Гепатоцеллюлярная карцинома — наиболее распространенный тип первичного рака печени, она диагностируется примерно в 90% случаев. Ежегодно во всем мире диагностируется более 600 000 новых случаев.
На ранних стадиях — когда в печени имеется один узел не более 5 см или до трех узлов не более 3 см каждый — гепатоцеллюлярная карцинома довольно успешно лечится с помощью резекции или трансплантации печени, аблационных методик (радиочастотная аблация, РЧА).
Если рак распространяется за пределы печени, прогноз резко ухудшается. Средняя выживаемость таких пациентов составляет 4–6 месяцев. Существует не так много эффективных методов лечения. Например, большинство химиопрепаратов при внутривенном и пероральном введении не помогают повысить качество жизни и выживаемость. Так как химиопрепараты разрушаются гепатоцитами, требуются большие дозы, которые несут высокие риски серьезных побочных эффектов.
В настоящее время при нерезектабельном раке печени, распространившемся за пределы органа, в качестве терапии первой линии назначают таргетные препараты, в частности, Сорафениб (Nexavar). Он является ингибитором киназ, подавляет размножение раковых клеток и ангиогенез, хорошо переносится большинством пациентов и может применяться для лечения гепатоцеллюлярной карциномы в течение длительного времени.
Механизм действия и эффективность препарата Sorafenib
Препарат представляет собой низкомолекулярный мультикиназный ингибитор. Он был получен путем серии модификаций экспериментального препарата GK-00687. В 2006 году Сорафениб был одобрен американским Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения распространенной почечноклеточной карциномы, 19 ноября 2008 года — для лечения распространенного гепатоцеллюлярного рака.
Одобрение препарата FDA для лечения рака печени произошло по результатам международного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (фаза III), которое началось в марте 2005 года и в котором принимали участие пациенты с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой из США, Европы, Австралии и Новой Зеландии. 602 участников случайным образом поделили на две группы, одна из которых получала Сорафениб по 400 мг два раза в день, другая — плацеботерапию.
В 2007 году исследование завершилось, в группах сравнили выживаемость. У пациентов, получавших препарат, она составила 10,7 месяцев, а в группе плацебо — 7,9 месяцев. У пациентов, получавших лечение Сорафенибом, было отмечено более медленное прогрессирование опухолей.
Ранее, во второй фазе клинических испытаний, приняли участие 137 пациентов, они получали Сорафениб в той же дозировке — по 400 мг 2 раза в день. У 3 (2,2%) пациентов был достигнут частичный ответ, у 8 (5,8%) был небольшой ответ, у 46 (33,6%) отмечена стабилизация в течение по меньшей мере 16 недель. Средняя выживаемость составила 9,2 месяца. Механизм действия препарата основан на том, что Nexavar блокирует разные группы киназ:
- Внутриклеточные: BRAF (в том числе мутантные), c-CRAF, серин/треонинкиназы.
- Находящиеся на поверхности клеток: VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3 (рецепторы фактора роста эндотелия сосудов — за счет этого обеспечивается ингибирование ангиогенеза), RET, PDGFR-β, FLT-3, KIT.
Роль многих молекул-мишеней препарата в прогрессировании первичного рака печени уже давно достаточно хорошо изучена:
- VEGFR — это рецепторы эндотелиального фактора роста (VEGF). В результате взаимодействия фактора роста с рецептором, который находится на поверхности клеток эндотелия, происходит аутофосфорилирование внутриклеточной рецепторной тирозинкиназы и запускается каскад биохимических реакций, который приводит к индукции пролиферации и миграции эндотелиальных клеток, защищает их от «старения» и апоптоза. Таким образом, VEGFR отвечают за ангиогенез, как в здоровой, так и в опухолевой ткани.
- Raf представляет собой серин/треонинкиназу, которая активируется мембраносвязанным белком Ras. Этот фермент стимулирует транскрипцию генов в ядре, вызывая тем самым различные эффекты, которые способствуют росту злокачественной опухоли.
