Долгоживущий человеческий аналог ГПП-1

Учитывая выраженный сахароснижающий эффект ГПП-1, фармацевтические компании направили свои усилия на создание препаратов, поддерживающих или имитирующих действие этого гормона. В результате было создано 2 группы препаратов:

вещества, имитирующие действие ГПП-1 ( агонисты ГПП-1);
вещества, продлевающие действие эндогенного ГПП-1 (ингибиторы ДПП-4).

Нативный ГПП-1 быстро разрушается ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4): при внутривенном введении время полужизни ГПП-1 составляет всего лишь 1,5-2,0 мин (рис. 7).

Поэтому были синтезированы препараты (миметики и аналоги ГПП-1), которые резистентны к разрушающему действию ДПП-4, что увеличивает длительность их действия до 12 часов (миметик ГПП-1 — Эксенатид) или 24 часов (аналог человеческого ГПП-1 — лираглутид). Агонисты ГПП-1 обеспечивают вызывают замедление опорожнения желудка и способствуют более скорому насыщению, что приводит к снижению массы тела. Имеются сведения, что агонисты рецептора ГПП-1 улучшают функцию миокарда у людей, перенесших инфаркт миокарда, а также улучшают функцию эндотелия и снижают систолическое артериальное давление.

Вторым методом преодоления разрушающего действия ДПП-4 стало создание ингибиторов этого фермента. Эти препараты принимаются перорально и препятствуют процессу разрушения собственного ГПП-1.

Ниже приведено сравнение ингибиторов ДПП-4 и агонистов ГПП-1 по ряду параметров:

иДПП-4: Способ введения: перорально
Концентрация ГПП-1: физиологическая (может быть увеличена в 2 раза)
Концентрация ГИП: увеличивают
Побочные явления со стороны ЖКТ: редко
Влияние на массу тела: незначительно
Частота гипогликемий: низкая
Снижение НвА1с: — 0.5% — 1.1%
Влияние на массу β-клеток *: увеличивают

аГПП-1

Способ введения:

Концентрация ГПП-1: фармакологическая (может быть увеличена в 5 раз)

Концентрация ГИП: Не влияют

Побочные явления со стороны ЖКТ: до 10% (тошнота, рвота). Носят транзиторный характер.

Влияние на массу тела: Снижают массу тела в среднем на 4 кг в месяц

Частота гипогликемий: низкая

Снижение НвА1с: — 0.8% — 1.8%

Влияние на массу β-клеток*: увеличивают

* — в эксперименте на животных

Первой из группы аналогов человеческого ГПП-1 является лираглутид (Виктоза). В июле 2009 г. этот препарат был одобрен для использования в Европе, в январе 2010 г. – в США, в России Виктоза зарегистрирована в мае 2010 года.

Молекула препарата лираглутид на 97% гомологична по аминокислотному составу нативному ГПП-1 человека, в то время как сходство инкретиномиметика Эксенатида (Баета) с человеческим ГПП-1 составляет только 53%. Далее опишем эффекты группы агонистов ГПП-1 на примере человеческого аналога.

Механизм действия

Молекула лираглутида была получена в результате модификации человеческого ГПП-1 путем замены одной аминокислоты (аргинина на лизин) в 34 позиции и присоединения к лизину С16 пальмитиновой кислоты в 26 позиции (рис. 8).

Эти изменения обеспечили защиту лираглутида от расщепления под действием ДПП-4, а также способность связываться с альбумином плазмы и образовывать мицеллоподобные агрегаты в подкожно-жировой клетчатке. Эти агрегаты медленно всасываются из подкожного депо и долго циркулируют в крови. Период полувыведения лираглутида составляет 10 — 14 часов, что обеспечивает его стабильную концентрацию при однократном введении в сутки уже после 3 последовательных инъекций.

Являясь аналогом человеческого ГПП-1, лираглутид оказывает действие, подобное ГПП-1 человека:

Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. На фоне гипергликемии лираглутид стимулирует секрецию инсулина и подавляет секрецию глюкагона, а при нормальных или низких значениях гликемии этих эффектов не наблюдается.
Данный механизм позволяет предупредить развитие гипогликемических состояний.

Улучшение функции β-клеток (оценка по НОМА-В индексу и соотношению проинсулин/инсулин);

Замедление эвакуации пищи из желудка и, в результате, снижение постпрандиальной гипергликемии.

Ускорение процесса насыщения, что приводит к уменьшению потребляемой пищи и значимому уменьшению массы тела преимущественно за счет висцерального жира.

Благоприятные сердечно-сосудистые эффекты (снижение систолического АД, уменьшение зоны инфаркта миокарда в эксперименте) за счет связывания лираглутида с рецепторами ГПП-1 в сердечной мышце.

Форма выпуска и режим дозирования

Препарат лираглутид выпускается в виде раствора для подкожного введения, в предварительно заполненной шприц-ручке. Каждая ручка может быть предназначена для введения 15 доз по 1,2 мг или 10 доз по 1,8 мг. Ручка должна храниться в холодильнике при температуре от +2 до +8°С. После первого использования она может в течение месяца находиться при комнатной температуре (ниже 30°С) или в холодильнике (2-8°С). Ручку нельзя замораживать.

Лираглутид вводися один раз в сутки подкожно в область живота, бедра или плеча в любое время дня. В течение 1 недели от начала лечения доза лираглутида должна составляет 0,6 мг в сутки для обеспечения оптимальной переносимости препарата. Со второй недели суточную дозу необходимо увеличить до 1,2 мг. При невозможности достижения целевых значений на этой дозе препарата количество вводимого лираглутида может быть увеличено максимально до 1,8 мг в сутки.

Эффективность лираглутида в клинических исследованиях

Программа исследований лираглутида III фазы «Исследование эффекта и действия лираглутида при диабете (LEAD™)» включала около 6 500 пациентов из 41 страны мира, в том числе из России. Среди них приблизительно 4 445 пациентов получали лираглутид. Целью программы было определение показаний к применению лираглутида для лечения СД2 в режиме монотерапии и в комбинации с традиционными сахароснижающими препаратами. В программе LEAD проводилось сравнение эффективности и безопасности лираглутида с производным сульфонилмочевины, глитазонами, инсулином гларгин и эксенатидом. (рис. 9).

