Роль оротата магния в лечении аритмического синдрома на фоне дисплазий соединительной ткани

Магния оротат в практике терапевта и кардиолога

Магний поступает в организм с пищей. Основными источниками его поступления в организм являются бобовые и злаковые, шпинат, салаты (в т. ч. руккола), брокколи, ревень. Много магния в тыквенных семечках и кунжуте. Особенно богаты магнием миндальные, кедровые орехи и арахис, какао и шоколад, но существенное увеличение потребления данных продуктов может привести к прибавке в весе в связи с их высокой калорийностью. Кроме этого, необходимо помнить, что усваивается не более 30–40% магния, поступающего с пищей. При этом для его хорошей усвояемости также требуется поступление в организм в достаточном количестве кофакторов: молочной, аспарагиновой, оротовой кислот и витамина В6. В развитии алиментарного дефицита магния важную роль играют такие факторы, как его низкое содержание в пище, воде, а также избыточное потребление кальция, натрия, белка или жира с пищей, что существенно снижает поступление магния в организм из-за образования его невсасывающихся комплексов. Частота гипомагниемии достаточна высокая и составляет от 10 до 40%. Для обозначения нарушений обмена магния используют 2 термина: «магниевый дефицит», под ним понимают снижение общего содержания магния в организме, и «гипомагниемия» – подразумевается снижение концентрации магния в сыворотке (в норме 0,8–1,2 ммоль/л). Умеренной недостаточности магния в организме соответствует его уровень в сыворотке крови 0,5–0,7 ммоль/л, выраженной (угрожающей жизни) – ниже 0,5 ммоль/л. Выделяют первичный (генетически обусловленный) и вторичный (алиментарный, физиологический и т. д.) дефицит магния. Причинами дефицита магния могут быть различные эндокринные нарушения (гиперкальциемия, гиперальдостеронизм и др.), диабет, состояние хронического стресса, алкоголизм, а также медикаментозное лечение, в т. ч. длительный прием диуретиков. Экскреция магния значительно возрастает при повышении уровня катехоламинов и глюкокортикостероидов. Также существенные потери магния могут иметь место при усиленном потоотделении [1, 4–6]. Основные проявления недостатка магния в организме представлены в таблице 1. Нормальный уровень магния в организме человека признан основополагающей константой, контролирующей здоровье человека. При изучении внутриклеточной молекулярной биокинетики установлено наличие не менее 290 генов и белковых соединений в последовательности генома человека, которые способны связывать Mg2+ как кофактор множества ферментов, участвующих в более чем 300 внутриклеточных биохимических реакциях. Ионы магния стабилизируют молекулы субстрата – нейтрализуют отрицательный заряд субстрата, активного центра фермента, способствуют поддержанию третичной и четвертичной структур белковой молекулы фермента, облегчают присоединение субстрата к ферменту и тем самым облегчают протекание химической реакции, комплекс «магний – аденозинтрифосфат (ATФ)», стабилизируя молекулу АТФ, способствует ее присоединению и «правильной» ориентации в активном центре фермента, ослабляя фосфо­эфирную связь и облегчая перенос фосфата на глюкозу. В ряде случаев ион магния может помогать присоединению кофермента, способствуя активации металлоэнзимов. Магний способствует устойчивости структуры клетки в процессе роста, принимает участие в процессе регенерации клеток организма. Mg2+ – естественный физиологический антагонист Са2+, что обусловливает наличие у него миотропного, спазмолитического и дез­агрегационного эффектов, способствует фиксации К+ в клетках, обеспечивая поляризацию клеточных мембран, контролирует спонтанную электрическую активность нервной ткани и проводящей системы сердца. Магний оказывает влияние на функциональное состояние практически всех органов и систем (табл. 2) [4, 7–9]. Установлена важная роль магния в развитии эндотелиальной дисфункции. Было показано, что назначение препаратов магния способно через 6 мес. существенно улучшить (почти в 3,5 раза больше по сравнению с плацебо) эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии. При этом также была выявлена прямая линейная корреляция – зависимость между степенью эндотелийзависимой вазодилатации и концентрацией внутриклеточного магния. Одним из возможных механизмов, объясняющих благоприятное влияние магния на эндотелиальную функцию, может быть его антиатерогенный потенциал [4, 10]. В настоящее время препараты магния широко применяются в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Экспериментальные данные указывают на важную роль ионов магния в регуляции сосудистого тонуса и АД. Магний оказывает гипотензивный эффект за счет отрицательного хроно- и инотропного действия, снижения тонуса сосудов, угнетения передачи в вегетативных ганглиях, угнетения вазомоторного центра. Установлена обратная зависимость между уровнем альдостерона и ренина плазмы, свидетельствующая о том, что низкий уровень магния связан с повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Ионы магния подавляют активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, поэтому на фоне гипомагниемии часто имеет место выраженная вазоконстрикция. Напротив, при парентеральном введении магния наблюдается выраженная вазодилатация, сопоставимая с эффектом антагонистов кальция. Следовательно, дополнительный прием магния можно рекомендовать больным с артериальной гипертензией (АГ), у которых имеется высокий риск гипомагниемии (например, при терапии тиазидными диуретиками) [4, 8, 14–19]. Также оправданным является применение магнийсодержащих препаратов при ишемической болезни сердца (ИБС). Антиишемический эффект магния обусловлен восстановлением эндотелийзависимой вазодилатации, нормализацией показателей липидного спектра, улучшением реологических свойств крови, уменьшением агрегационной активности тромбоцитов, депрессорного влияния на инотропную функцию сердца. По данным эпидемиологических исследований, дефицит магния в питьевой воде повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (особенно ИБС) и внезапной смерти. Известно, что миокард больных, умерших от сердечно-сосудистой патологии, содержит почти в 2 раза меньше магния, чем у пациентов, скончавшихся от других причин. Дефицит магния ассоциируется с повышением уровня атерогенных липидов. По данным исследования ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities), частота развития ИБС выше у тех лиц, у которых выявляется более низкий уровень магния в крови. В Финляндии в результате реализации правительственной программы по профилактике магниевого дефицита у населения страны в течение последних 15 лет удалось снизить частоту инфарктов миокарда (ИМ) в популяции почти в 2 раза. Анализ обобщенных данных 7 рандомизированных исследований у 1301 больного острым ИМ выявил благоприятное влияние магния на больничную летальность. В многоцентровом исследовании LIMIT-II (2316 пациентов) было выявлено снижение риска смерти на 24%, риска развития сердечной недостаточности – на 25% (в группе больных острым ИМ, которые в течение первых 28 дней получали дополнительно к стандартной терапии инфузии сульфата магния). Дефицит магния был обнаружен при сердечной недостаточности, развившейся на фоне АГ и ИБС. Следовательно, дополнительный прием магния в составе комплексной терапии можно рекомендовать больным с ИБС и хронической сердечной недостаточностью [4, 8, 20–27]. Кроме того, показано, что на фоне дефицита магния гораздо чаще развиваются нарушения ритма и проводимости при терапии сердечными гликозидами. Препараты магния широко используются при лечении аритмий на фоне дигиталисной интоксикации благодаря способности восстанавливать функцию калий-натриевой помпы. По данным исследования FHS (Framinghem Heart Study), экстрасистолы выявлены у 5,5% пациентов (n=3327, средний возраст 44 года). При этом длительная гипомагниемия коррелирует с высокой частотой возникновения желудочковых экстрасистол, тахикардии, фибрилляции желудочков (р=0,01). Эта закономерность оставалась значимой даже после учета поправок на массу левого желудочка, в т. ч. и у добровольцев без клинически выраженного заболевания. В исследовании PROMISE Study были выявлены большая частота желудочковой экстрасистолии и высокая летальность в группе пациентов с гипомагниемией в сравнении с группами, в которых отмечалась нормо- и гипермагниемия [28–30]. Препараты магния давно используются как антиаритмические средства, сочетающие свойства антиаритмиков I (мембраностабилизирующие) и IV (антагонисты кальция) классов. Магний оказывает мембраностабилизирующее действие, депрессорное влияние на возбудимость и проводимость клетки. Истощение запасов магния вызывает выраженное неблагоприятное воздействие на миокард. Нарушение содержания ионов калия и магния и их соотношения является существенным фактором риска развития аритмий. Магний предотвращает потерю калия клеткой и уменьшает вариабельность длительности интервала QT, которая является прогностически неблагоприятным фактором развития фатальных аритмий. Кроме того, магний способен ингибировать симпатические влияния на сердце. В качестве антиаритмика соли магния наиболее эффективны (препарат выбора) при пируэт-желудочковой аритмии (torsades de pointes) благодаря способности угнетать развитие следовых деполяризаций и укорачивать длительность интервала QT. Магний также используется как при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, так и при его удлинении вследствие применения антиаритмиков I класса. Результаты рандомизированного многоцентрового плацебо-контролируемого двойного слепого исследования MAGICA позволили рассматривать препараты магния и калия как общепринятый европейский стандарт при лечении аритмий у пациентов на фоне приема сердечных гликозидов, диуретиков, антиаритмиков. Антиаритмический эффект препаратов магния проявляется спустя 3 нед. от начала лечения и позволяет снизить число желудочковых экстрасистол на 12% и общее число экстрасистол на 60–70% [4, 6, 8, 28, 31–35]. Применение препаратов магния эффективно при пролапсе митрального клапана. Так, у больных, регулярно принимавших магния оротат, установлено достоверное изменение эхокардиографических параметров, свидетельствующее о положительном влиянии магния на диспластические изменения: уменьшение глубины пролабирования митрального клапана, степени митральной регургитации, размера левого предсердия и частоты миксоматозной дегенерации створок митрального клапана [11, 36, 37]. Сегодня в клинической практике применяются несколько лекарственных препаратов, содержащих магний. Одним из наиболее удачных является препарат Магнерот (фармацевтическая , Германия) – магниевая соль оротовой кислоты. Одна таблетка содержит 500 мг оротата магния (32,8 мг магния). К настоящему времени накоплен значительный клинический материал об эффективности этого препарата в различных областях медицины, и в первую очередь в кардиологии и неврологии. Оротовая кислота стимулирует синтез АТФ. Поскольку 90% внутриклеточного магния связано с АТФ, относительное увеличение внутриклеточного депо АТФ посредством оротовой кислоты улучшает фиксацию магния в клетках. Перспективным в клинической практике считается использование препаратов на основе именно органических солей магния, характеризующихся более высокой биодоступностью по сравнению с неорганическими солями. Оротат магния в отличие от неорганических оксида или сульфата магния более эффективен при коррекции дефицита магния, особенно у больных с острым коронарным синдромом и сердечной недостаточностью, протекающими с нарушениями ритма сердечной деятельности. Кардиопротективный эффект оротовой кислоты опосредован через регуляцию фермента N-ацетилглюкозаминтрансферазы, ингибирование внутриклеточной фосфодиэстеразы и модулирование кофермента PQQ с противовоспалительным, антиоксидантным и нейропротекторным эффектами [7, 9, 38, 39]. При уровне магния в сыворотке крови ниже 0,5 ммоль/л имеют место различной степени тяжести нарушения со стороны ЦНС, что требует интенсивной возместительной терапии препаратами магния, такими как Магнерот для перорального применения до 3–6 г/сут [7]. Таким образом, включение препаратов магния, в т. ч. оротата магния (Магнерот), в комбинированную терапию сердечно-сосудистых заболеваний способствует более эффективному снижению метаболических нарушений, нормализации гликемического и липидного профилей, реологических свойств крови, что суммарно ведет к снижению АД, профилактике атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений. Препарат магния оротата Магнерот следует считать препаратом выбора в комплексном лечении и профилактике стенокардии, ИМ, хронической сердечной недостаточности, аритмий сердца, вызванных дефицитом магния, спастических состояний, атеросклероза, дислипидемий. Многолетний опыт клинического применения препаратов магния свидетельствует об их хорошей эффективности и высоком профиле безопасности в профилактике и лечении пациентов с различной кардиологической, неврологической патологией, а также другими заболеваниями, обусловленными дефицитом магния.

