, которые влияют на физико-химические свойства всей молекулы гормона. Так, например, обнаружены определенные отличия в распределении электрического заряда для отдельных типов эритропоэтина. Препараты эритропоэтина производятся различными фармацевтическими фирмами в пяти видах: альфа, бета, ретард (NESP), тета и омега).

С 1988 г. используются альфа-ЭПО и бета-ЭПО. При подкожном введении их биодоступность составляет около 25 %, максимальная концентрация в крови — через 12—18 ч, период полувыведения — до 24 ч (при внутривенном введении — 5—6 ч). Эритропоэтин-ретард (NESP) используется в течение последних нескольких лет, действует дольше, чем другие препараты ЭПО. Тета-ЭПО на сегодня считается наиболее эффективным и наименее аллергенным, имеет наивысшую степень чистоты. Это связано с тем, что его получают методами генной инженерии в клетках человека (некоторые недобросовестные спортсмены и спортивные врачи считают, что это делает его неопределяемым). На самом деле, тета-ЭПО только на 99 % идентичен человеческому. Омега-ЭПО, который получают из почек хомяков, больше всех других препаратов ЭПО отличается от человеческого, поэтому он наиболее прост для выявления. Продается только в странах Восточной Европы и Южной Америки.

Препараты эритропоэтина[править | править код]

Рекомбинантные биоаналогичные а-ЭПО различных производителей, даже имеющие положительное заключение Комитета по лекарственным средствам для человека (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам, могут иметь разные свойства, степень чистоты и, главное, обладать различной биологической активностью. Когда были проанализированы препараты эритропоэтина различных производителей, то в 5 из 12 исследованных продуктов выявились существенные отклонения в силе действия между различными сериями, в трех образцах — неприемлемые уровни бактериальных эндотоксинов.

Другое исследование заключалось в сравнении 11 препаратов ЭПО (полученных от восьми производителей), представленных на рынках вне ЕС и , по содержанию, силе действия и изоформному составу действующего вещества (эритропоэтин). Биоактивность in vitro колебалась в пределах 71—226 %, при этом показатели 5 образцов не соответствовали спецификациям. Среди отклонений в изоформном составе названы: присутствие одной или более дополнительных кислых и(или) основных изоформ, а также измененное количественное соотношение различных изоформ. Были выявлены также межсерийные отличия; некоторые продукты не соответствовали собственным спецификациям, т. е. производители не обеспечивали адекватного контроля производственных процессов. Количество действующего вещества также не всегда соответствовало заявленному. Такие отклонения от заявленных параметров могут иметь важное клиническое значение, поскольку могут привести к передозировке или, наоборот, введению более низкой дозы. Приведенные данные со всей ясностью указывают на угрозу использования рекомбинантных эритропоэтинов без медицинских показаний.

Применение в медицине[править | править код]

В медицинской практике эритропоэтин применяется для лечения анемий различного генеза, в том числе, у онкологических больных, больных с хронической почечной недостаточностью. Поскольку, как отмечалось выше, в организме эндогенный эритропоэтин образуется в почках, больные с хронической почечной недостаточностью всегда страдают от анемии. Кроме этого, снижение концентрации ЭПО в плазме крови человека и, соответственно, количества эритроцитов, наблюдается при следующих патологических состояниях и заболеваниях:

• вторичная полицитемия;
• неадекватная стимуляция собственного ЭПО;
• доброкачественные заболевания почек (гидронефроз);
• общая гипоксия тканей;
• нарушение кровоснабжения почек
• снижение концентрации кислорода в окружающей среде;
• хроническое обструкционное заболевание легких;
• заболевания сердечно-сосудистой системы (сброс крови справа налево);
• аномалии структуры молекулы гемоглобина (серповидно-клеточная анемия);
• воздействие на организм оксидов углерода, вследствие курения;
• артериосклероз почечной артерии;
• отторжение трансплантата;
• аневризмы почечных сосудов.

