Бронхолитические препараты в терапии болезней органов дыхания

Бронхолитические препараты в терапии болезней органов дыхания

В структуре болезней органов дыхания хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) являются ведущими причинами заболеваемости и смертности.

Патофизиологическую основу обеих нозологических форм составляет бронхиальная обструкция, для купирования или коррекции которой требуется назначение бронхолитической терапии. Это положение закреплено в международных и национальных руководствах по диагностике и лечению БА и ХОБЛ [1–6].

Необходимо отметить, что БА и ХОБЛ представляют собой два самостоятельных заболевания, которые имеют различные этиологию, патогенез, прогноз, а также требуют разных подходов к лечению. Так, в частности, вентиляционные нарушения при БА характеризуются обратимой бронхиальной обструкцией и бронхиальной гиперреактивностью, что обусловливает целесообразность применения бронхолитиков, использующихся при этом заболевании. Напротив, бронхиальная обструкция при ХОБЛ неуклонно прогрессирует и обратима лишь частично. Последнее обстоятельство аргументирует целесообразность клинического применения бронхолитиков и при этом заболевании.

Естественно, что указанные различия между БА и ХОБЛ требуют дифференцированного подхода как к выбору конкретных бронхолитиков, так и к тактике их назначения. Так, если больным ХОБЛ бронхолитики назначаются преимущественно на постоянной основе, то пациентам с БА — чаще «по требованию» и/или в сочетании с базисной противовоспалительной терапией (глюкокортикостероидами или кромонами).

Современные бронхолитические препараты можно разделить на три группы, перечисленные ниже в том порядке, в котором они внедрялись в клиническую практику.

• Антихолинергические (холинолитические) препараты. По продолжительности действия: короткодействующие (ипратропия бромид, окситропия бромид) и пролонгированные (тиотропия бромид); по способу введения: только ингаляционно.
• Метилксантины. По продолжительности действия: короткодействующие (аминофиллин, диафиллин, эуфиллин) и пролонгированные (теопэк, теотард и др.); по способу введения: преимущественно инъекционные формы — внутривенно, внутримышечно (аминофиллин, диафиллин) и таблетированные формы, пролонгированные теофиллины (микронизированные формы).
• β2-агонисты. По продолжительности действия: короткодействующие (фенотерол, сальбутамол, тербуталин) и пролонгированные (сальбутамол, формотерол); по способу введения: ингаляционно (короткодействующие и пролонгированные β2-агонисты), парентерально-инъекционные формы, пероральные таблетированные формы.

Антихолинергические препараты. На протяжении многих тысячелетий при необходимости лечения болезней органов дыхания применялись средства народной медицины. Упоминания об использовании растений семейства пасленовых были найдены еще в древнеегипетских папирусах. Гиппократ рекомендовал людям с болезнями легких применение курений и дымов порошков, приготовленных из высушенных корней и листьев белладонны (Atropa belladonna), дурмана (Datura stramonium), белены (Hyoscyamus niger). Недавними исследованиями было установлено, что эффект от курения антиастматических сигарет, содержащих листья Datura stramonium, сопоставим с таковым при применении современных бронхолитических средств [7].

К началу XIX в. уже было известно антихолинергическое действие алкалоидов белладонны, несколько позже ученые установили роль парасимпатической нервной системы в развитии бронхоспазма, а с середины 19-го столетия холиноблокаторы — атропин и синтезированный вскоре платифиллин — становятся «золотым стандартом» в лечении БА. Широкое использование холинолитиков по этому показанию продолжалось до 70-х гг. XX в. Лишь с появлением мощных селективных β2-агонистов, а также метилксантинов атропин утратил свое значение в лечении больных БА. Этому в немалой степени способствовало и наличие большого количества нежелательных явлений, сопутствующих введению препарата: сухость во рту, нарушения мукоцилиарного клиренса, мидриаз и др. [8].