- PDGFR — рецептор, который связывается с фактором роста тромбоцитов (PDGF), белком, который играет важную роль в ангиогенезе, так как влияет на перемещение и апоптоз эндотелиальных клеток.
Сорафениб назначают при гепатоцеллюлярной карциноме на поздней стадии в дозировке 400 мг, 2 раза в день. Препарат обладает биодоступностью 38–49%, его период полувыведения — 25–48 часов, метаболизируется он в печени примерно одинаково хорошо у пациентов с функциональными классами A и B по Чайлд-Пью (для класса C в настоящее время данных нет).
Сорафениб-натив (Sorafenib-nativ)
Лечение препаратом Сорафениб-натив следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.
Во время терапии препаратом Сорафениб-натив необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).
Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба являются кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) и сыпь. В большинстве случаев они 1-й и 2-й степени тяжести и проявляются, главным образом, в течение первых шести недель терапии сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные лекарственные средства с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы препарата Сорафениб-натив или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Сорафениб-натив отменяют.
У пациентов, получающих лечение сорафенибом, может повыситься частота развития артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носит легкий или умеренный характер, наблюдается в начале лечения и поддается лечению стандартными антигипертензивными лекарственными средствами. Во время лечения препаратом Сорафениб-натив следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии препаратом Сорафениб-натив.
Прием сорафениба может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Сорафениб-натив. Учитывая потенциальный риск кровотечения, у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы перед назначением сорафениба следует провести местное лечение опухолевых инфильтратов трахеи, бронхов и пищевода.
При совместном назначении варфарина и сорафениба могут отмечаться редкие эпизоды кровоточивости или повышение МНО. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, МНО, клинических признаков кровоточивости.
В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Сорафениб-натив с целью предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии препаратом Сорафениб-натив после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию препаратом Сорафениб-натив.
Установлено, что применение сорафениба приводит к удлинению интервала QT/QTc, что может повысить риск развития желудочковых аритмий. Следует применять препарат Сорафениб-натив с осторожностью у следующих пациентов с текущим удлинением интервала QTc или с риском развития такого состояния: с врожденным синдромом удлиненного интервала QT; получающих терапию антрациклинами в высокой общей дозе; принимающих определенные антиаритмические средства или другие лекарственные средства, ведущие к удлинению интервала QT; а также у пациентов с электролитными нарушениями, включая гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию. При применении препарата Сорафениб-натив у таких пациентов следует проводить периодический электрокардиографический контроль и измерять концентрацию электролитов (магний, калий, кальций) в плазме крови.
Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1 % пациентов, получавших сорафениб. В некоторых случаях это не связано с опухолями в брюшной полости. В случае прободения желудочно-кишечного тракта лечение препаратом Сорафениб-натив следует отменить.
Нет никаких данных о лечении сорафенибом пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится, главным образом, печенью, у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени возможно усиление действия препарата Сорафениб-натив.
При применении препарата Сорафениб-натив у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы рекомендуется контролировать концентрацию кальция в плазме крови. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, особенно имеющих гипопаратиреоз в анамнезе, отмечаются более частые и тяжелые проявления гипокальциемии, чем у пациентов с почечно-клеточным и печеночно-клеточным раком. Имеются данные, что у некоторых пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, получавших сорафениб, концентрация тиреотропного гормона в плазме крови превысила 0,5 мЕд/л. При применении препарата Сорафениб-натив у таких пациентов следует контролировать концентрацию тиреотропного гормона. С осторожностью назначают препарат Сорафениб-натив вместе с лекарственными средствами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан).
Одновременное применение доцетаксела (75 или 100 мг/м2) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в сутки с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела) сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80 %. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Одновременное применении неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.