Эффекты лираглутида в сравнении с ситаглиптином в комбинации с метформином у пациентов с СД2 оценивались в международном многоцентровом 26-недельном, рандомизированном, открытом исследовании в параллельных группах.

Динамика снижения HbAlc в этих исследованиях составила в среднем -1,6%. Два года монотерапии лираглутидом (1,8 и 1,2 мг) продемонстрировали значительное и устойчивое улучшение контроля гликемии (-1,1 и — 0,9%, соответственно, в сравнении с -0,6% на глимепириде) и массы тела (-2,7кг и -2,1 кг в сравнении с + 1,1 кг на глимепириде) на фоне низкого риска гипогликемий (в 6 раз реже) в сравнении с мототерапией глимепиридом.
Максимальное снижение НЬА1с при добавлении лираглутида к монотерапии метформином составило 2,74% в подгруппе пациентов с исходным уровнем НЬА1с >9.5%.

По результатам исследования, на фоне приема лираглутида 52- 65% пациентов достигают уровня НЬА1с < 7% при минимальном риске гипогликемий. Также лираглутид вызывает быстрое и устойчивое снижение массы тела, клинически значимое снижение систолического артериального давления и улучшение функции β-клеток.

Трулисити, 4 шт., 0,5 мл, 1.5 мг/0.5 мл, раствор для подкожного введения

Механизм действия.

Дулаглутид является агонистом рецепторов ГПП-1 длительного действия. Его молекула состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого IgG4 с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. T1/2 нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления ДПП-4 и почечного клиренса составляет 1,5–2 мин. В отличие от нативного ГПП-1, дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и T1/2 продолжительностью 4,7 дня, благодаря чему препарат подходит для п/к введения 1 раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутида была создана с целью снижения иммунного ответа, опосредованного Fcγ-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала.

Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного цАМФ в β-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина. Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом типа 2, что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка.

Фармакодинамика

У пациентов с сахарным диабетом типа 2, начиная уже с первого введения, дулаглутид улучшает контроль гликемии за счет устойчивого снижения концентрации глюкозы крови натощак, перед едой и после приема пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозы.

Фармакодинамическое исследование дулаглутида показало, что у пациентов с сахарным диабетом типа 2 наблюдалось восстановление первой фазы секреции инсулина до значения, наблюдаемого у здоровых лиц, получавших плацебо, и улучшение II фазы секреции инсулина в ответ на в/в болюсное введение глюкозы. В том же исследовании было также показано, что при однократном введении дулаглутида в дозе 1,5 мг увеличивалась максимальная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы и улучшалась функция β-клеток у пациентов с сахарным диабетом типа 2 по сравнению с плацебо.

Фармакокинетический профиль и соответствующий фармакодинамический профиль дулаглутида позволяет вводить препарат 1 раз в неделю.

Клиническая эффективность и безопасность

Контроль гликемии.

Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в ходе 6 рандомизированных контролируемых исследований III фазы, в которых приняли участие 5171 пациент с сахарным диабетом типа 2. Из них 958 были в возрасте старше 65 лет, из которых 93 были в возрасте старше 75 лет. Данные исследования включали 3136 пациентов, которые получали дулаглутид, из них 1719 получали дулаглутид в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю, а 1417 получали дулаглутид в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю. Во всех исследованиях дулаглутид обеспечивал клинически значимое улучшение контроля гликемии, который оценивали по гликированному гемоглобину (HbAlc).

Монотерапия

Применение дулаглутида в монотерапии изучали в ходе клинического исследования с активным контролем продолжительностью 52 нед в сравнении с метформином. Эффективность дулаглутида при применении в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность метформина в дозе 1500–2000 мг/сут в отношении снижения HbAlc и значимо большее число пациентов достигло целевого показателя HbAlc <7 и ≤6,5% при применении дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю, чем при применении метформина через 26 нед.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении метформина составила 0,62; 0,15 и 0,09 эпизодов/пациентов/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось.

Терапия в комбинации с метформином

Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в плацебо-контролируемом и активно-контролируемом клиническом исследовании (ситаглиптин 100 мг/сут) продолжительностью 104 нед, в котором все препараты применяли в комбинации с метформином. Применение дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю через 52 нед приводило к большему снижению HbAlc по сравнению с применением ситаглиптина, при этом значимо большее число пациентов при применении дулаглутида достигло целевого показателя HbAlc <7 и ≤6,5%. Данные эффекты сохранялись до конца исследования (104 нед).

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении ситаглиптина составила 0,19; 0,18 и 0,17 эпизодов/пациентов/лет соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось.

Безопасность и эффективность дулаглутида также оценивали в ходе активно-контролируемого исследования в сравнении с применением лираглутида в дозе 1,8 мг/сут (начальная доза 0,6 мг/сут; после 1 нед дозу повышали до 1,2 мг/сут, а затем на 2-й нед — до 1,8 мг/сут) продолжительностью 26 нед; оба препарата применяли в сочетании с метформином. Применение дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю приводило к сопоставимому снижению HbAlc и числу пациентов, достигавших целевого показателя HbAlc <7 и ≤6,5% по сравнению с терапией лираглутидом.

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю составила 0,12 эпизодов/пациентов/год, а при применении лираглутида — 0,29 эпизодов/пациентов/год. Случаев тяжелой гипогликемии не наблюдалось.

Терапия в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины

В исследовании с активным контролем продолжительностью 78 нед дулаглутид сравнивали с инсулином гларгин, оба препарата применялись в сочетании с метформином и производными сульфонилмочевины. Через 52 нед применение дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю привело к достоверно большему снижению HbAlc по сравнению с применением инсулина гларгин, которое сохранялось и через 78 нед; тогда как снижение HbAlc при применении дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю было сопоставимым со снижением HbAlc при применении инсулина гларгин. В группе применения дулаглутида в дозе 1,5 мг достоверно большее число пациентов достигло целевого HbAlc <7 или ≤6,5% через 52 и через 78 нед по сравнению с группой применения инсулина гларгин.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин составила 1,67; 1,67 и 3,02 эпизодов/пациентов/лет соответственно. При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю и инсулина гларгин наблюдалось одинаковое количество случаев тяжелой гипогликемии (по 2 случая).