В 70-х гг. XX в. были выделены и классифицированы мускариновые рецепторы в дыхательных путях человека (М1-, М2-, М3-рецепторы). Установление важной роли парасимпатической нервной системы в контроле бронхиальной проходимости при БА дало толчок к дальнейшим разработкам антихолинергических лекарственных средств, что привело к созданию принципиально нового препарата — ипратропия бромида [8, 9]. Однако при проведении клинических исследований у больных БА его эффективность оказалась невелика. Напротив, препарат продемонстрировал отчетливый клинический и в ряде случаев бронхолитический эффект у больных ХОБЛ. Таким образом, удалось доказать частичную обратимость бронхиальной обструкции при ХОБЛ и впоследствии установить две ее патофизиологические составляющие — обратимую и необратимую.

Обратимый («бронхолитический») компонент бронхиальной обструкции представлен воспалительным отеком слизистой дыхательных путей, аккумуляцией клеток воспаления, слизи и плазмы в просвете бронхов, спазмом гладкой мускулатуры, которые в основном контролируются парасимпатическим отделом вегетативной нервной системы, тонус которой при ХОБЛ закономерно повышен [10].

Необратимый («эмфизематозный») компонент бронхиальной обструкции обусловлен развитием и прогрессированием эмфиземы легких и так называемой болезни мелких бронхов (снижение эластической тяги легочной ткани вследствие неравномерной преимущественно центриацинарной эмфиземы, ранний экспираторный коллапс, деформация и сужение мелких бронхов). Предполагалось, что данные структурные изменения не могут служить точкой приложения бронхолитических и/или противовоспалительных лекарственных средств. Однако в дальнейшем удалось установить, что именно эти изменения в паренхиме легких обусловливают формирование гиперинфляции легких с развитием «воздушной ловушки», приводящей к нарушению опорожнения альвеол во время выдоха (наиболее наглядно этот патофизиологический феномен можно продемонстрировать при выполнении физических нагрузок). Именно этот механизм и объясняет развитие таких кардиальных симптомов ХОБЛ, как выраженная одышка и снижение толерантности к физической нагрузке, заметно ухудшающих качество жизни данной категории пациентов [11].

Наиболее известным и широко распространенным лекарственным средством из числа ингаляционных антихолинергических препаратов в настоящее время является ипратропия бромид. Препарат хорошо переносится, эффективен и безопасен при длительном применении, не вызывает развития тахифилаксии, лишен кардиотоксического действия. При этом важно отметить, что чувствительность М-холинорецепторов с возрастом не уменьшается. Вот почему в рекомендациях по ведению больных ХОБЛ подходы к назначению этого препарата определяют следующим образом: лечить «так долго, как долго симптомы заболевания будут продолжать причинять неудобства пациенту» [2].

Продолжительность действия ипратропия бромида — 4–6 ч, в результате чего возникает необходимость повторных ингаляций (4 раза в сутки), поэтому иногда проблематично контролировать возможные ухудшения бронхиальной проходимости в ночные или предутренние часы. Подобно атропину, ипратропия бромид не является селективным холиноблокатором и одинаково быстро блокирует все три типа мускариновых рецепторов, поэтому следует бдительно наблюдать за пациентом, так как блокада М2-рецепторов иногда может приводить к парадоксальной бронхоконстрикции [9].

Представителем новой генерации антихолинергических препаратов является тиотропия бромид, зарегистрированный в России в 2003 г. Особенности химической структуры препарата объясняют своеобразие его взаимодействия с мускариновыми рецепторами, а именно уникальную кинетическую селективность, т. е. различия в скорости блокирования, соответствующих подтипов мускариновых рецепторов, а также увеличение продолжительности действия [12, 13].

В ходе проведенных исследований, в частности, было показано, что длительная бронходилатация (~ 24 ч), регистрируемая после однократной ингаляции тиотропия бромида, сохраняется и при длительном его приеме (на протяжении 12 мес) [14, 15]. Уже через 30 мин после первой ингаляции увеличивались показатели объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), в дальнейшем не снижавшиеся в течение последующих 24 ч. Наибольший бронхолитический эффект отмечался ко второй неделе лечения тиотропия бромидом.