Побочные эффекты
Большинством пациентов препарат переносится хорошо. Возможные побочные эффекты связаны с тем, что Сорафениб способен ингибировать киназы не только в опухолевых, но и в здоровых клетках. Чаще всего — у 30–40% пациентов возникает диарея и дерматологические расстройства, такие как ладонно-подошвенная эритродизестезия, сыпь, себорейный дерматит, стоматит, алопеция, мультиформная эритема. Эти побочные эффекты редко требуют отмены лечения, чаще всего с ними удается справиться с помощью поддерживающей терапии и уменьшая дозу препарата. Другие побочные эффекты встречаются относительно редко:
- повышенная утомляемость — 18%;
- гипертония — 8–16%;
- панкреатит — менее 1%.
У пациентов, принимающих Сорафениб, повышен риск кровотечений, ишемии миокарда. Препарат противопоказан беременным и кормящим женщинам.
Резистентность
Сорафениб помог существенно повысить эффективность лечения запущенного первичного рака печени, но и тут не обошлось без подводных камней. Многие пациенты не реагируют на препарат, и в причинах еще предстоит детально разобраться, хотя некоторые механизмы резистентности известны уже сейчас.
У некоторых больных имеется первичная резистентность, то есть им Nexavar не помогает изначально. В первую очередь это связывают со сверхэкспрессией генов, кодирующих рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и его лиганд. Исследования показывают, что эффективность лечения зависит от активности сигнального пути семейства MAPK — Ras/Raf/MEK/ERK. В качестве биомаркера чувствительности к сорафенибу рассматривается концевая киназа c-Jun (JNK) — еще один член семейства MAPK.
Приобретенная резистентность может быть связана с молекулярными путями PI3K/Akt, JAK/STAT, эпителиально-мезенхимным переходом, гипоксией и изменениями в микроокружении опухоли, эпигенетическими факторами. Неоднозначна ситуация с аутофагией, спровоцированной недостаточным поступлением питательных веществ в опухоль. Эксперименты показали, что она способствует развитию резистентности, но может вызывать и гибель опухолевых клеток. Этот вопрос еще предстоит изучить.
Современные возможности применения сорафениба при солидных опухолях
Сорафениб – низкомолекулярный ингибитор нескольких белков, обладающих тирозинкиназной активностью. Основной мишенью сорафениба являются белки сигнального пути RAF/MEK/ERK [1], однако он обладает способностью ингибировать и белки семейства RAF (BRAF, CRAF), трансмембранный белок C-kit, рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR) (2-го и 3-го типа) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста (platelet-derived growth factor receptors, PDGFR). Механизм действия препарата обусловлен возможностью ингибировать эти белки: сорафениб ингибирует внутриклеточный путь RAF/MEK/ERK, трансмембранный C-kit-зависимый путь, а также подавляет ангиогенез, связываясь с VEGFR и PDGFR [2].
В доклинических испытаниях препарат показал эффективность по отношению к широкому спектру злокачественных опухолей, что послужило основанием для инициации I фазы его клинических испытаний.
Результаты исследования I фазы были получены в 2005 г. Данные, полученные при изучении эффективности сорафениба в дозах от 50 до 1200 мг в сутки, позволили установить оптимальные режим приема и дозировку препарата – внутрь по 400 мг 2 раза в сутки [3].
Наиболее частыми побочными эффектами, вне зависимости от степени их выраженности, были слабость (40% случаев), анорексия (35%), диарея (34%), сыпь (27%) и ладонно-подошвенный синдром. Самыми частыми видами токсичности 3-й и более степени являлся ладонно-подошвенный синдром (8% случаев), слабость (6%) и диарея (4%). Обычно выраженность всех видов побочных эффектов не превышала 2-й степени и наблюдалась у 89% больных. Токсичность легко устранялась посредством редукции дозы или перерывом в приеме препарата. По данным трех разных клинических краткосрочных исследований, при приеме сорафениба в дозе 400 мг 2 раза в сутки выраженность большей части побочных эффектов не превышала 2-й степени. Тем не менее следует отметить, что в исследовании, в рамках которого осуществлялась длительная терапия сорафенибом, у двух пациентов наблюдалась алопеция 3-й степени.