Литература 1. Dreosti E. Magnesium status and health // Nutr. Rev. 1995. Vol. 53. P. 23–27. 2. Городецкий В.В., Талибов О.Б. Препараты магния в медицинской практике. Малая энциклопедия магния. М.: Медпрактика, 2008. 43 с. 3. Petroianu A., Barquete J., Plentz E. G. Acute effects of alcohol ingestion on the human serum concentrations of calcium and magnesium // J. Int. Med. Res. 1991. Sep.-Oct. Vol. 19 (5). P. 410–413. 4. Недогода С.В. Роль препаратов магния в ведении пациентов терапевтического профиля // Лечащий врач. 2009. №.6. C. 16–19. 5. Schimatchek H.F., Rempis R. Prevalence of hypomagnesemia in an unselected German population of 16,000 individuals // Magnes. Res. 2001. Vol. 14. P. 283–290. 6. Школьникова М.А., Чупрова С.Н., Калинин Л.А. и др. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов. Пособие для врачей. М.: Медпрактика, 2002. 32 с. 7. Шилов А.М., Осия А.О. Препараты магния (Магнерот) и сердечно-сосудистые заболевания в практике врача первичного звена здравоохранения // Трудный пациент. 2013. № 12. С.12–19. 8. Морозова Т.Е., Дурнецова О.С. Препараты магния в кардиологической практике // Лечащий врач. 2014. № 4. С. 95–99. 9. Коровина Н.А., Творогова Т.М., Гаврюшева Л.П. Применение препаратов магния при сердечно-сосудистых заболеваниях у детей // Лечащий врач. 2006. № 3. С.10–13. 10. Shechter M., Sharir M., Labrador M. J. et al. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease // Circulation. Nov. 2000. Vol. 102. P. 2353–2358. 11. Мартынов А.И., Урлаева И.В., Акатова Е.В., Николин О.П. Значение дефицита магния в кардиологии // Consilium Medicum. 2014. № 01. С. 43–46. 12. Акарачкова Е.С. Дефицит магния. Случаи из практики врача-невролога // РМЖ. 2010. № 26 (1628). 13. Шилов А.М., Авшалумов А.Ш., Синицина Е.Н. и др. Метаболический синдром и «дефицит магния»: особенности течения и лечения // Врач. 2008. № 9.С. 44–48. 14. Cappuccio F.P., Markandu N.D., Beynon G.W. et al. Lack of effect of oral magnesium on high blood pressure: a double blind study // BMJ. 1985. Vol. 291. P. 235–238. 15. Ekmekci O.B., Donma O., Tunckale A. Angiotensin-converting enzyme and metals in untreated essential hypertension // Biol. Trace Elem. Res. 2003. Vol. 95 (3). P. 203–210. 16. Geleijnse J.M., Witteman J.C., Bak A.A. et al. Reduction in blood pressure with a low sodium, high potassium, high magnesium salt in older subjects with mild to moderate hypertension // BMJ. 1994. Vol. 309 (6952). P. 436–440. 17. Mizushima S., Cappuccio F.P., Nichols R., Elliott P. Dietary magnesium intake and blood pressure – a qualitative overview of the observational studies // J. Hum. Hypertens. 1998. Vol. 12. P. 447–453. 18. Shechter M., Sharir M., Labrador M.J. et al. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease // Circulation. Nov. 2000.Vol.102. P. 2353–2358. 19. Wirell M.P., Wester P.O., Segmayer B.J. Nutritional dose of magnesium in hypertensive patients on beta blockers lowers systolic blood pressure: a double-blind, cross-over study // J. Intern. Med. 1994. Vol. 236. P. 189–195. 20. Liao F., Folsom A.R., Brancati F.L. Is low magnesium concentration a risk factor for coronary heart disease? The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Am. Heart J. 1998. Vol. 136 (3). P. 480–490. 21. Shechter M. Does magnesium have a role in the treatment of patients with coronary artery disease? // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2003. Vol. 3 (4). P. 231–239. 22. Лазебник Л.Б., Дроздова С.Л. Коррекция магниевого дефицита при сердечно-сосудистой патологии // Кардиология. 1997. № 5. С. 103–104. 23. Diaz R., Paolasso E.C., Piegas L.S. et al. on behalf of the ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) collaborative group. Metabolic modulation of acute myocardial infarction. The ECLA glucose-insulin-potassium pilot trial // Circulation. 1998. Vol. 98. P. 2227–2234. 24. Fath-Ordoubadi F., Beatt K.J. Glucose-insulin-potassium therapy for treatment of acute myocardial infarction. An overview of randomized placebo – controlled trials // Circulation. 1997. Vol. 96. P. 1152–1156. 25. Shechter M., Hod H., Chouraqui P. et al. Magnesium therapy in acute myocardial infarction when patients are not candidates for thrombolytic therapy // Am. J. Cardiol. 1995. Vol. 75. P. 321–323. 26. Teo K.K., Yusuf S., Collins R. et al. Effects of intravenous magnesium in suspected acute myocardial infarction. Overview of randomised trials // Brit. Med. J. 1991. Vol. 303. P. 1499–1503. 27. Woods K.L., Fletcheer S., Foffe C., Haider Y. Intravenous magnesium sulphate in suspected acute myocardial infarction. Results of the second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT – 2) // Lancet. 1992. Vol. 343. P. 816–819. 28. Zehender M., Meinertz T., Just H. Magnesium deficiency and magnesium substitution. Effect on ventricular cardiac arrhythmias of various etiology // Herz. 1997. Jun. 22 (Suppl. 1). P. 56–62. 29. Tsuji H., Venditti F.J. Jr, Evans J.C. et al. The associations of levels of serum potassium and magnesium with ventricular premature complexes (the Framingham Heart Study) // Am. J. Cardiol. 1994. Vol. 74. P. 232–235. 30. Eichhorn E.J., Tandon P.K., Dibianco R. et al. The Study Group Clinical and prognostic significance of serum magnesium concentration in patients with severe chronic congestive heart failure: The Promise Study // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. Vol. 21 (3). P. 634–640. 31. Давыдова С., Яровой С. Препараты магния в лечении и профилактике суправентрикулярных тахиаритмий у больных урологического профиля // Врач. 2011. № 9. С. 44–49. 32. Chakraborti S., Chakraborti T., Mandal M. et al. Protective role of magnesium in the cardiovascular diseases: A review // Mol. Cell. Biochem. 2002. Vol. 238. P. 163–179. 33. Sueta C.A., Clarke S.W., Dunlap S.H. Effect of acute magnesium administration on the frequency of ventricular arrhythmia in patients with heart failure // Circulation. 1994. Vol. 89. P. 660–666. 34. Шилов А.М. и др. Применение препаратов магния для профилактики нарушений ритма сердца у больных острым инфарктом миокарда // Рос. кардиол. журн. 2002. № 1. С. 16–19. 35. Hoshino K., Ogawa K., Hishitani T. et al. Successful uses of magnesium sulfate for torsades de pointes in children with long QT syndrome // Pediatr. Int. 2006. Vol. 48 (2). P. 112–117. 36. Мартынов А.И., Акатова Е.В., Николин О.П. Клиническая эффективность оротата магния у пациентов с нарушениями ритма и артериальной гипертонией при пролапсе митрального клапана // Кардиоваск. терапия и профилактика. 2009. № 8. С. 8–12. 37. Мартынов А.И., Акатова Е.В. Опыт пятнадцатилетнего применения препаратов магния у больных с пролапсом митрального клапана // Кардиология. 2011. № 6. С. 60–65. 38. Торшин И.Ю., Громова О.А., Федотова Л.Э. и др. Хемоинформационный анализ молекулы оротовой кислоты указывает на противовоспалительные, нейропротективные и кардиопротективные свойства лиганда магния // Фарматека. 2013. № 13. С. 95–103. 39. Jellinek H., Takacs E. Morphological aspects of the effects of orotic acid and magnesium // Arzneimittelforschung. 1995. Vol. 45 (8). P. 836–842. 40. Altura B.M. Basic biochemistry and physiology of magnesiym; A brief reviem // Mag-nesium and Frace Elements. 1991. Vol. 10. P. 167–171.