Продолжительная терапия тиотропия бромидом (в течение 12 мес) сопровождается оптимизацией показателей бронхиальной проходимости, регрессом респираторной симптоматики, улучшением качества жизни пациентов [16]. При этом отчетливо уменьшалась выраженность одышки. Известный пульмонолог P. Jones высоко оценил возможности симптоматического контроля с помощью ингаляций тиотропия бромида, отметив его саногенетический эффект: больные, длительно принимавшие препарат, более не испытывали одышки при физической нагрузке и передвигались в темпе, характерном для их возраста [17]. Регресс одышки объясняется уменьшением гиперинфляции легких и размера «воздушной ловушки». При этом в рамках длительного лечения больных ХОБЛ удалось продемонстрировать терапевтическое превосходство тиотропия бромида над ипратропия бромидом [18].

Важное преимущество ингаляционных антихолинергических препаратов — минимальная частота и выраженность нежелательных явлений. Самое распространенное из них — сухость во рту, как правило, не приводит к прекращению приема лекарственных средств [16, 18].

Метилксантины. В течение многих десятилетий метилксантины (теофиллин и др.) применяются при лечении больных БА, хотя механизм их действия длительное время оставался неясным. В 1859 г. появилось сообщение доктора Hyde Salter о том, что чашка крепкого кофе способна купировать приступ БА. В 1888 г. был выделен теофиллин из листьев чая. Длительное время подход к использованию теофиллина был чисто эмпирическим и только после уточнения механизма его действия в конце 1930-х гг. препарат получил широкое распространение. Бронхолитический эффект теофиллина осуществляется посредством ингибирования изоформ фосфодиэстеразы с последующим увеличением внутриклеточного содержания цАМФ и релаксацией гладких мышц дыхательных путей. Кроме того, установлены иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты теофиллина, что позволяет назначать данное средство в рамках монотерапии при невозможности применения ингаляционных противовоспалительных и/или бронхолитических препаратов. Кратковременный прием пролонгированных теофиллинов в течение 6–12 нед сопровождается улучшением показателей симптоматического контроля над заболеванием, увеличением ОФВ1 [19, 20].

Обсуждая возможности применения теофиллина у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями, важно учитывать и его внелегочные эффекты: улучшение периферической вентиляции, уменьшение развития «воздушных ловушек», улучшение функции диафрагмы, особенно при гиперинфляции легкого, улучшение (восстановление) мукоцилиарного клиренса, дилатацию артерий малого круга кровообращения, снижение давления в легочной артерии и гемодинамическую «разгрузку» правых отделов сердца, повышение физической работоспособности.

В то же время известно, что метаболизм теофиллина подвержен значительным изменениям. Так, у курильщиков, лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, больных, принимающих рифампицин или противосудорожные препараты, клиренс теофиллина ускорен, а значит, при использовании стандартного режима дозирования плазменная концентрация препарата может не достигать терапевтических показателей. Напротив, с возрастом, при наличии артериальной гипоксемии (РаО2 < 45 мм рт. ст.), дыхательного ацидоза, у больных с застойной сердечной недостаточностью, циррозом печени, переносящих вирусную инфекцию, принимающих макролиды (прежде всего кларитромицин и эритромицин), фторхинолоны, циметидин (но не ранитидин), наблюдается замедление клиренса теофиллина, а значит даже при стандартном режиме дозирования возникает риск создания в плазме крови токсических концентраций препарата.

Однако предсказуемость воздействий на плазменную концентрацию теофиллина позволяет либо избежать их, либо изменить дозу (на фоне мониторинга концентрации препарата в крови). Было также показано, что при совместном применении теофиллина и сальметерола «сумма» нежелательных явлений сопоставима с частотой нежелательных явлений при монотерапии каждым из этих препаратов [20].