Кожная токсичность 3-й степени наблюдалась у 9 из 14 пациентов, принимавших сорафениб в дозе 600 мг 2 раза в сутки. Миелосупрессия 3–4-й степени и отклонения биохимических параметров отмечались редко. Тяжелых видов гематологической, сердечно-сосудистой, печеночной и почечной токсичности при использовании сорафениба в этих клинических испытаниях не наблюдалось. В четырех исследованиях I фазы артериальная гипертония, требовавшая медицинского вмешательства, отмечалась у 5–11% больных (3-я или 4-я степень в 0–5% случаев). Кроме того, наблюдались и другие виды токсичности: мукозиты, костно-мышечные боли, повышение уровня печеночных ферментов. Описаны случаи диффузной желтой пигментации, а также обратимой дорсальной лейкоэнцефалопатии и обратимого эритроцитоза [3].
В исследованиях I фазы сорафениб продемонстрировал противоопухолевую активность; преимущественно, эффективность препарата выражалась в стабилизации болезни. Во всех 4 исследованиях пациенты были разделены на группы и получали препарат в дозировке 200 мг два раза в сутки или более. Убедительной зависимости эффекта терапии от дозы препарата не наблюдалось. Среди случаев эффективного лечения превалировала стабилизация болезни, ее частота составила 28% (38/137), только у двух больных из 137 наблюдалась частичная регрессия. В исследовании продолженной I фазы у 5 пациентов (11%) отмечалась длительная стабилизация болезни – более 12 месяцев. У одного больного почечно-клеточным раком наблюдалась стабилизация болезни на протяжении около двух лет (до этого пациент имел прогрессирование болезни после трех линий лечения). Кроме того, у двух пациентов с почечно-клеточным раком наблюдалась стабилизация болезни длительностью более 1 года, а у 50% больных гепатоцеллюлярным раком стабилизация болезни длилась не менее 6 месяцев [3].
Результаты I фазы клинических исследований послужили основанием для продолжения дальнейшего изучения препарата.
M.J. Ratain и соавт. опубликовали результаты исследования II фазы, в которое было включено 202 больных с метастатическим почечно-клеточным раком [4]. Пациенты получали 400 мг сорафениба два раза в сутки в течение 12 недель, после чего проводилась оценка эффективности лечения с помощью радиологических методов. Пациенты, у которых наблюдалась частичная регрессия опухоли более чем на 25% (79 пациентов из 202), продолжили прием сорафениба; у больных с увеличением контрольных очагов более чем на 25% сорафениб был отменен. Оставшиеся 65 больных, у которых наблюдалось уменьшение опухоли менее чем на 25%, были рандомизированы в 2 группы: больные первой получали исследуемый препарат, больные второй – плацебо.
Лечение было продолжено в течение 12 недель. При анализе полученных результатов выяснилось, что в группе сорафениба, набранной из 65 пациентов, на первом этапе лечения продемонстрировавших уменьшение опухоли менее чем на 25%, выживаемость без прогрессирования в течение 12 недель была гораздо выше по сравнению с группой плацебо – 50% (16 больных из 32) против 18% (6 пациентов из 33). Выживаемость без прогрессирования также была выше в группе сорафениба (медиана – 163 дня) по сравнению с группой плацебо (медиана – 41 день). На основании полученных результатов были проведены клинические исследования III фазы.
R.J. Motzer и соавт. опубликовали данные международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования эффективности сорафениба по сравнению с плацебо у больных с прогрессированием почечно-клеточного рака после первой линии лечения [5]. Пациенты были рандомизированы в две группы – группа больных, получавших сорафениб в дозе 400 мг 2 раза в сутки в прерывистом режиме, и группа плацебо. В исследование были включены 902 пациента, целью исследования являлась оценка общей и безрецидивной выживаемости. Пациенты группы сорафениба статистически значимо превосходили пациентов в группе плацебо по показателю безрецидивной выживаемости (медиана – 167 дней и 84 дня соответственно).