Терапия в комбинации с метформином и пиоглитазоном

В плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем (доза эксенатида составляла 5 мкг 2 раза в сутки в течение первых 4 нед и 10 мкг 2 раза в сутки далее), при применении обоих препаратов в сочетании с метформином и пиоглитазоном, при введении дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю продемонстрировано достоверно более значимое снижение HbAlc по сравнению с плацебо и эксенатидом, которое сопровождалось значимо бóльшим числом пациентов, достигавших целевого показателя HbAlc <7 или ≤6,5%.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и эксенатида 2 раза в сутки составила 0,19; 0,14 и 0,75 эпизодов/пациентов/год соответственно. При применении дулаглутида не наблюдалось случаев тяжелой гипогликемии, при применении эксенатида было отмечено 2 случая тяжелой гипогликемии.

Терапия в комбинации с инсулином, с метформином или без метформина

В клиническом исследовании пациенты, которые получали инсулин 1 или 2 раза в сутки до начала исследования, прекращали прежний режим терапии и были рандомизированы в группы применения дулаглутида 1 раз в неделю или инсулина гларгин 1 раз в сутки; оба режима терапии проводились в сочетании с прандиальным инсулином лизпро, вводимым 3 раза в сутки в комбинации с метформином или без метформина. Через 26 нед эффективность дулаглутида при применении в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность инсулина гларгин в отношении снижения HbAlc, такой же эффект сохранялся и к 52-й нед исследования. Среднее изменение HbAlc для групп применения дулаглутида в дозе 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и группы применения инсулина гларгин 1 раз в сутки составило −1,64% (р<0,025), −1,59% [р<0,025] и −1,41% соответственно, через 26 нед; −1,48% [р<0,025], −1,42% [р<0,025] и −1,23% соответственно, через 52 нед. Большее число пациентов при применении дулаглутида достигало целевого показателя HbAlc <7 или ≤6,5% через 26 нед и <7% через 52 нед, чем при применении инсулина гларгин.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин, составила 31,06; 35,66 и 40,95 эпизодов/пациентов/лет соответственно. 10 пациентов сообщили о тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю, 7 пациентов — при применении дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю и 15 пациентов — при применении инсулина гларгин.

Концентрация глюкозы крови натощак

Применение дулаглутида приводило к достоверно большему снижению концентрации глюкозы в крови натощак по сравнению с исходным значением. Основной эффект в отношении концентрации глюкозы в крови натощак наблюдался через 2 нед. Улучшение концентрации глюкозы в крови натощак сохранялось на протяжении самого длительного периода исследования — 104 нед.

Концентрация глюкозы крови после еды (постпрандиальная гликемия)

Применение дулаглутида приводило к значимому снижению средней постпрандиальной гликемии по сравнению с исходной (изменение гликемии от исходного значения до первичной временной точки составило от −1,9 до −4,23 ммоль/л).

Функция β-клеток поджелудочной железы

Результаты клинических исследований показали улучшение функции β-клеток поджелудочной железы при применении дулаглутида, определенное с помощью гомеостатической модели оценки (НОМА2-%В). Эффект в отношении функции β-клеток сохранялся в течение самого длительного периода исследования — 104 нед.

Масса тела

При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю отмечалось устойчивое снижение массы тела на протяжении исследования (изменение среднего значения от исходного значения до финальной временной точки составило от −0,35 до −2,9 кг), Изменение массы тела при применении дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю варьировало от 0,86 до −2,63 кг. Снижение массы тела наблюдалось у пациентов, которые получали дулаглутид, независимо от появления тошноты, хотя численно снижение было больше в группе пациентов, у которых наблюдалась тошнота.

Результаты, основанные на опросе пациентов

Дулаглутид значительно улучшал общий показатель удовлетворенности терапией по сравнению с терапией эксенатидом 2 раза в сутки. Кроме того, выявленная частота гипергликемии и гипогликемии при применении дулаглутида была значимо ниже, чем при применении эксенатида 2 раза в сутки.

АД

Влияние дулаглутида на АД оценивали в ходе исследования с участием 755 пациентов с сахарным диабетом типа 2 с помощью амбулаторного контроля АД. Терапия дулаглутидом сопровождалась снижением сАД (разница −2,8 мм рт.ст. по сравнению с плацебо) через 16 нед. Разницы в дАД не наблюдалось. Сходные результаты для сАД и дАД были показаны в конечной точке исследования — 26 нед.

Риск для ССС

По результатам мета-анализа, исследований II и III фазы у 51 пациента (дулаглутид: 26 (N=3885); все препараты сравнения: 25 (N=2125) наблюдалось хотя бы одно явление со стороны CCC (смерть, вызванная нарушениями со стороны CCC; нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии).

Результаты показали, что при применении дулаглутида риск нарушений со стороны CCC не увеличивался относительно терапии препаратами сравнения (отношение рисков: 0,57; ДИ: (0,3; 1,1).

Доклиническая безопасность

Доклинические исследования дулаглутида не выявили особый риск для человека, согласно стандартным исследованиям фармакологической безопасности и токсичности многократных доз.

В ходе 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не наблюдалось онкогенного ответа. В ходе 2-летнего исследования канцерогенности на крысах при концентрации дулаглутида, в ≥7 раз превышающей терапевтическую дозу дулаглутида у человека, составляющую 1,5 мг 1 раз в неделю, дулаглутид вызывал значимое дозозависимое увеличение частоты С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденомы и карциномы). Значимость таких результатов для человека на данный момент неизвестна.

В ходе исследований фертильности при дозах, которые ассоциировались со снижением потребления пищи и прироста массы тела у матери, наблюдалось снижение числа желтых тел и увеличение продолжительности эстрального цикла; однако влияние на показатели фертильности и зачатия или на эмбриональное развитие не наблюдалось. В ходе исследований репродуктивной токсичности у крыс и кроликов наблюдалось влияние на формирование скелета и снижение роста плода при экспозиции дулаглутида, которая в 11–44 раза превышала клиническую, но врожденных аномалий не наблюдалось. Введение дулаглутида крысам в течение периода беременности и лактации вызывало дефицит памяти у потомков женского пола при экспозиции, которая в 16 раз превышала предложенную клиническую экспозицию.

Сахароснижающий эффект лираглутида

Исследования показали, что лираглутид эффективнее других препаратов снижал уровень НвА1с во всех сериях испытаний. При этом максимальное снижение НвА1с на фоне монотерапии составляло 1,6% по сравнению с исходным значением.