Вторым не менее серьезным обстоятельством, сдерживающим широкое применение теофиллина, является небольшая терапевтическая широта, что требует определения концентрации лекарственного средства в плазме крови. Установлено, что оптимальная концентрация теофиллина в плазме крови составляет 8–15 мг/л. Возрастание концентрации до 16–20 мг/л сопровождается более выраженным бронхолитическим эффектом, но одновременно это чревато развитием большого количества нежелательных явлений, особенно у больных старших возрастных групп [21]. Между тем недавние исследования показали, что противовоспалительный эффект теофиллина оказывается более выраженным при достижении невысоких концентраций препарата (5–10 мг/л) [22].

В настоящее время теофиллин принято относить к препаратам второй очереди (по отношению к холиноблокаторам и β2-агонистам). Они представляют собой своего рода резерв для тех пациентов, у которых другие направления бронхолитической терапии не позволяют достаточно адекватно контролировать симптомы заболевания. Возможно также назначение теофиллина и тем больным, которые не могут пользоваться ингаляционными средствами доставки.

β2-агонисты. В настоящее время трудно себе представить терапию БА и ХОБЛ без β2-агонистов. Однако история применения стимуляторов β-адренорецепторов насчитывает немногим более 100 лет.

Основанием для первой инъекции адреналина (эпинефрина) больному БА стало его сосудосуживающее действие, так как предполагалось, что в основе бронхиальной обструкции лежит отек слизистой оболочки дыхательных путей. Впоследствии адреналин широко применялся для купирования приступов бронхиальной обструкции как парентерально, так и в ингаляциях. Кратковременность действия (до 1–1,5 ч), большое количество нежелательных эффектов адреналина, как неселективного стимулятора α- и β-адренорецепторов, побудило ученых к поиску новых препаратов [24].

Одним из них стал синтезированный в 1940 г. изопротеренол — неселективный β-агонист. Он с успехом применялся в ингаляционной форме, давая возможность больным, страдающим БА, свободно передвигаться — вначале со стеклянным небулайзером, а затем (с 1956 г.) и с дозированным аэрозольным ингалятором. К сожалению, продолжительность действия изопротеренола также не превышала 1,5–2 ч, а частые ингаляции препарата способствовали развитию нежелательных явлений, в частности жизнеугрожающих нарушений ритма сердца.

Последующие исследования фармакологических свойств изопротеренола позволили выявить наличие двух подтипов β-адренорецепторов: β1- и β2-адренорецепторов, что дало возможность в скором времени (1970 г.) синтезировать первый селективный β2-агонист сальбутамол, а несколько позже — фенотерол и тербуталин [24].

β2-агонисты вызывают бронходилатацию, это происходит в первую очередь в результате непосредственной стимуляции β2-адренорецепторов гладких мышц дыхательных путей. Они рассматриваются как функциональные антагонисты, обусловливающие обратное развитие бронхоспазма вне зависимости от имевшего место констрикторного воздействия. Это свойство препаратов особенно важно, поскольку многие провоспалительные медиаторы обладают бронхоконстрикторным действием.

β2-агонисты отличают быстрое наступление бронходилатации (в течение 5 мин) и достаточная продолжительность действия (до 5–6 ч). Вместе с тем они продолжают оставаться короткодействующими препаратами и требуют повторных ингаляций (как правило, 4 раза в сутки). Препараты применяются преимущественно ингаляционно, хотя существуют и иные лекарственные формы — инъекционные, предназначенные для купирования тяжелого обострения БА, и пероральные, позволяющие предупреждать/купировать ночные приступы БА.