Роль оротата магния в лечении аритмического синдрома на фоне дисплазий соединительной ткани

При дисплазиях соединительной ткани одним из наиболее частых патологических нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы является аритмический синдром, который, проявляясь уже с 5–6-летнего возраста и максимально прогрессируя в подростковом, может приводить к развитию жизнеугрожающих нарушений ритма сердца у молодых лиц [1, 2]. Ведущую роль среди модифицируемых факторов риска формирования клинически значимых аритмий при дисплазиях соединительной ткани (ДСТ) отводят дисбалансу вегетативной нервной системы [3]. При этом, согласно результатам большинства исследований, посвященных изучению роли симпатического тонуса при патологии сердечно-сосудистой системы, ассоциированной с ДСТ, сложилось представление о прогностически неблагоприятном значении гиперсимпатикотонии, в том числе как независимого фактора риска развития фатальных нарушений ритма [3–5]. Необходимо отметить, что концентрация катехоламинов в плазме крови лишь косвенно характеризует активность симпатической нервной системы. Выраженность физиологического эффекта катехоламинов во многом определяется степенью их связывания с адренорецепторами, локализованными на мембранах клеток органов и тканей, а также — эритроцитов [6, 7]. Данные обстоятельства послужили основанием считать β-адренореактивность мембраны эритроцитов (β-АРМ) системным показателем адренореактивности организма [7, 8].