При монотерапии лираглутид в дозе 1,8 мг в сутки продемонстрировал значимо большую эффективность, чем в дозе 1,2 мг в сутки (уровень НbА1с снизился на 1,6 и 1,2% соответственно), и значимо большую эффективность, чем монотерапия глимепиридом в дозе 8 мг в сутки (НbА1c с снизился на 0.9%) за 52 недели лечения (рис. 10).

Через 1 год лечения количество больных, достигших целей лечения (НbА1 с < 7%), было значимо выше среди принимавших лираглутид в обеих дозах (58% и 62% в дозах 1,2 мг и 1,8 мг, соответственно) по сравнению с глимепиридом в дозе 8 мг (31%).
Во всех перечисленных исследованиях программы LEAD лираглутид обеспечивал быстрое и стабильное снижение гипергликемии натощак, более выраженное по сравнению с глимепиридом и росиглатизоном и сопоставимое с инсулином гларгин.
При сопоставлении с миметиком ГПП-1 эксенатидом, лираглутид значимо эффективнее снижал уровень НbА1с (на 1,1 % против 0,8%) и гипергликемию натощак. Однако гипергликемия после завтрака и ужина в лучшей степени снижалась на фоне приема эксенатида вследствие его двукратного введения.

Улучшение гликемического контроля на фоне лечения лираглутидом сопровождалось снижением риска развития гипогликемический: у пациентов на монотерапии не было отмечено ни одного эпизода тяжелой гипогликемии, частота легких гипогликемий составила менее 0,5 случая на пациента в год, что было существенно ниже, чем в группе глимепирида (2 случая на больного в год).

Также легкие гипогликемии возникали реже у пациентов, получавших лираглутид, в сравнении с пациентами, получавшими эксенатид (1,93 на лираглутиде по сравнению с 2,60 случая на пациента в год на эксенатиде).

Повышение частоты легких гипогликемий было отмечено в случае применения комбинации лираглутида с глимепиридом.

Издание The Lancet в 2010 г. опубликовало результаты первого международного многоцентрового 26-недельного рандомизированного, открытого исследования лираглутида в сравнении с ситаглиптином в комбинации с метформином у пациентов с СД 2-го типа.

Лираглутид обеспечивает значительно большее снижение уровня НbА1с, глюкозы в плазме натощак (ГПН) и массы тела по сравнению с ситаглиптином (Янувия) на фоне схожей или более высокой удовлетворенности лечением в целом.
Применяя лираглутид в дозе 1,8 мг и 1,2 мг, достигли целей лечения 54,6 и 43,4% пациентов, соответственно, а в группе ситаглиптина 100мг — 22,4% пациентов (рис. 11).

Ключевые результаты сравнения терапии лираглутидом и ситаглиптином в отношении сахароснижающего эффекта выглядят следующим образом:

Препарат лираглутид обеспечил большее снижение уровня НЬА1с (-1,50% и -1,24% в дозировках соответственно 1,8 мг и 1,2 мг) в сравнении с ситаглиптином (-0,90%).
Среднее снижение глюкозы в плазме крови натощак было значительно большим в группе, получавшей лечение препаратом лираглутид.
В рамках исследования была также проведена оценка удовлетворенности пациентов лечением по опроснику Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ), который применяется во многих исследованиях лекарственных средств для терапии диабета: Увеличение общей удовлетворенности лечением оказалось более значимым на фоне приема лираглутида в дозировке 1,8 мг, чем на при терапии ситаглиптином.
Не было зафиксировано различий в восприятии комфортности лечения (пероральный путь в сравнении с инъекционным).

Трулисити™ (Trulicity™)

Механизм действия

Дулаглутид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) длительного действия. Его молекула состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1. ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4) с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. Период полувыведения (t1/2) нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) и почечного клиренса составляет 1,5-2 мин. В отличие от нативного ГПП-1 дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и период полувыведения продолжительностью 4,7 дней, благодаря чему препарат подходит для подкожного введения 1 раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутида была создана с целью снижения иммунного ответа, опосредованного Fcγ-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала.

Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в бета-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина. Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка.

Фармакодинамика

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, начиная уже с первого введения, дулаглутид улучшает контроль гликемии за счет устойчивого снижения концентрации глюкозы крови натощак, перед едой и после приема пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозы.

Фармакодинамическое исследование дулаглутида показало, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдалось восстановление первой фазы секреции инсулина до значения, наблюдаемого у здоровых лиц, получавших плацебо, и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на внутривенное болюсное введение глюкозы. В том же исследовании было также показано, что при однократном введении дулаглутида в дозе 1,5 мг увеличивалась максимальная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы и улучшалась функция β-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность

Контроль гликемии

Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в ходе 6 рандомизированных контролируемых исследований III фазы, в которых приняли участие 5171 пациент с сахарным диабетом 2 типа. Из них 958 были в возрасте старше 65 лет, из которых 93 были в возрасте старше 75 лет. Данные исследования включали 3136 пациентов, которые получали дулаглутид, из них 1719 получали дулаглутид в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю, а 1417 получали дулаглутид в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю. Во всех исследованиях дулаглутид обеспечивал клинически значимое улучшение контроля гликемии, который оценивали по гликированному гемоглобину (HbAlc).

Монотерапия

Применение дулаглутида в монотерапии изучали в ходе клинического исследования с активным контролем продолжительностью 52 недели в сравнении с метформином. Эффективность дулаглутида при применении в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность метформина в дозе 1500-2000 мг/сут в отношении снижения HbAlc и значимо большее число пациентов достигло целевого показателя HbAlc <7,0% и ≤ 6,5% при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю, чем при применении метформина через 26 недель.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении метформина составила 0,62; 0,15 и 0,09 эпизодов/пациент/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось.

Терапия в комбинации с метформином

Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в плацебо-контролируемом и активно-контролируемом клиническом исследовании (ситаглиптин 100 мг/сут) продолжительностью 104 недели, в котором все препараты применяли в комбинации с метформином. Применение дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю через 52 недели приводило к большему снижению HbAlc по сравнению с применением ситаглиптина, при этом значимо большее число пациентов при применении дулаглутида достигло целевого показателя HbAlc <7,0% и ≤6,5%. Данные эффекты сохранялись до конца исследования (104 недели).

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении ситаглиптина составила 0,19; 0,18 и 0,17 эпизодов/пациент/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось.