В 1990 г. был синтезирован первый пролонгированный высокоселективный β2-агонист сальметерол, а несколько позже — формотерол. Продолжительность действия препаратов достигала 12 ч, что позволяло использовать их 2 раза в сутки и надежно предупреждать ночные/предутренние приступы БА. Несмотря на одинаковую продолжительность действия, между этими препаратами существует различие в сроках наступления бронхолитического эффекта. Если сальметерол начинает действовать через 30–40 мин, то формотерол способен купировать приступ бронхиальной обструкции уже через 5 мин после ингаляции, аналогично короткодействующим β2-агонистам. Многочисленными исследованиями по оценке эффективности пролонгированных β2-агонистов было показано, что данные препараты способствуют уменьшению частоты обострений БА, количества госпитализаций, а также снижению потребности в ингаляционных глюкокортикостероидах (ИГКС) [3].

Большая продолжительность действия сальметерола и формотерола позволяет предупреждать ночные приступы бронхиальной обструкции. В то же время монотерапия пролонгированными β2-агонистами рекомендуется только при лечении ХОБЛ [1, 2, 4]. Недавние исследования показали, что сальметерол и формотерол, подобно тиотропия бромиду, способны влиять на размер «воздушной ловушки», увеличивая тем самым толерантность больных ХОБЛ к физической нагрузке [25].

Работа, посвященная сопоставлению эффективности тиотропия бромида и формотерола [26], показала, что на дневную симптоматику ХОБЛ более эффективно действует тиотропия бромид, в то время как формотерол улучшает показатели функции внешнего дыхания в ночное время. Этот факт свидетельствует и о том, что в ряде случаев целесообразно комбинированное назначение пролонгированных холинолитиков и β2-агонистов.

При лечении БА пролонгированные β2-агонисты могут использоваться только в сочетании с ИГКС [3]. Этому способствует и то, что добавление пролонгированных β2-агонистов равноценно удвоению дозы ИГКС. В результате применения комбинации ИГКС и пролонгированных β2-агонистов удалось снизить частоту нежелательных явлений, нередко развивающихся при проведении противовоспалительной терапии с помощью ИГКС. Этот факт послужил толчком к созданию таких комбинированных препаратов, как серетид (комбинация сальметерола и флутиказона) и симбикорт турбухалер (комбинация формотерола и будесонида). Эти лекарственные средства должны применяться при лечении БА, но возможно и их кратковременное использование при лечении ХОБЛ [1–5].

Следует отметить, что β2-агонисты, как короткодействующие, так и пролонгированные, не свободны от развития нежелательных явлений. Частое использование короткодействующих β2-агонистов в течение суток (более 4–5 раз) и/или монотерапия пролонгированными β2-агонистами при БА может маскировать прогрессирующее воспаление дыхательных путей, что в отсутствии ИГКС может послужить причиной развития тяжелого обострения БА.

Особое внимание следует уделять при назначении β2-агонистов пожилым пациентам, страдающим сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Во-первых, с возрастом уменьшаются количество и чувствительность β2-адренорецепторов дыхательных путей, что обусловливает снижение терапевтической эффективности препаратов. Во-вторых, назначение даже терапевтических доз может усугубить гипокалиемию, закономерно развивающуюся у большинства пожилых и старых людей, что, в свою очередь, способно привести к развитию тяжелых, нередко жизнеугрожающих нарушений ритма сердца.

Комбинированная бронхолитическая терапия. Комбинация ингаляционного β2-агониста (короткодействующего или пролонгированного) и холиноблокатора сопровождается улучшением бронхиальной проходимости в большей степени, чем при назначении любого из этих препаратов в рамках монотерапии [27]. В еще большей степени удается оптимизировать вентиляционную функцию легких при одновременном применении β2-агонистов, холиноблокаторов и теофиллина [28]. Однако согласно распространенному мнению комбинированная терапия должна применяться лишь в случае невозможности добиться оптимального терапевтического эффекта при назначении какого-либо одного класса бронхолитиков.

В соответствии с современными рекомендациями по ведению больных ХОБЛ в случаях неадекватного контроля заболевания следует прибегать к назначению комбинированной терапии, например беродуала (ипратропия бромид + фенотерол). Применение комбинированных препаратов способствует лучшей комплаентности и существенно уменьшает стоимость лечения по сравнению с использованием каждого из препаратов в отдельности.