Между тем установлены корреляционные взаимосвязи между содержанием магния в слюне и наличием жизнеугрожающих аритмий [9]. Кроме того, литературные данные свидетельствуют об эффективности магния оротата дигидрата в снижении средней и максимальной частоты сердечных сокращений, количества эпизодов тахикардии и частоты пароксизмов суправентрикулярной тахикардии, а также уменьшении выраженности синдрома вегетативной дисфункции, в том числе — у пациентов с пролапсом митрального клапана (ПМК) [10–13].

Целью данного исследования было изучение влияния магния оротата дигидрата на состояние адренореактивности у пациентов с аритмическим синдромом, ассоциированным с ДСТ.

Материал и методы исследования

В исследование включено 72 пациента с нарушением ритма на фоне ДСТ (38 мужчин и 32 женщины) в возрасте от 18 до 35 лет. Критерии включения в исследование: пациенты с нарушением сердечного ритма при наличии признаков дисплазий соединительной ткани; возраст пациентов от 18 до 40 лет; добровольное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: пациенты с повышенным давлением по малому кругу кровообращения, травматические повреждения грудной клетки в анамнезе, заболевания сердечно-сосудистой системы (кардиомиопатия, врожденные и приобретенные пороки сердца, миокардиты, сердечная недостаточность и др.), заболевания щитовидной железы, заболевания крови, электролитные нарушения, острые или обострение хронических воспалительных заболеваний, алкоголизм, наркомания, использование препаратов, которые могут повлиять на результаты исследования, противопоказания к применению магния оротата дигидрата, беременность и лактация, нежелание пациента участвовать в исследовании.

Всем пациентам, принимавшим участие в исследовании, проведены: общеклиническое обследование (жалобы, анамнез, полное физикальное обследование), электрокардиография (ЭКГ) по общепринятой методике (электрокардиограф Schiller), мониторирование ЭКГ по Холтеру в течение 24 часов (монитор МТ-200 фирмы Schiller (Швейцария)), оценка уровня β-адренореактивности организма методом изменения осморезистентности эритроцитов под влиянием β-адреноблокаторов с использованием диагностического набора реактивов («АГАТ Мед», Москва) [6, 8].

По результатам электрокардиографических методов исследования были сформированы группы пациентов с учетом расположения эктопического очага: I группа — 23 пациента (11 мужчин и 12 женщин), медиана возраста — 23 года (Р25–75% = 22 ± 32), с зарегистрированными полиморфными желудочковыми экстрасистолами (n = 11), мономорфными парными желудочковыми экстрасистолами (n = 7), полиморфными парными желудочковыми экстрасистолами (n = 5); II группа — 20 пациентов (9 мужчин и 11 женщин), медиана возраста — 27,5 лет (Р25–75% = 23,5 ± 33), с зарегистрированной желудочковой экстрасистолией в виде мономорфной одиночной с частотой не более 30 эктопических комплексов за любой час мониторирования (n = 13) и мономорфной одиночной с частотой более 30 экстрасистолических комплексов за любой час мониторирования (n = 7); III группа — 29 пациентов (20 мужчин и 9 женщин), медиана возраста 25 лет (Р25–75% = 21 ± 29), с мономорфной одиночной суправентрикулярной экстрасистолией (СВЭ) с частотой менее 100 комплексов за любой час мониторирования (n = 3), мономорфной частой СВЭ (n = 12), политопной одиночной СВЭ (n = 6), монофокусной пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией (n = 5), неустойчивым пароксизмом суправентрикулярной тахикардии (n = 2), атриовентрикулярной пароксизмальной тахикардией (n = 1). Группу контроля составили 30 здоровых добровольцев (20 мужчин и 10 женщин), медиана возраста составила 23 года (Р25–75% = 21 ± 29).

Пациенты исследуемых групп (I–III) после проведенного обследования в течение 4 месяцев принимали магния оротат дигидрат согласно инструкции по применению препарата (по 2 табл. 3 раза в сутки в течение 7 дней, затем — по 1 табл. 3 раза в сутки ежедневно до 4 месяцев). После приема магния оротат дигидрата вновь была проведена оценка уровня адренореактивности в исследуемых группах с целью изучения восстановления чувствительности β-адренорецепторов эритроцитов.

Анализ на однородность групп по возрасту и полу проводился с использованием непараметрического критерия Манна–Уитни U Test для числовых данных (возраст) и критерия χ2 с учетом поправки Yates, для дихотомических данных (пол). Сравниваемые группы были сопоставимы по полу и возрасту.

Для обработки данных использовался пакет статистических программ Statistica 7.0 и стандартные математические таблицы Microsoft Exel. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05.

Для определения типа распределения изучаемых выборок применялся графический метод построения гистограмм с визуальной оценкой полученного распределения и с применением теста Шапиро–Уилка W. При получении значимых показателей критерия, нулевая гипотеза о соответствии анализируемых данных закону нормального распределения отвергалась. В случае несоответствия данных закону нормального распределения, для описания данных вместо среднего арифметического использовалась медиана (Ме), с указанием межквартильного размаха (интервал между 25-м и 75-м процентилями). Для выявления различий между анализируемыми группами был применен метод Крускала–Уоллиса ANOVA, для уточнения выявленных различий был применен метод попарного сравнения групп с использованием непараметрического критерия Манна–Уитни U Test. Учитывая множественность сравнений, применялась поправка Бонферрони, уточняющая уровень значимости, при котором значения р ниже рассчитанного расценивались как достоверные.

Результаты и обсуждение

С целью восстановления чувствительности β-адренорецепторов у пациентов с аритмическим синдромом, ассоциированным с ДСТ, был выбран магния оротат дигидрат, имеющий ряд преимуществ: ионы магния участвуют в процессах возбуждения клетки, являясь физиологическим антагонистом кальция; при дефиците ионов магния нарушается обмен катионов на мембране клеток, нередко приводя к электрической перевозбудимости; ионы магния необходимы для нормального обмена нейромедиаторов (катехоламинов, тирозина, дофамина, норадреналина, серотонина, γ-аминомасляной кислоты). Кроме того, в ряде работ был доказан дефицит данного макроэлемента у пациентов с ДСТ [12, 13].

В целом пациенты отмечали хорошую переносимость препарата, не было зарегистрировано ни одного случая нежелательных явлений. По окончании курса терапии у пациентов исследуемых групп была отмечена достоверная положительная динамика по ряду субъективных проявлений. Так, уменьшилась частота регистрации жалоб астенического характера (p < 0,01), на сердцебиение жаловались меньше трети пациентов, перебои в работе сердца стали реже, и их отмечали меньше половины пациентов, кардиалгии беспокоили лишь каждого четвертого пациента, а также достоверно улучшилась переносимость умеренной физической нагрузки (p < 0,001).

По данным суточного мониторирования ЭКГ, уменьшение количества желудочковых экстрасистол в группах I и II отмечено у трети пациентов, у каждого седьмого пациента из I группы исчезли экстрасистолы высокой градации, у четверти пациентов из II группы желудочковые экстрасистолы после лечения не зарегистрированы (р < 0,05). В III группе у 10 пациентов вместо политопных и парных суправентрикулярных экстрасистол были отмечены монотопные и одиночные эктопии. На наш взгляд, антиаритмическая активность оротата магния в данном случае была связана прежде всего с тем, что магний, являясь естественным антагонистом кальция, обладает мембраностабилизирующим свойством, присущим антиаритмическим препаратам I класса, способствуя тем самым замедлению потери калия клеткой, уменьшению дисперсии длины интервала QT на ЭКГ, а также ингибированию симпатического влияния на сердце [12, 14].