Безопасность и эффективность дулаглутида также оценивали в ходе активноконтролируемого исследования в сравнении с применением лираглутида в дозе 1,8 мг/сут (начальная доза 0,6 мг/сут; после 1 недели дозу повышали до 1,2 мг/сут, а затем на 2 неделе — до 1,8 мг/сут) продолжительностью 26 недель; оба препарата применяли в сочетании с метформином. Применение дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю приводило к сопоставимому снижению HbAlc и числу пациентов, достигавших целевого показателя HbAlc <7,0% и ≤6,5%, по сравнению с терапией лираглутидом.

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю составила 0,12 эпизодов/пациент/год, а при применении лираглутида — 0,29 эпизодов/пациент/год. Случаев тяжелой гипогликемии не наблюдалось.

Терапия в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины

В исследовании с активным контролем продолжительностью 78 недель дулаглутид сравнивали с инсулином гларгин, оба препарата применялись в сочетании с метформином и производными сульфонилмочевины. Через 52 недели применение дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю привело к достоверно большему снижению HbAlc по сравнению с применением инсулина гларгин, которое сохранялось и через 78 недель; тогда как снижение HbAlc при применении дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю было сопоставимым со снижением HbAlc при применении инсулина гларгин. В группе применения дулаглутида в дозе 1,5 мг достоверно большее число пациентов достигло целевого HbAlc <7,0% или ≤6,5% через 52 и через 78 недель по сравнению с группой применения инсулина гларгин.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин, составила 1,67; 1,67 и 3,02 эпизодов/пациент/год соответственно. При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин наблюдалось одинаковое количество случаев тяжелой гипогликемии (по 2 случая).

Терапия в комбинации с метформином и пиоглитазоном

В плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем (доза эксенатида составляла 5 мкг 2 раза в сутки в течение первых 4 недель и 10 мкг 2 раза в сутки далее), при применении обоих препаратов в сочетании с метформином и пиоглитазоном, при введении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю продемонстрировано достоверно более значимое снижение HbAlc по сравнению с плацебо и эксенатидом, которое сопровождалось значимо большим числом пациентов, достигавших целевого показателя HbAlc <7,0% или ≤6,5%.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении эксенатида 2 раза в сутки, составила 0,19; 0,14 и 0,75 эпизодов/пациент/год соответственно. При применении дулаглутида не наблюдалось случаев тяжелой гипогликемии, при применении эксенатида было отмечено 2 случая тяжелой гипогликемии.

Терапия в комбинации с инсулином, с метформином или без метформина

В клиническом исследовании пациенты, которые получали инсулин 1 или 2 раза в сутки до начала исследования, прекращали прежний режим терапии и были рандомизированы в группы применения дулаглутида 1 раз в неделю или инсулина гларгин 1 раз в сутки; оба режима терапии проводились в сочетании с прандиальным инсулином лизпро. вводимым 3 раза в сутки в комбинации с метформином или без метформина. Через 26 недель эффективность дулаглутида при применении в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность инсулина гларгин в отношении снижения HbAlc, такой же эффект сохранялся и к 52 неделе исследования. Среднее изменение HbAlc для групп применения дулаглутида в дозе 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю и группы применения инсулина гларгин 1 раз в сутки составило: -1,64% [р<0,025], -1,59% [р<0,025] и -1,41% соответственно, через 26 недель; -1,48% [р<0,025], -1,42% [р<0,025] и -1,23% соответственно, через 52 недели. Большее число пациентов при применении дулаглутида достигало целевого показателя HbAlc <7,0% или ≤6,5% через 26 недель и <7,0% через 52 недели, чем при применении инсулина гларгин.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин, составила 31,06; 35,66 и 40,95 эпизодов/пациент/год соответственно. 10 пациентов сообщили о тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю, 7 пациентов — при применении дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю, и 15 пациентов — при применении инсулина гларгин.

Концентрация глюкозы крови натощак

Применение дулаглутида приводило к достоверно большему снижению концентрации глюкозы крови натощак по сравнению с исходным значением. Основной эффект в отношении концентрации глюкозы крови натощак наблюдался через 2 недели. Улучшение концентрации глюкозы крови натощак сохранялось на протяжении самого длительного периода исследования — 104 недели.

Концентрация глюкозы крови после еды (постпрандиальная гликемия)

Функция бета-клеток поджелудочной железы

Результаты клинических исследований показали улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы при применении дулаглутида, определенное с помощью гомеостатической модели оценки (НОМА2-%В). Эффект в отношении функции бета-клеток сохранялся в течение самого длительного периода исследования — 104 недели.

Масса тела

При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю отмечалось устойчивое снижение массы тела на протяжении исследования (изменение среднего значения от исходного значения до финальной временной точки составило от -0,35 кг до -2,90 кг). Изменение массы тела при применении дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю варьировало от 0,86 кг до -2,63 кг. Снижение массы тела наблюдалось у пациентов, которые получали дулаглутид, независимо от появления тошноты, хотя численно снижение было больше в группе пациентов, у которых наблюдалась тошнота.

Результаты, основанные на опросе пациентов

Артериальное давление (АД)

Влияние дулаглутида на АД оценивали в ходе исследования с участием 755 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с помощью амбулаторного контроля АД. Терапия дулаглутидом сопровождалась снижением систолического АД (разница -2,8 мм рт.ст. по сравнению с плацебо) через 16 недель. Разницы в диастолическом АД не наблюдалось. Сходные результаты для систолического и диастолического АД были показаны в конечной точке исследования — 26 недель.

Риск для сердечно-сосудистой системы

По результатам мета-анализа исследований II и III фазы у 51 пациента (дулаглутид: 26 (N=3885); все препараты сравнения: 25 (N=2125)) наблюдалось хотя бы одно явление со стороны сердечно-сосудистой системы (смерть, вызванная нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы; нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии). Результаты показали, что при применении дулаглутида риск нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы не увеличивался по сравнению с терапией препаратами сравнения (отношение рисков: 0,57; доверительный интервал: (0,30; 1,10)).

Доклиническая безопасность

Доклинические исследования дулаглутида не выявили особого риска для человека согласно стандартным исследованиям фармакологической безопасности и токсичности многократных доз.