Полученные результаты не зависели от характеристик пациентов – объективного состояния, возраста, предшествующей терапии и принадлежности к любой из групп риска по шкале Мемориального онкологического центра Слоана – Кеттеринга (Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre, MSKCC). В связи с установленной эффективностью сорафениба комитет исследователей рекомендовал приостановить исследование и начать терапию сорафенибом у больных из группы плацебо, после чего 48% пациентов из этой группы стали получать сорафениб. В итоге, при анализе результатов, полученных после смены терапии в группе плацебо, оказалось, что сорафениб статистически значимо увеличивает общую выживаемость: 17,8 месяца по сравнению с 14,3 месяца соответственно.
Эффективность сорафениба при почечно-клеточном раке послужила основанием для изучения комбинаций на его основе. S. Bracarda и соавт. исследовали комбинацию сорафениба и интерферона-альфа в высокодозном и стандартном режимах [6]. Всего в исследование было включено 63 пациента, составивших 2 группы: группа А – 31 пациент получал сорафениб в дозе 400 мг 2 раза в сутки + интерферон-2-альфа по 3 млн ЕД 5 дней в неделю, группа Б – 32 пациента получали сорафениб в той же дозе + интерферон-2-альфа по 9 млн ЕД 3 раза в неделю. Частичный ответ в обеих группах составил 25,4%: 29% в группе А и 22% в группе Б. Стабилизация болезни наблюдалась в 41,3% случаев (26 пациентов): в 29% случаев в группе А и 53% – в группе Б. У 33,3% (21 человек) отмечалось прогрессирование заболевания.
В настоящее время сорафениб является одним из стандартных эффективных вариантов лечения рака почки во второй и третьей линиях терапии. Обладая низкой токсичностью и существенным противоопухолевым эффектом, сорафениб может быть рекомендован для применения всем пациентам с почечно-клеточным раком, подлежащим проведению противоопухолевого лечения. В совокупности с другими препаратами, применяемыми при раке почки, сорафениб дает значимое увеличение выживаемости и длительный контроль над болезнью.
Принимая во внимание эффективность сорафениба у нескольких больных гепатоцеллюлярным раком в I фазе клинических испытаний, была начата II фаза исследования. G. Abou-Alfa и соавт. изучали эффективность сорафениба в дозе 400 мг 2 раза в сутки у больных гепатоцеллюлярным раком, ранее не получавших лекарственного лечения [7]. В ходе исследования, в котором приняли участие 137 пациентов, были достигнуты следующие результаты: в 2,2% случаев (3 пациента) наблюдалась частичная регрессия опухоли, у 36,5% пациентов (50 человек) отмечалась стабилизация болезни. Длительность достигнутых результатов составляла более 16 недель. Общая медиана времени до прогрессирования составила 4,2 месяца, но у пациентов с эффектом в виде частичной регрессии опухоли она составила от 12 до 14,5 месяца. Медиана общей выживаемости составила 9,2 месяца. Исследование показало хорошую переносимость лечения. Токсичность 3–4-й степени наблюдалась редко, наиболее частыми ее видами были астения – 9,5%, диарея – 8% и ладонно-подошвенный синдром – 5%.
В 2007 г. были опубликованы результаты рандомизированного международного многоцентрового плацебоконтролируемого исследования III фазы SHARP [8], на основании результатов которого сорафениб был одобрен для применения при гепатоцеллюлярном раке. В исследование были включены 602 пациента с объективным статусом ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group – шкала Восточной объединенной онкологической группы) 0–2 балла и печеночной функцией, соответствующей классу А по шкале Чайлда – Пью; 299 из этих пациентов после рандомизации попали в группу сорафениба, а 303 – в группу плацебо.