До появления рекомбинантного эритропоэтина таким больным регулярно проводились гематрансфузии как цельной крови, так и эритроцитарной массы. Однако с 1989 г. необходимость в таких процедурах отпала, поскольку их заменило введение препаратов эритропоэтина. В ряде случаев анемии другого происхождения также успешно лечатся с помощью рекомбинантного ЭПО. Тот факт, что введение рекомбинантного ЭПО индуцирует дополнительный эритропоэз даже при полностью интактном эндогенном уровне ЭПО, используется аутологичными донорами крови. Как альтернатива переливанию эритроцитарной массы, терапия высокими дозами ЭПО оказывается эффективной антианемической мерой в качестве терапии сопровождения при лечении хронических полиартритов, СПИДа, некоторых опухолей, а также при ряде хирургических вмешательств. До сих пор остается неясным генезис гипертонии как побочного эффекта при терапевтическом использовании рекомбинантного ЭПО. При проведении гемодиализа пациентам препараты эритропоэтина обычно вводят внутривенно. В ряде случаев этот же препарат может вводиться подкожно.

Увеличение количества эритроцитов под влиянием эритропоэтина, в свою очередь, приводит к повышению содержания кислорода на единицу объема крови и, соответственно, к увеличению кислородной емкости крови и доставки кислорода к тканям. В конечном итоге повышается выносливость организма. Сходные эффекты достигаются при тренировочных занятиях в условиях среднегорья, когда недостаток кислорода в воздухе вызывает состояние гипоксии, что стимулирует выработку эндогенного ЭПО. Естественно, что по сравнению с использованием рекомбинантного препарата, гипоксическая тренировка является физиологическим механизмом регуляции эритропоэза и улучшения кислородтранспортной функции гемоглобина, что собственно и есть целью применения ЭПО как допинга.

Благодаря действию эритропоэтина на кислородную емкость и транспорт кислорода в ткани, это вещество вызывает повышение работоспособности в видах спорта с преимущественным проявлением аэробной выносливости. К таким спортивным дисциплинам относятся все вида легкоатлетического бега, начиная от 800 м, а также все виды бега на лыжах и велосипедные гонки. Кроме того, в последнее время в культуристических публикациях стали появляться сведения, что ЭПО способен заменить массовое использование анаболических стероидов. Препараты ЭПО применяются в сочетании со станазололом, инсулином и соматотропным гормоном (СТГ)-

Препараты эритропоэтина являются хорошо переносимыми фармакологическими средствами, которые практически не имеют побочных эффектов. Однако передозировка ЭПО и неконтролируемое применение может привести к увеличению вязкости крови и, следовательно, к увеличению риска возникновения нарушений в системе кровообращения, вплоть до тромбозов периферических сосудов и тромбоэмболии легочной артерии, обычно приводящей к летальному исходу. Опасность возникновения указанных побочных эффектов ЭПО возрастает при проведении тренировок в среднегорье, а также при обезвоживании организма.

Вместе с тем существуют данные, что длительное применение препаратов эритропоэтина может быть опасным для здоровья, а иногда и для жизни. В частности, с применением ЭПО связывают постоянные головные боли у спортсменов, развивающиеся вследствие сгущения крови и нарушения ее циркуляции в головном мозге. Кроме того, может нарушиться обмен железа: повышается потребность организма в нем при наличии относительно небольшого запаса в печени. При введении экзогенного железа оно начинает депонировать в печени, вследствие чего связанный с избытком железа цирроз печени проявляется через 20—25 лет.

Что влияет на выработку эритропоэтина?

Вот что способствует снижению уровня кислорода в крови и усиленной выработке эритропоэтина:

• большая высота
• гипоксия
• заболевания легких
• заболевания сердца

Большая высота

На больших высотах давление воздуха ниже, что означает, что в каждом вдохе содержится меньше кислорода. Организм компенсирует это, увеличивая выработку эритропоэтина и эритроцитов для поддержания стабильного уровня кислорода в крови. Эта реакция помогает бороться с симптомами высотной болезни, вызванной снижением уровня кислорода.