В ходе исследований фертильности при дозах, которые ассоциировались со снижением потребления пищи и прироста массы тела у матери, наблюдалось снижение числа желтых тел и увеличение продолжительности эстрального цикла; однако влияния на показатели фертильности и зачатия или на эмбриональное развитие не наблюдалось. В ходе исследований репродуктивной токсичности у крыс и кроликов наблюдалось влияние на формирование скелета и снижение роста плода при экспозиции дулаглутида, которая в 11-44 раза превышала клиническую, но врожденных аномалий не наблюдалось. Введение дулаглутида крысам в течение периода беременности и лактации вызывало дефицит памяти у потомков женского пола при экспозиции, которая в 16 раз превышала предложенную клиническую экспозицию.

Влияние лираглутида на массу тела пациентов с СД2

В различных исследованиях было показано, что лираглутид приводит к значимому снижению массы тела как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии, в сравнении с глитазонами и инсулином гларгин, которые традиционно вызывают увеличение массы тела (рис. 12).

Потеря веса происходила в первые 16 недель лечения и поддерживалась на достигнутом уровне в течение года лечения. Уменьшение веса было тем выраженнее, чем выше был исходный индекс массы тела (от 2 до 7 кг в год). Потеря массы тела происходила в основном за счет висцерального жира, что подтверждалось как уменьшением окружности талии (-3-3.6 см), так и исследованием композиционного состава тела с помощью компьютерной томографии.

Терапия лираглутидом в сравнительном исследовании с ситаглиптином также сопровождалась более значимым снижением массы тела: -3,38 кг и -2,86 кг для дозировок, соответственно, 1,8 мг и 1,2 мг, в сравнении с -0,96 кг для ситаглиптина.

Высокая эффективность лираглутида в отношении снижения массы тела предполагает возможность его применения в будущем для лечения ожирения (в настоящее время препарат зарегистрирован только для терапии СД2).

Влияние лираглутида на сердечно-сосудистую систему

Ряд проведенных исследований, показал, что лираглутид «унаследовал» от ГПП-1 не только сахароснижающий эффект, но и кардиопротективные свойства. В исследованиях было отмечено достоверное снижение уровня систолического АД, которое наблюдалось приблизительно через 2 недели от начала лечения и максимально достигало -6,6 мм рт. ст. при дозе 1,2 мг и -5,5 мм рт. ст. при дозе 1,8 мг (рис. 13).

Антигипертензивный эффект препарата, вероятно, связан с сосудорасширяющим действием за счет стимуляции выработки эндотелиальной синтазы окиси азота (NOS). Также выдвигается гипотеза о натрийуретическом или диуретическом действии препарата.

В клинических исследованиях II фазы на фоне приема наибольшей дозы снижались уровни трех биомаркеров сердечно-сосудистого риска (триглицеридов, ингибитора активатора плазминогена-1 и натрийуретического пептида типа В), что свидетельствует в пользу прямого кардиопротективного действия лираглутида.

Влияние лираглутида на массу и функцию β-клеток

На сегодняшний день единственной возможностью оценки функциональной активности бета-клеток in vivo является модель оценки гомеостаза НОМА-В (homeostasis model assessment): при помощи специальной формулы рассчитывается соотношение глюкозы натощак и уровня инсулина плазмы.

По данным серии исследований, применение лираглутида сопровождалось значительным повышением НОМА-В на 40-71 %, а также изменением соотношения проинсулин/инсулин, что может косвенно отражать способность препарата к восстановлению функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы.

Улучшение функции β-клеток, оцененной по индексу НОМА-В, было значимо выше при терапии лираглутидом в обеих дозах по сравнению с плацебо и росиглитазоном и сопоставимым с таковым при применении глимепирида.
Лираглутид в дозе 1,8 мг однократно вызывал значимо большее увеличение индекса НОМА-В (на 32 %) по сравнению с эксенатидом в дозе 10 мкг дважды в день (на 3 %).
В 26-недельном, рандомизированном, открытом исследовании лираглутида в сравнении с ситаглиптином в комбинации с метформином у пациентов с СД 2-го типа улучшение функции β-клеток по индексу НОМА-В было значимо выше на лираглутиде в обеих дозах по сравнению с ситаглиптином.

Трулисити раствор 1,5 мг/0,5 мл шприц-ручка 4 шт ➤ инструкция по применению

Обзор профиля безопасности

Безопасность дулаглутида изучалась в ходе начальных клинических исследований II и III фазы, где пациенты получали дулаглутид в монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) в клинических исследованиях были реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. В целом, данные реакции были легкими или средней тяжести и временными по характеру. Результаты долгосрочного исследования сердечно-сосудистых исходов были аналогичными.

НР, выявленные в ходе оценки результатов клинических исследований II и III фазы, долгосрочного исследования сердечно-сосудистых исходов и пострегистрационного опыта применения, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто: ≥1/10; часто: ≥1/100 — <1/10; нечасто: ≥1/1000 — <1/100; редко: ≥1/10000 — <1/1000; очень редко: <1/10000; частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность, редко – анафилактическая реакция#;

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — гипогликемия* при применении в сочетании с инсулином, глимепиридом, метформином† или метформином и глимепиридом; часто – гипогликемия* при применении в качестве монотерапии или в сочетании с метформином и пиоглитазоном; нечасто – обезвоживание;

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, диарея, рвота†, боль в животе†; часто — снижение аппетита, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отрыжка; редко – острый панкреатит; с неизвестной частотой — немеханическая кишечная непроходимость;

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — холелитиаз, холецистит;

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — ангионевротический отек#;

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – слабость; нечасто – реакции в месте введения;

Лабораторные и инструментальные данные: часто — синусовая тахикардия, атриовентрикулярная блокада первой степени.

# Пострегистрационный опыт применения

* Документированная симптоматическая гипогликемия с концентрацией глюкозы крови ≤3,9 ммоль/л.

† Только для дулаглутида в дозе 1,5 мг. Частота НР для дулаглутида в дозе 0,75 мг соответствует более низкой категории.

Описание отдельных НР

Гипогликемия

При применении дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 1 раз в неделю в виде монотерапии или в сочетании с метформином или метформином и пиоглитазоном частота документированной симптоматической гипогликемии составляла от 5,9 % до 10,9 %, или от 0,14 до 0,62 явлений/пациент/год, случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось.