В ходе исследования β-адрено­рецепции мембран эритроцитов методом оценки изменения осморезистентности эритроцитов под влиянием β-адреноблокаторов у пациентов исследуемых групп было выявлено, что медиана показателя β-адрено­реактивности мембран эритроцитов (β-АРМ) в I группе составила 52,07 условных единицы (Р25–75% = 48,03 ± 55,22), у пациентов II группы 43,54 условных единицы (Р25–75% = 39,56 ± 45,75), в III группе 36,7 условных единицы (Р25–75% = 35,1 ± 40,64), в то время как в группе здоровых добровольцев значимо ниже — 17,43 условных единицы (Р25–75% = 13,22 ± 22,08), не выходя за пределы нормальных значений (2–20 условных единиц). При проведении попарного сравнения между группами были получены следующие результаты. Наибольшие значения показателя β-АРМ зарегистрированы у пациентов с желудочковыми нарушениями сердечного ритма, с максимальными значениями в группе пациентов с высокой градацией экстрасистол по Lown, что достоверно отличало их от группы с суправентрикулярными нарушениями ритма и группы контроля (табл.).

Таким образом, у пациентов с ДСТ были выявлены более высокие значения показателя β-АРМ мембран эритроцитов, чем в группе здоровых добровольцев, что соответствовало десентизации адренорецепторов (р < 0,001).

После курсового приема магния оротата дигидрата в течение 4 месяцев было отмечено снижение β-АРМ у пациентов с аритмическим синдромом на фоне ДСТ (группы I–III), что могло свидетельствовать о процессе ресенситизации адренорецепторов. Так, в I группе медиана показателя β-АРМ составила 40,42 условных единицы (Р25–75% = 35,1 ± 45,7), во II группе — 32,73 условных единицы (Р25–75% = 28,83 ± 36,62), в III группе — 28,05 условных единицы (Р25–75% = 24,3 ± 31,09). В целом в I и II исследовательских группах целевых уровней β-АРМ, при котором клетки чувствительны к β-адреноблокаторам, удалось достигнуть больше чем у половины пациентов, однако у каждого 10-го пациента, несмотря на снижение индивидуальных значений АРМ, была необходима дальнейшая коррекция десенситизации адренорецепторов. По окончании курса терапии в III группе не зарегистрировано ни одного случая со значениями β-АРМ выше 40 условных единиц, между тем у трети пациентов данный показатель был в пределах 30–40 условных единиц. При сравнении показателя β-АРМ во всех исследуемых группах (I–III) до и по окончании курса лечения отмечена статистически достоверная положительная динамика (Wilcoxon Test, p = 0,00000), однако нормальных значений (по условиям метода) достигнуть не удалось, что говорит о необходимости дальнейшего поиска способов ранней фармакологической коррекции процесса десенситизации адренорецепторов.

Таким образом, у пациентов с ДСТ выявляются более высокие значения показателя β-адренорецепции мембран эритроцитов, чем в группе здоровых добровольцев, что соответствует десентизации адренорецепторов. Причины десентизации в большинстве случаев точно не установлены. В ряде работ приводятся данные, что на потерю чувствительности адренорецепторов оказывает влияние стресс [15, 17]. Причем скорость десентизации и ресентизации адренорецепторов во многом сопоставима с продолжительностью воздействия стрессорного фактора [17]. Кроме того, у пациентов с ДСТ, по мнению ряда исследователей, повышены процессы перекисного окисления липидов [5, 18, 19], приводящие к более стремительному процессу десентизации адренорецепторов у данных пациентов. Между тем, согласно результатам проведенного исследования, применение магния оротата дигидрата у пациентов с аритмическим синдромом на фоне ДСТ патогенетически обоснованно и эффективно. Назначение магния оротата дигидрата привело к улучшению субъективного самочувствия и электрофизиологических показателей сердечной деятельности (уменьшило выраженность и частоту регистрации аритмических эпизодов) у большинства пациентов; увеличило осморезистентность эритроцитов в присутствии β-адреноблокаторов, что может свидетельствовать о процессе ресентизации адренорецепторов, что очень важно при ведении пациентов с аритмическим синдромом.

Выводы

1. У пациентов с аритмическим синдромом на фоне ДСТ присутствует десенситизация адренорецепторов с максимальными значениями показателя в группе пациентов с желудочковыми экстрасистолами высоких градаций (p < 0,001).
2. Прием магния оротата дигидрата в течение 4 месяцев восстанавливает чувствительность адренорецепторов (Wilcoxon Test, p = 0,0000) у пациентов с нарушениями сердечного ритма на фоне ДСТ.
3. В программу обследования больных с нарушениями сердечного ритма на фоне ДСТ целесообразно включение метода оценки адренореактивности организма по величине β-АРМ, что позволит индивидуализировать подбор и оценку эффективности антиаритмической терапии у данной категории пациентов.

Литература

1. Клинические рекомендации российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани (первый пересмотр) // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018; 1.2 (13): 137–210. https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13037.
2. Шилова М. А., Мамедов М. Н. Внезапная сердечная смерть лиц молодого возраста: факторы риска, причины, морфологические эквиваленты // Кардиология. 2015; 7 (55): 78–83. https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2015.7.78–83.
3. Друк И. В., Нечаева Г. И., Осеева О. В. и др. Персонифицированная оценка риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов молодого возраста с дисплазией соединительной ткани // Кардиология. 2015; 3: 75–84. 10.18565/cardio.2015.3.75–84.
4. Земцовский Э. В., Тихоненко В. М., Реева С. В. Функциональная диагностика состояния вегетативной нервной системы. СПб: ИНКАРТ, 2004.
5. Нечаева Г. И., Яковлев В. М., Друк И. В. Тихонова О. В. Нарушения ритма сердца при недифференцированной дисплазии соединительной ткани // Лечащий Врач. 2008; 6: 43–47.
6. Сергеев П. В., Шимановский Н. Л. Рецепторы физиологически активных веществ. М., 1987. 400 с.
7. Bristow M. R. β-Adrenergic receptor blockade in chronic heart failure // Circulation. 2000; vol. 10: 558–569.
8. Малкова М. И., Булашова О. В., Хазова Е. В. Определение адренореактивности организма по адренорецепции клеточной мембраны при сердечно-сосудистой патологии // Практическая медицина. 2013; 3 (71): 20–23.
9. Тихонова О. В., Дрокина О. В., Моисеева Н. Е., Нечаева Г. И., Мартынов А. И. Оценка информативности методов определения содержания магния в организме на примере пациентов с признаками дисплазии соединительной ткани // Архив внутренней медицины. 2014; 1 (15): 19–24.
10. Мартынов А. И., Акатова Е. В., Николин О. П., Урлаева И. В. Влияние магния оротата на кардиоваскулярные риски // Терапия. 2016; 5: 52–57.
11. Мартынов А. И., Акатова Е. В. Опыт пятнадцатилетнего применения препаратов магния у больных с пролапсом митрального клапана // Кардиология. 2011; 6: 60–65.
12. Torshin I. Y., Gromova O. A., Kalacheva A. G., Oshchepkova E. V., Martynov A. I. Meta-analysis of clinical trials of cardiovascular effects of magnesium orotate // Ter. Archive. 2015; 87 (6): 88–97. 10.17116/terarkh201587688–97.
13. Сологова С. С., Максимов М. Л., Тарасов В. В. Фармакологическая эффективность препаратов магния. Оротат магния (Магнерот) в клинической практике // РМЖ. Медицинское обозрение. 2014; 127: 1966.
14. Городецкий В. В., Талибов О. Б. Препараты магния в медицинской практике. Малая энциклопедия магния. М.: Медпрактика, 2003. 44 с.
15. Torda T., Yamaguchi I., Kopin I.J., Axelrod J Quinacrine-blocked desensitization of adrenoreceptors after immobilization stress or repeated injection of isoproterenol in rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1981; vol. 216: 334–338
16. Земцовкий Э. В. Спортивная медицина. СПб: Гиппократ, 1995. 448 с.
17. Стрюк Р. И., Длусская И. Г. Адренореактивность и сердечно-сосудистая система. М.: Медицина, 2003. 160 с.
18. Пономарева Д. А., Нагаева Т. А., Балашева И. И. Особенности состояния органов пищеварительного тракта и системы перекисного окисления липидов при дисплазии соединительной ткани у школьников по результатам скрининговых осмотров // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. 2007; 21: 71–73.
19. Нечаева Г. И., Мартынов А. И. Дисплазия соединительной ткани: сердечно-сосудистые изменения, современные подходы к диагностике и лечению. М: ООО «Медицинское информационное агентство». 2017; 400.