☝️При адаптации к большим высотам у разных людей наблюдаются большие различия: одни быстро вырабатывают больше эритропоэтина, другие гораздо медленнее.

Реакция организма на большую высоту частично определяется генетикой. Население, традиционно проживавшее на большой высоте в течение тысяч лет, например, гималайские шерпы, вырабатывает больше эритропоэтина и имеет в среднем больше эритроцитов, чем люди, живущие на уровне моря.

Эритропоэтин р-р 2000МЕ/мл 1мл N10 (Алиум)

Нежелательные реакции перечислены в соответствии со следующей градацией: часто (>1 %,0,1 %,0,01 %, Со стороны сердечно-сосудистой системы: у больных анемией с хронической почечной недостаточностью наиболее часто — повышение артериального давления (АД) или усиление уже имеющейся артериальной гипертензии, особенно в случае быстрого повышения гематокрита. В этом случае рекомендуется назначать медикаментозную антигипертензивную терапию, при отсутствии эффекта рекомендуется временно прервать терапию эпоэтином бета. У отдельных больных (в т.ч. с ранее нормальным или низким АД) — гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головные боли, спутанность сознания, чувствительные и двигательные нарушения — нарушения речи, походки, вплоть до тонико-клонических судорог), требующих неотложной врачебной помощи и интенсивной терапии. Особое внимание следует обратить на внезапно возникающие мигренеподобные боли. У больных с солидными опухолями, миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами или хроническим лимфоцитарным лейкозом редко могут отмечаться головные боли, повышение АД, которое может быть купировано назначением ЛС. Со стороны органов кроветворения: у больных почечной недостаточностью и анемией может возникнуть дозозависимое увеличение числа тромбоцитов (не выходящее за пределы нормы и исчезающее при продолжении терапии) особенно после в/в введения. Очень редко развивается тромбоцитоз. Из-за повышения гематокрита часто требуется увеличить дозу гепарина во время гемодиализа. При неадекватной гепаринизиции возможна закупорка диализной системы. Может развиться тромбоз шунтов, особенно у больных с тенденцией к гипотензии или с осложнениями артериовенозной фистулы (например стеноз, аневризма и др.). В подобных ситуациях рекомендуется ранняя ревизия шунта и своевременная профилактика тромбозов (ацетилсалициловой кислотой). В большинстве случаев одновременно с повышением гематокрита снижается содержание ферритина в сыворотке. В отдельных случаях у больных уремией — повышение уровней калия и фосфатов в сыворотке. У некоторых больных с солидными опухолями, миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами или хроническим лимфоцитарным лейкозом отмечается снижение сывороточных показателей обмена железа. Клинические исследования показали, что частота тромбоэмболий у онкологических больных при лечении Эритропоэтином несколько выше, чем в отсутствие такой терапии или при использовании плацебо; однако четкой причинной связи с препаратом не установлено. У недоношенных новорожденных в большинстве случаев отмечается снижение содержания ферритина в сыворотке, может отмечаться небольшое увеличение числа тромбоцитов, особенно на 12-14 день жизни. У больных, готовящихся к сдаче крови для последующей аутотрансфузии и получающих эпоэтин бета, отмечается увеличение числа тромбоцитов, как правило, не выходящее за пределы нормы, и более высокая частота тромбоэмболических осложнений, хотя их причинная связь с применением препарата не установлена. Прочие: редко — кожные аллергические реакции в виде сыпи, зуда, крапивницы или реакции в месте инъекции. Описаны отдельные случаи анафилактоидных реакций. Однако в контролируемых клинических исследованиях частота реакций повышенной чувствительности не увеличивалась. В отдельных случаях, особенно в начале терапии, отмечались гриппоподобные симптомы, такие как лихорадка, озноб, головная боль, боли в конечностях и костях, недомогание. Эти реакции были выражены слабо или умеренно и исчезали в течение нескольких часов или дней.