При применении дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 1 раз в неделю в сочетании с производным сульфонилмочевины и метформином частота документированной симптоматической гипогликемии составляла 39,0 % и 40,3 %, соответственно, или 1,67 и 1,67 явлений/пациент/год, соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 0 % и 0,7 %, или 0,00 и 0,01 явлений/пациент/год, для каждой дозы, соответственно. Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг с производным сульфонилмочевины составляла 11,3 % и 0,90 эпизодов/пациент/год. Случаев тяжелой гипогликемии зафиксировано не было.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг с инсулином гларгин составляла 35,3% и 3,38 эпизодов/пациент/год. Частота тяжелой гипогликемии составила 0,7% и 0,01 эпизодов/пациент/год.

При применении дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 1 раз в неделю в сочетании с прандиальным инсулином частота гипогликемии составляла 85,3 % и 80,0 %, или 35,66 и 31,06 явлений/пациент/год, соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 2,4 % и 3,4 %, или 0,05 и 0,06 явлений/пациент/год, соответственно.

НР со стороны ЖКТ

Совокупная отчетность о явлениях со стороны ЖКТ в течение периода до 104 недель при применении дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 1 раз в неделю, соответственно, включали тошноту (12,9 % и 21,2 %), диарею (10,7 % и 13,7 %) и рвоту (6,9 % и 11,5 %). Обычно они были легкими или средней степени тяжести, их максимальная частота отмечалась в течение первых 2-х недель терапии и быстро снижалась в течение следующих 4-х недель, после чего частота оставалась относительно постоянной.

В клинико-фармакологических исследованиях, которые проводились с участием пациентов с СД2 и продолжались до 6 недель, большинство явлений со стороны ЖКТ отмечались в течение первых 2-3-х дней после приема первой дозы, их частота снижалась при применении следующих доз.

Острый панкреатит

Частота острого панкреатита в клинических исследованиях II и III фазы составила 0,07 % при применении дулаглутида по сравнению с 0,14 % при применении плацебо и 0,19 % при применении препаратов сравнения, при дополнительной базовой гипогликемической терапии или без нее.

Ферменты поджелудочной железы

При применении дулаглутида среднее увеличение активности ферментов поджелудочной железы (липазы и/или панкреатической амилазы) составляет 11-21 % по сравнению с исходными показателями. В отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором для развития острого панкреатита.

Увеличение частоты сердечных сокращений

При применении дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 2-4 удара в минуту (уд/мин), при этом частота синусовой тахикардии с увеличением частоты сердечных сокращений по сравнению с исходным показателем на ≥15 уд/мин составила 1,3 % и 1,4 %, соответственно.

Атриовентрикулярная блокада I степени/увеличение интервала PR

При применении дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение интервала PR на 2-3 мс по сравнению с исходным показателем, при этом частота атриовентрикулярной блокады I степени составила 1,5 % и 2,4 %, соответственно.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований применение дулаглутида сопровождалось выявлением антител к дулаглутиду с частотой 1,6 %, что указывает на то, что структурные изменения в ГПП-1 и модифицированные участки IgG4 в молекуле дулаглутида наряду с высокой гомологичностью нативному ГПП-1 и нативному IgG4 минимизируют риск развития иммунного ответа при терапии дулаглутидом. Пациенты, у которых вырабатывались антитела к дулаглутиду, обычно имели низкий титр антител; тем не менее, несмотря на небольшое число пациентов, у которых формировались антитела к дулаглутиду, оценка результатов клинических исследований III фазы не выявила явного влияния антител к дулаглутиду на изменение показателя HbA1c. Ни у одного пациента с системной гиперчувствительностью не вырабатывались антитела к дулаглутиду.

Гиперчувствительность

В клинических исследованиях II и III фазы явления системной гиперчувствительности (например, крапивница, отек) наблюдались у 0,5 % пациентов, которые получали дулаглутид. В пострегистрационном опыте применения дулаглутида случаи анафилактической реакции отмечались редко.

Реакции в месте введения

Реакции в месте введения наблюдались у 1,9 % пациентов, применявших дулаглутид. Потенциально иммуноопосредованные нежелательные явления в месте инъекции (например, сыпь, эритема) отмечались у 0,7 % пациентов и обычно были легкими.

Досрочное прекращение участия в клинических исследованиях по причине нежелательного явления

В ходе исследований продолжительностью 26 недель частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений составляла 2,6 % (0,75 мг 1 раз в неделю) и 6,1 % (1,5 мг 1 раз в неделю) при применении дулаглутида по сравнению с 3,7 % при применении плацебо. На всем протяжении исследования (до 104 недель) частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений при применении дулаглутида составляла 5,1 % (0,75 мг 1 раз в неделю) и 8,4 % (1,5 мг 1 раз в неделю). Наиболее частыми НР, которые вели к досрочному прекращению участия в группах применения дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 1 раз в неделю, были тошнота (1,0 % и 1,9 %), диарея (0,5 % и 0,6 %) и рвота (0,4 % и 0,6 %), в основном такие реакции отмечались в течение первых 4-6 недель терапии.

Безопасность применения и побочные эффекты аналогов ГПП-1

Наиболее часто регистрируемые побочные эффекты при приеме лираглутида наблюдаются со стороны желудочно-кишечного тракта. В исследованиях LEAD частота тошноты колебалась от 11 до 29% (на монотерапии лираглутидом она составляла 27%). Тошнота носила транзиторный характер и практически полностью исчезала через 12 недель лечения. Доза лираглутида не влияла на частоту и выраженность тошноты. Тошнота была значимо менее выраженной на лираглутиде в сравнении с эксенатидом.

Частота гипогликемических состояний на лираглутиде составляет 0,03 события в год на дозе 1,2 мг, 0,09 события в год на дозе 1,8 мг, что ниже, чем у пациентов на плацебо (0,13 события в год), и значимо ниже, чем на глимепириде (1,23 события в год). Только в сочетании лираглутида с препаратами СМ частота гипогликемических состояний может увеличиваться, что необходимо учитывать при комбинированном назначении этих препаратов. Для избежания гипогликемий в этом случае дозу СМ необходимо снижать.

В исследованиях, посвященных применению лираглутида у пациентов с печеночной и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <60-90 мл/мин), коррекции дозы не требовалось. Не отмечалось также влияния этнической принадлежности, пола, возраста, исходного уровня артериального давления или массы тела на профиль безопасности.