Е. Н. Логинова1, кандидат медицинских наук Ю. В. Москвина, кандидат медицинских наук Г. И. Нечаева, доктор медицинских наук, профессор И. В. Друк, доктор медицинских наук, профессор А. А. Семенкин, доктор медицинских наук, профессор М. И. Шупина, кандидат медицинских наук Ю. В. Терещенко, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

1 Контактная информация

Роль оротата магния в лечении аритмического синдрома на фоне дисплазий соединительной ткани/ Е. Н. Логинова, Ю. В. Москвина, Г. И. Нечаева, И. В. Друк, А. А. Семенкин, М. И. Шупина, Ю. В. Терещенко Для цитирования: Лечащий врач № 12/2018; Номера страниц в выпуске: 50-53 Теги: сердечно-сосудистая система, аритмический синдром, молодые пациенты

Магний является важным химическим элементом, естественным образом присутствующим в организме человека. Он играет важную роль в качестве кофактора примерно в 325 ферментативных реакциях, таких как производство аденозинтрифосфата (АТФ), синтез нуклеотидов и глюкозы, регуляция процессов перекисного окисления липидов [1]. Mg2+ является вторым по важности внутриклеточным катионом после калия (K+) и имеет фундаментальное значение для сокращения мышц, проведения нервного импульса и остеогенеза.

В литературе сообщается о роли Mg2+ как важного регулятора сердечно-сосудистых процессов, участвующего в поддержании электрического, метаболического и сосудистого гомеостаза. Кроме того, Mg2+ модулирует воспалительные и окислительные процессы, которые, как известно, являются триггерами атерогенеза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2]. Гипомагниемия сопровождается повышенным риском развития сахарного диабета 2-го типа, метаболического синдрома, артериальной гипертензии, эндотелиальной дисфункции и ССЗ. Важным проявлением функциональной активности магния является его участие в регуляции сердечного ритма.

Mg2+ участвует в регуляции активности некоторых ионных каналов, включая трансмембранные переносчики натрия, калия и кальция [3, 4]. Магний оказывает антиаритмическое действие, модулируя длительность потенциала действия и возбудимость миокарда, замедляет атриовентрикулярную проводимость, увеличивает интервал PR и длительность QRS [5]. Mg2+ увеличивает рефрактерный период предсердий и желудочков со снижением аритмогенного эффекта при повышенном автоматизме и механизме re-entry [6, 7]. Напротив, дефицит магния коррелирует с увеличением продолжительности электрической систолы желудочков (интервал QT), что сопровождается риском желудочковых аритмий, в частности желудочковой тахикардии типа пируэт. Благодаря ингибирующему влиянию на Т- и L-типы кальциевых каналов [8] магний оказывает рестриктивное влияние в отношении триггерной активности, предотвращает спазм коронарных артерий и повышение системного артериального давления. Кроме того, Mg2+ играет важную роль в К+-Na+-обмене и в профилактике избыточной экскреции калия. Гипомагниемия нарушает эти процессы, а также способствует увеличению внутриклеточных концентраций натрия и кальция. Таким образом, гипомагниемия влияет на физиологическую активность миоцитов в целом и кардиомиоцитов и гладкомышечные клетки сосудов в частности [9]. Исходя из анализа роли магния в регуляции возбудимости и проводимости, можно заключить, что патогенетические механизмы различных видов аритмий напрямую ассоциированы в том числе с магний-дефицитными состояниями. Согласно данным литературы [18], ряд исследователей подчеркивают увеличение риска летального исхода при ИБС, внезапной сердечной смерти и аритмогенного риска при гипомагниемии.

Ишемия миокарда сопровождается внутриклеточной перегрузкой кальцием, которая оказывает пагубное влияние на функцию миокарда. Являясь естественным антагонистом кальция, магний способен снижать степень кальциевой нагрузки во время ишемии миокарда и ограничивать размер инфаркта, спазм коронарной артерии, уменьшать постинфарктное окислительное повреждение [10] и улучшать эндотелий-зависимую вазодилатацию [11]. Кардиопротективный эффект магния также включает стимулирование метаболических процессов в миокарде, снижение сосудистого сопротивления и уменьшение агрегации тромбоцитов.

Известно, что сопутствующий дефицит магния усугубляет течение гипокалиемии [12, 13]. Предполагается, что дефицит магния нарушает функцию Na-K-АТФазы со снижением захвата калия клетками и его повышенной экскрецией с мочой [14, 15]. R. Baehler и соавт. [16] показали, что введение магния снижает почечную экскрецию калия и повышает его уровень в сыворотке крови. Соответственно коррекция гипомагниемии является целесообразной для эффективного лечения и профилактики осложнений гипокалиемии. Стоит отметить, что в настоящее время у больных с сердечно-сосудистой патологией в составе комплексной терапии широко применяются калийсберегающие диуретики. Исходя из вышеописанного механизма калий-магниевого взаимодействия, именно дотация магния при его дефиците может способствовать нормализации уровня калия без риска гиперкалиемии и необходимости контроля уровня калия в крови.

Необходимо отметить, что развитию гипомагниемии способствует прием различных препаратов, широко применяющихся больными с сердечно-сосудистой патологией. Эти средства могут затруднять внутриклеточное поступление магния (например, β-адреноблокаторы) или усиливать его экскрецию (петлевые и тиазидные диуретики). Кроме того, катехоламины характеризуются способностью снижать содержание магния в крови. Предположительный механизм заключается в активации липолиза под действием катехоламинов и образовании большого количества свободных жирных кислот и их магниевых солей. Последние нерастворимы в воде и приводят к внутриклеточной секвестрации магния.