На момент второго промежуточного анализа была изучена общая выживаемость 321 пациента. Оказалось, что медиана общей выживаемости в группе сорафениба составила 10,7 месяца против 7,9 месяца в группе плацебо. На этом основании комитет исследователей рекомендовал досрочное прекращение исследования, и далее всем пациентам в группе плацебо было предложено лечение с применением сорафениба. Контроль заболевания был достигнут в 43% случаев, а медиана времени до прогрессирования составила 5,5 месяца в группе сорафениба и 2,8 месяца в группе плацебо. Частота токсичности 3-й степени не превышала 8% (диарея и ладонно-подошвенный синдром). Опубликованные в 2008 г. результаты исследования изменили стандарты лечения гепатоцеллюлярного рака. Сегодня сорафениб показан больным с данным заболеванием, не подлежащим хирургическому лечению, трансплантации печени, а также при наличии метастатической болезни.
В настоящее время препарат является одним из немногих эффективных лекарственных средств при гепатоцеллюлярном раке – болезни, при которой до определенного времени пациенты не имели никаких вариантов лекарственного лечения. Умеренный профиль токсичности и доказанная эффективность позволяют считать сорафениб одним из немногочисленных препаратов выбора при гепатоцеллюлярном раке.
Эффективность сорафениба при раке щитовидной железы определялась в нескольких исследованиях II фазы. В 2008 г. G. Vandana и соавт. опубликовали данные о применении сорафениба при метастатическом радиойодрефрактерном раке щитовидной железы [9]. В исследование было включено 30 пациентов с метастатическим или нерезектабельным раком щитовидной железы, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после терапии радиойодом и одной линии лекарственного лечения (ингибиторы тирозинкиназ, вакцина или моноклональные антитела). У 7 пациентов (23%) наблюдалась частичная регрессия (длительностью от 18 до 84 недель), у 16 пациентов (53%) отмечалась стабилизация болезни (длительностью от 14 до 89 недель). Медиана безрецидивной выживаемости составила 79 недель. Токсичность в данном исследовании была низкой и аналогичной таковой в других исследованиях сорафениба.
M. Brose и соавт. в 2010 г. инициировали многоцентровое двойное слепое рандомизированное, плацебоконтролируемое исследование III фазы по изучению эффективности и безопасности сорафениба у больных радиойод-рефрактерным дифференцированным раком щитовидной железы DECISION [10]. Окончательные результаты исследования в настоящее время еще не опубликованы.
В исследованиях I фазы сорафениб продемонстрировал эффективность в отношении мягкотканных сарком. На основании этих данных было инициировано исследование препарата для лечения сарком различной гистологической структуры [11]. Пациенты были разделены на несколько групп в зависимости от гистологического типа саркомы. В каждую группу было включено по 12 пациентов; если в результате лечения среди них наблюдался хотя бы один случай объективного эффекта по критериям RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors – Критерии оценки ответа на лечение при солидных опухолях), дополнительно набирались еще 25 больных. Только в группе ангиосарком объективный эффект по критериям RECIST наблюдался у 5 больных из 37 (14%). Медиана безрецидивной выживаемости составила 3,2 месяца, медиана общей выживаемости достигла 14,3 месяца.
На основании механизма действия (возможность блокировать тирозинкиназу трансмембранного белка C-kit, подавляя этот сигнальный путь) сорафениб был исследован в доклинических испытаниях, где продемонстрировал эффективность на клеточных линиях гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСО), резистентной к стандартным ингибиторам тирозинкиназ [12]. Это послужило основанием для проведения II фазы клинических исследований применения сорафениба при ГИСО.