Образование антител к лираглутиду очень мало (8,6% больных) в отличие от эксенатида (58,3% больных), что объясняется высокой гомологичностью человеческому ГПП-1.

Эти данные позволяют предположить, что лечение лираглутидом позволит надолго сохранить удовлетворительный контроль гликемии, поскольку не будет наблюдаться «эффекта ускользания» от действия этого препарата вследствие антителообразования.

Риск развития острого панкреатита при лечении лираглутидом составляет не более 1,6 случая на 1000 пациентов-лет, а обострения хронического панкреатита — не более 0,6 случая на 1000 пациентов-лет.

Эти значения не превышают частоты развития панкреатитов в целом в популяции здоровых и значимо ниже, чем в целом в популяции пациентов с СД 2-го типа.

«Трулисити»: сомнительная сердечно-сосудистая польза для диабетиков

#1. В конце февраля 2022 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) расширило спектр показаний «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид), продвигаемого «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R). Отныне «Трулисити» можно применять взрослым пациентам с сахарным диабетом 2-го типа, у которых есть сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе или множество факторов сердечно-сосудистого риска. Продемонстрировано, что назначение «Трулисити» снижает риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (MACE).

Коротко

несмертельного инфаркта миокарда: HR 0,96 [95% ДИ: 0,79–1,16] (p=0,65);
несмертельного инсульта: HR 0,76 [95% ДИ: 0,61–0,95] (p=0,017);
летального исхода по причине сердечно-сосудистых осложнений: HR 0,91 [95% ДИ: 0,78–1,06] (p=0,21).

«Трулисити» подтвердил, что его долгосрочное применение связано со сдерживанием прогрессирования болезни почек при сахарном диабете 2-го типа: HR 0,85 [95% ДИ: 0,77–0,93]; p=0,0004).

«Трулисити» опустил HbA1c на 0,46% (против прибавки на 0,16% в группе плацебо) и уменьшил массу тела на 2,95 кг (против ее снижения на 1,49 кг в группе плацебо).

И всё же инвесторы восторгов «Илай Лилли» не разделяют. И правда: если присмотреться к цифрам, получится, что с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами столкнулись 12,0% получавших «Трулисити» и 13,4% в контрольной группе. Частотная событийная разница в 0,3 на 100 человеко-лет совсем крошечная, но пресловутый p-показатель позволил объявить ее статистически существенной. Другими словами, клиническая значимость дулаглутида, заявленная в этих клинических испытаниях, сильно преувеличена.

Опять же польза «Трулисити» проявилась главным образом в снижении рисков нефатального инсульта — для двух других компонентов MACE ее фактически нет.

Но плюсы от подобной проверки всё же имеются, ведь дулаглутид доказал, что работает без привязки к наличию или отсутствию какого-либо хронического заболевания сердечно-сосудистой системы у диабетиков.

Вышеупомянутая сердечно-сосудистая эффективность семаглутида не должна приниматься всерьез, поскольку «Ново Нордиск» не выполнила анализ, который бы подтвердил явное преимущество над плацебо. Так что «Трулисити», который в первой половине следующего года, получит соответствующее добавление о сердечно-сосудистой пользе в свою инструкцию по медицинскому применению, продолжит зарабатывать большие деньги.

Показания к применению препарата лираглутид у больных СД 2

Пациентам с СД2 с избыточной массой тела или ожирением, не достигающим терапевтических целей на традиционных ПССП (НЬА1с > 7%);
Пациентам с СД 2, не имеющим возможности строго соблюдать режим питания (препарат может вводиться в течение суток в любое время вне зависимости от приема пищи);
Пациентам с СД2, отдающим предпочтение однократному введению препарата;
Пациентам с СД2 с высоким риском гипогликемий;
В качестве этапа, предшествующего назначению инсулинотерапии, при отсутствии выраженной декомпенсации СД (уровень НвА1с <8,0-8.5%), если снижение веса является желаемой целью.

Лираглутид: достижение комплексных целей лечения сахарного диабета

Лираглутид оказывает действие, подобное ГПП-1 человека: на фоне гипергликемии он стимулирует секрецию инсулина и подавляет секрецию глюкагона, а при нормальных или низких значениях гликемии этих эффектов не наблюдается. Данный механизм позволяет предупредить развитие гипогликемических состояний.
Также лираглутид вызывает улучшение функции β-клеток, замедление эвакуации пищи из желудка и снижение постпрандиальной гипергликемии, ускорение процесса насыщения и оказывает благоприятные сердечно-сосудистые эффекты.
Применение препарата лираглутид приводит к значимому снижению массы тела как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Потеря веса происходит в первые недели лечения и поддерживается на достигнутом уровне в течение года лечения. Уменьшение веса тем выраженнее, чем выше исходный индекс массы тела. Потеря массы тела происходит в основном за счет висцерального жира.
Мета-анализ проведенных исследований показал, что добавление инъекций лираглутида к предшествующей сахароснижающей терапии привело к снижению уровня НЬА1 с на 1.26-1.36 %, устанавливая, таким образом, среднюю конечную точку НЬА1с на уровне 6.96-7.05 %. При этом доля пациентов, достигших целевого уровня НЬА1с<7% на фоне комбинированной терапии с лираглутидом, составила 71 % (рис. 14).

Мета-анализ исследований LEAD показал следующие преимущества лираглутида в сравнении с представителями всех классов сахароснижающих препаратов: отношение шансов достижения контроля HbAlc, и массы тела без гипогликемий для лираглутида в 2,0 — 10,3 раза выше, чем у пациентов, получающих препараты сравнения. Все результаты статистически значимы.

Таким образом, на фоне применения препарата лираглутид процент пациентов, у которых удается добиться контроля показателей НЬА1с, веса тела и САД выше, чем при терапии любыми препаратами сравнения (рис.15).

Источники:

Ametov A.S. First GLP-1 analog liraglutide: the result of clinical trails on efficacy / A. S. Ametov, L. L. Kamynina // Diabetes Mellit. – 2011. – Т. – № 4 – 39с.
Шестакова М.В. ЛИРАГЛУТИД ВОЗМОЖНОСТИ КОМПЛЕКСНОГО ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПОДХОДА В ТЕРАПИИ СД 2 ТИПА / Шестакова М.В. // Сахарный диабет – 2009. – № 5.

Трулисити, 0.75 мг/0.5 мл, раствор для подкожного введения, 0,5 мл, 4 шт.