Обсервационные и экспериментальные исследования показали, что магний может оказывать положительное влияние на сердечно-сосудистую систему путем усиления эндотелий-зависимой вазодилатации, улучшения липидного обмена, уменьшения воспаления и ингибирования функции тромбоцитов [17]. Магний необходим для нормального электрофизиологического функционирования сердца в качестве ключевого электролита, участвующего в регуляции потока катионов через мембрану кардиомиоцитов путем прямого связывающего и аллостерического воздействия на калиевые и кальциевые каналы [4]. Низкий уровень магния в сыворотке крови (менее 0,65 ммоль/л) является известным фактором риска внезапной сердечной смерти [18]. Согласно результатам исследования Nurses’ Health Study [47] с участием 86 323 здоровых на момент включения в исследование женщин, потребление недостаточного количества магния повышало относительный риск внезапной сердечной смерти у женщин на 37%.

В метаанализе L. Del Gobbo и соавт. [19] показана достоверная корреляция снижения плазменной концентрации и алиментарного поступления магния с риском ССЗ. Повышение плазменной концентрации магния на каждые 0,2 ммоль/л снижало риск ССЗ на 30% с тенденцией к снижению риска ИБС и ее фатальных осложнений. Кроме того, отмечено снижение риска фатальных осложнений ИБС при ежедневном потреблении магния в количестве 250 мг. Напротив, ограничение потребления магния с пищей на 50% и более (101—130 мг) индуцировало предсердные аритмии и наджелудочковую экстрасистолию. Эти данные подтверждаются другими обсервационными исследованиями, в которых показано, что магний улучшает сосудистый тонус и эндотелиальную функцию, стабилизирует углеводный обмен [17, 20] и снижает риск инсульта [21, 22].

Препараты магния как антиаритмические средства характеризуются сочетанием свойств антиаритмиков I (мембраностабилизирующие) и IV (антагонисты кальция) классов. Принимая участие в процессе деполяризации клетки, магний непосредственно влияет на поддержание ее электрического равновесия, при недостатке магния клетка становится сверхвозбудимой [40—42].

Профилактика и лечение аритмий являются наиболее общепринятыми показаниями к применению Mg2+ в клинической практике. S. Salaminia и соавт. [23] провели метаанализ 22 рандомизированных клинических исследований, в которых подчеркивалась роль магния в снижении частоты аритмий, включая снижение частоты желудочковых аритмий на 32% и наджелудочковых нарушений ритма на 42% [23]. Этот эффект был подтвержден данными других метаанализов [24—26].

По данным Фремингемского исследования [27], проводившегося в течение 20 лет, 12% всех случаев естественной смертности приходится на внезапную смерть. В 70% случаев причиной внезапной сердечной смерти являются фатальные нарушения ритма (аритмогенная смерть) вследствие патологически измененного внутриклеточного электролитного баланса («дефицит магния — калия»). В том же исследовании было показано увеличение частоты фибрилляции предсердий (ФП) при снижении плазменной концентрации магния (увеличение риска ФП на 50%) даже у людей без сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, была продемонстрирована корреляция длительной гипомагниемии с высокой частотой возникновения желудочковых экстрасистол, тахикардии, фибрилляции желудочков. Помимо известной корреляции с ЖТ типа «пируэт», C. Raghu и соавт. [28] продемонстрировали эффективность адъювантного назначения магния вместе с тромболитической терапией у больных с острым инфарктом миокарда для профилактики желудочковых аритмий и снижения краткосрочной смертности. Согласно ряду авторов [29], корреляция между сывороточной концентрацией магния и риском развития ФП не является линейной, но отмечается пороговой уровень магния (нижний квартиль), при котором фиксируется высокий риск развития ФП.

Низкая концентрация магния сопровождается дестабилизацией цитолеммы, в то время как высокие концентрации магния обладают мембраностабилизирующими (антиаритмическими) свойствами. Рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование MAGICA дало основания рассматривать препараты магния как общепринятый европейский стандарт при лечении аритмий на фоне приема сердечных гликозидов, диуретиков, антиаритмиков. Антиаритмический эффект препаратов магния проявлялся спустя 3 нед от начала лечения и позволял снизить число желудочковых экстрасистол на 12%, а общее число экстрасистол — на 60—70% [30]. В результате европейское общество кардиологов включило препараты магния в рекомендации по профилактике и лечению некоторых видов аритмий, включая фибрилляцию предсердий, суправентрикулярную и желудочковую экстрасистолию [31].

Авторы исследования PROMISE показали достоверно большую частоту желудочковой экстрасистолии и высокую летальность у больных с гипомагниемией в сравнении с пациентами с нормо- и гипермагниемией. Ряд авторов подтвердили протективные свойства магния в отношении ингибирования симпатических влияний на сердце [32, 33]. В связи с этим особенное значение в причинах магниевого дефицита отводится стрессам. Хорошо известно, что адреналин и норадреналин способствуют выведению магния из клеток. Соответственно этому механизму состояние острого и хронического стресса ведет к истощению внутриклеточного пула магния и его экскреторным потерям [34].

Учитывая вышесказанное, роль магния в функционировании органов сердечно-сосудистой системы трудно переоценить. Первые препараты магния в своем составе имели неорганические соли (сульфат и оксид), из которых магния усваивалось не более 5%. С появлением органических солей (цитрат, лактат) всасываемость в кишечнике стала значительно выше (до 50%). Следующей ступенью стали соли с аминокислотами (глицинат, оротат, аспарагинат). Каждая соль магния обладает собственным метаболическим свойством. Аспарагинат является предшественником оротата в пиримидиновом цикле синтеза нуклеотидов. У магниевой соли молочной кислоты отмечено нежелательное свойство в виде увеличения риска лактатацидоза и снижения pH. Цитрат магния характеризуется низкой способностью проникновения в кардиомиоциты, в то время как оротат отличается именно внутриклеточной диссоциацией благодаря значению константы диссоциации. Кроме того, магниевая соль оротовой кислоты слабо растворима в воде, поэтому практически не обладает послабляющим эффектом и хорошо всасывается. С. Moisa и соавт. [48] в экспериментальном исследовании показали целесообразность перорального использования именно оротовой соли магния, учитывая отсутствие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и выраженное повышение плазменной концентрации магния после приема препарата.

Таким образом, использование препаратов на основе органических солей магния представляется более эффективным по сравнению с неорганическими солями ввиду более высокой биодоступности и усвояемости. Оротат магния в отличие от неорганических солей более эффективен при коррекции дефицита магния, особенно у больных с острым коронарным синдромом и сердечной недостаточностью, протекающими с нарушениями ритма.

При экспериментальной перегрузке сердца, сопровождающейся гипертрофией миокарда, оротовая кислота способствовала повышению содержания белков, РНК, гликогена, уридиндифосфатглюкозы и общего количества аденилатов в сочетании с улучшением сократительных свойств миокарда [37—39]. Помимо функции транспортера магния (лиганда), оротовая кислота обладает самостоятельными метаболическими эффектами. Оротат увеличивает синтез АТФ, является стимулятором всех видов обмена (углеводного — путем повышения усвоения глюкозы, белкового, жирового — снижает общий холестерин и повышает ЛПВП), нуклеиновых кислот. Наряду с этим оротат повышает сократительную функцию миокарда и является кардиопротектором: ускоряет регенерацию миокарда, увеличивает устойчивость к ишемии и выживаемость больных при инфаркте миокарда, предупреждает развитие застойной сердечной недостаточности. Таким образом, магния оротат сочетает кардиопротективные свойства магния и оротовой кислоты. Кроме того, оротовая кислота стабилизирует обменные процессы в поврежденных кардиомиоцитах за счет увеличения образования пиримидиновых нуклеотидов, тем самым уменьшая потерю магния.