В одно из таких исследований были включены 38 пациентов с ГИСО, имевших прогрессирование болезни после терапии иматинибом и сунитинибом по критериям RECIST [13]. У 74% пациентов на момент включения в исследование были метастазы в печени. Первичная лекарственная резистентность к иматинибу (РИ) и сунитинибу (РС) наблюдалась в 3 и 59% случаев соответственно. Больные получали сорафениб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, медиана количества циклов была равна 4 (1–40), 42% пациентов получали сорафениб более 6 месяцев, 26% – более 12 месяцев. Редукция дозы препарата осуществлялась в 61% случаев. Контроль заболевания был достигнут в 68% случаев: частичная регрессия опухоли – в 13% (1 пациент с РИ, 4 больных с РС), стабилизация болезни – в 55% (3 пациента с РИ, 18 больных с РС). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,2 месяца, а медиана общей выживаемости – 11,6 месяца.
В 2011 г. А. Italiano и соавт. опубликовали ретроспективный анализ результатов лечения в 9 центрах больных ГИСО, резистентных к терапии иматинибом и сунитинибом [14]. Изучалась эффективность сорафениба в 3-й и 4-й линии лечения, по сравнению с иматинибом или нилотинибом, или поддерживающим лечением. Оказалось, что в 3-й линии лечения сорафениб обеспечил достижение наибольшей безрецидивной выживаемости – 6,1 месяца, не продемонстрировав при этом улучшения общей выживаемости; в 4-й линии лечения безрецидивная выживаемость составила 7,5 месяца, а общая выживаемость достигла 11,5 месяца.
Таким образом, сорафениб может рассматриваться в качестве одного из вариантов эффективной лекарственной терапии в 3-й или 4-й линии лечения ГИСО. Для пациентов, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после применения двух-трех линий лечения стандартными ингибиторами тирозинкиназ, сорафениб может быть эффективной альтернативой симптоматическому лечению (в первую очередь, для проведения четвертой линии лечения).
Также сорафениб оказался эффективным при лечении десмоидных опухолей. M. Gounder и соавт. провели исследование, в которое включили 11 первичных пациентов и 15 пациентов, которые в среднем получили 2 линии лечения [15]. Медиана длительности лечения составила 6 месяцев (2–29). Оценка эффективности проводилась по критериям RECIST 1.1, под которые подошло 24 пациента. У 6 из 24 пациентов (25%) отмечалась частичная регрессия, у 17 пациентов (70%) – стабилизация болезни. Прогрессирование заболевания было зафиксировано у 1 пациента.
Учитывая ограниченный набор лекарственных средств, высокую вероятность рецидива болезни после хирургического лечения, эффективность сорафениба, наряду с другими препаратами, дает пациентам, не являющимся кандидатами для хирургического лечения, существенную дополнительную возможность лекарственной терапии. Таким пациентам сорафениб может принести значительную выгоду в контроле над болезнью.
Одним из перспективных направлений является изучение комбинаций с включением сорафениба в схему лечения.
Эффективность сорафениба в комбинации с капецитабином изучалась при местнораспространенном и метастатическом HER2-негативном раке молочной железы в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании IIb фазы. В исследование было включено 229 пациентов, нуждавшихся в проведении первой или второй линии лечения, которые получали лекарственную терапию в режиме: капецитабин 1000 мг/м2 ± сорафениб 400 мг 2 раза в сутки. Установлено, что добавление к режиму терапии сорафениба существенно увеличивает безрецидивную выживаемость (6,4 против 4,1 месяца) [16].
Сорафениб был изучен и оказался эффективным вариантом лечения в качестве первой, второй и даже третьей линии лечения для большого ряда злокачественных опухолей. Для многих пациентов, не имевших ранее надежды на сколько-нибудь эффективное лечение, препарат оказался возможностью для значимого увеличения выживаемости, достижения контроля заболевания при умеренном и достаточно узком профиле токсичности. Основными и наиболее актуальными показаниями для применения сорафениба, безусловно, являются гепатоцеллюлярный и почечно-клеточный рак. Однако, как показывают данные приведенных исследований, это не единственная ниша для препарата, и он может быть использован для терапии целого ряда злокачественных опухолей.
Сорафениб продолжает изучаться в большом количестве клинических исследований, и перспективным направлением является использование его в комбинации с различными режимами химиотерапии и/или другими таргетными препаратами.