К настоящему времени накоплены экспериментальные и клинические данные, подтверждающие эффективность применения препаратов магния при различных патологических состояниях системы кровообращения. Одним из представителей препаратов магния в виде оротовой соли магния является препарат Магнерот. Последний ввиду наличие оротовой кислоты не только принимает участие в магниевом обмене, но и обладает самостоятельным метаболическим действием [35]. Исключительно внутриклеточная диссоциация оротата магния обеспечивает доставку ионов магния непосредственно в клетку. Оротат магния не усугубляет внутриклеточный ацидоз в отличие от препаратов, содержащих лактат магния. Отчетливый антиаритмический эффект препарата Магнерот обусловливает его преимущественное применение именно при нарушениях ритма. Препарат характеризуется способностью предупреждать и купировать наджелудочковую и желудочковую экстрасистолию, а также другие суправентрикулярные нарушения ритма. Магнерот эффективен в рамках терапии по контролю ритма после купирования приступа фибрилляции предсердий. Одно из наиболее важных и перспективных показаний к назначению Магнерота — нивелирование проаритмических эффектов антиаритмиков I и III классов. Препарат используется как при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, так и при его удлинении вследствие применения антиаритмиков I класса.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (n

=102) изучалось влияние магния оротата на потребность в антиаритмической терапии наджелудочковых аритмий после аортокоронарного шунтирования [36]. В опытной группе (
n
=49) использовался магния оротат в дозе 16,2 ммоль/сут в течение 8 нед, контрольная группа получала плацебо. При оценке наджелудочковых аритмий, зарегистрированных с помощью 24-часового мониторирования ЭКГ, в основной группе была выявлена значительно меньшая потребность в антиаритмической терапии по сравнению с контрольной группой. В частности, снижалась необходимость в применении дилтиазема (
р
<0,007).

Важным аспектом препаратов магния является их существенно бо́льшая безопасность по сравнению с традиционными антиаритмическими средствами. Это свойство имеет большое значение в лечении нарушений ритма у беременных, для оказания помощи при симпатоадреналовых кризах у пациентов с вегетативной дисфункцией [42, 43]. Препараты магния могут применяться в качестве препаратов первой линии у соматически не отягощенных больных при симптоматических аритмиях (например, суправентрикулярной экстрасистолии), ассоциированных с электролитным дисбалансом, а также использоваться в терапии и профилактике аритмий при врожденном и приобретенном синдроме удлиненного интервала QT, дигиталисной интоксикации, остром и хроническом алкогольном поражении сердца, симпатикотонии.

Достаточно убедительные данные были получены в метаанализе 19 рандомизированных исследований с применением препарата Магнерот. Суммарно в группе «случай» (прием препарата Магнерот) было 603 пациента, в группе «контроль» (плацебо) — 587 больных. Продемонстрированы снижение риска появления гипомагниемии (р<

0,0001), улучшение переносимости физической нагрузки (
р
=0,0004), уменьшение проявлений ВСД (
р<
0,0001), головной боли напряжения (
р
<0,0001) и головокружений (
р
=0,0004). Также авторы отметили уменьшение регургитации при пролапсе МК (
р
=0,0075), снижение риска развития наджелудочковых (
р<
0,0001) и желудочковых (
р
=0,019) экстрасистол, пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (
р
=0,0002) и степени повышения АД (
р
=0,0027) [44].

Достаточно важным аспектом терапии препаратами магния является повышение устойчивости пациентов к стрессам, положительное влияние на психоэмоциональную сферу (улучшение настроения, уменьшение депрессивный проявлений), улучшение памяти и концентрации внимания [45, 46]. Эти эффекты являются весьма значимыми, поскольку тяжелое хроническое или остро возникшее заболевание является значительным стрессом для больного. На фоне приема препарата Магнерот пациенты отмечали ощущение прилива сил, бодрости, урежение приступов сердцебиения и слабости, нормализацию ночного сна, уменьшение раздражительности.

В качестве клинического примера хотели бы привести опыт применения препарата Магнерот.

Пациент С

., 48 лет, 10.07.19 обратился с жалобами на ощущения перебоев в работе сердца, сердцебиение, периодическую тошноту, тремор пальцев рук и эпизоды непроизвольных сокращений мышц верхних конечностей. Симптомы беспокоят в течение 2 нед. Хронические заболевания, включая ИБС, сахарный диабет, неврологическую патологию, отрицает. Пациент регулярно занимается спортом, не курит.

Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы обычной окраски, влажные. Легкий тремор пальцев рук. Дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Гемодинамически стабилен, АД 130/80 мм рт.ст. Аускультативно тоны сердца ясные, частая экстрасистолия.

Клинический и биохимический анализ крови без особенностей. При анализе ионного состава выявлена гипомагниемия до 0,2 мг/дл, гипокалиемия до 3,1 ммоль/л. По данным трансторакальной эхокардиографии: локальная и глобальная сократительная функция ЛЖ не нарушена, диастолическая дисфункция ЛЖ 1-го типа, камеры сердца не расширены, значимой регургитации на клапанах нет. Полость перикарда без особенностей. Холтеровское мониторирование ЭКГ: базовый синусовый ритм с частотой от 52 до 128 уд/мин. 2024 суправентрикулярных экстрасистолы.

Пациенту была назначена терапия препаратом Магнерот по 2 таблетки 3 раза в день в течение 1 нед, затем по 1 таблетке 3 раза в день в течение последующих 3 нед.

При контрольном осмотре через 1,5 мес пациент отмечал улучшение самочувствия с отсутствием перебоев в работе сердца, исчезновением мышечных расстройств и тошноты. Объективно нарушения ритма сердца не регистрировались.

Таким образом, препараты магния играют важную роль в комплексной терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В мировой кардиологической практике препараты магния приобретают все большее значение в качестве терапевтического средства, поскольку они эффективны, практически лишены побочных действий и экономически доступны.

С кардиологической точки зрения магниевая соль оротовой кислоты выглядит наиболее оптимально среди препаратов магния, так как в большей степени оказывает эффект в кардиомиоцитах. С точки зрения доказательной медицины (по данным метаанализа) Магнерот имеет оптимальные показатели эффективности и безопасности и может быть рекомендован для коррекции магний-дефицитных состояний у пациентов с нарушениями ритма.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Сыркин А.Л. — https://orcid.org/0000-0002-6452-1222

Салагаев Г.И. — https://orcid.org/0000-0002-7210-8366, е-mail;

Сыркина Е.А. — https://orcid.org/0000-0002-8072-4513

Лысенко А.В. — https://orcid.org/0000-0001-7745-8675

Автор, ответственный за переписку:

Салагаев Г.И. — е-mail

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Сыркин А.Л., Салагаев Г.И., Сыркина Е.А., Лысенко А.В. Преимущества оротата магния для коррекции магний-дефицитных состояний у больных с различными формами нарушений ритма сердца. Кардиология и сердечно-сосудистая
хирургия
. 2019;12(4):308-313.