БА — заболевание, в основе которого лежит воспаление дыхательных путей, сопровождающееся обратимой бронхиальной обструкцией и изменением чувствительности бронхов и проявляющееся приступом удушья, астматическим статусом или при отсутствии таковых симптомами дыхательного дискомфорта (приступообразный кашель, дистанционные хрипы и одышка) на фоне наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям, внелегочных признаков аллергии, эозинофилии крови и/или мокроты.

Применение бронхолитиков у больных БА ввиду наличия транзиторной бронхиальной обструкции, безусловно, оправдано. Однако в настоящее время, когда признана ведущая роль воспаления в патогенезе БА, в качестве базисной терапии заболевания целесообразно применение противовоспалительных препаратов, и в первую очередь ИГКС. Монотерапия β2-агонистами, как уже отмечалось, может маскировать прогрессирующее воспаление и способствовать развитию тяжелых обострений БА.

Согласно современной концепции ступенчатой терапии БА, β2-агонисты короткого действия следует применять в рамках монотерапии только у больных с редкими приступами (легкая интермиттирующая БА, не требующая противовоспалительной терапии) (см. рис. 1, в рубрике «Под стекло»). При этом необходимо обратить внимание на то, что если β2-агонист принимать свыше 4 раз в сутки, как для купирования приступа, так и для его предупреждения необходимо назначение противовоспалительной терапии, соответствующей следующей ступени лечения.

На II, III и IV ступенях использование β2-агонистов короткого действия также не должно превышать 4 раз в сутки. Таким образом, кратность приема

β2-агонистов короткого действия является маркером контроля над симптомами заболевания, т. е. адекватности противовоспалительной терапии.

Пролонгированные β2-агонисты могут применяться уже на II ступени лечения, особенно у пациентов с ночными или предутренними приступами удушья/эпизодами респираторного дискомфорта. Закономерно назначение пролонгированных препаратов на III и IV ступенях — с целью потенцирования действия ИГКС и возможного уменьшения дозы последних.

Что касается холинолитиков, то роль тиотропия бромида в лечении БА пока не определена. Ипратропия бромид, уступая в выраженности бронхолитического эффекта β2-агонистам, может быть добавлен к комплексной терапии БА тяжелого течения (IV ступень) и/или применяться при купировании тяжелого астматического приступа.

ХОБЛ — заболевание, характеризующееся хронической бронхиальной обструкцией, обратимой лишь частично и медленно прогрессирующей с годами. Бронхиальная обструкция закономерно ведет к развитию одышки при физической нагрузке, нарастающему снижению толерантности к физической нагрузке, — все это лимитирует активность больных и приводит к резкому снижению качества их жизни [1, 2, 3].

Краеугольным камнем в лечении больных ХОБЛ является терапия, направленная на уменьшение бронхиальной обструкции. С этой целью применяются β2-агонисты короткого и длительного действия, антихолинергические препараты, метилксантины [1–6].

При назначении бронхолитиков больным ХОБЛ каждый врач должен ответить на два ключевых вопроса: какой бронхолитик предпочесть и как использовать бронхолитик — «по требованию» или на регулярной основе?

Надо отметить, что вопросы выбора бронхолитических препаратов до конца не определены и противоречивы. В первую очередь это связано с тем, что и β2-агонисты, и антихолинергические препараты практически одинаково эффективны при ХОБЛ: они уменьшают одышку и улучшают качество жизни. Так, эксперты Европейского респираторного общества (ERS) рекомендуют либо β2-агонисты, либо антихолинергические препараты, не предоставляя четких критериев выбора между ними [6]. Напротив, в рекомендациях Американского торакального общества (ATS) [6], Французского пульмонологического общества предпочтение отдается антихолинергическим препаратам (как препаратам выбора у пациентов с постоянными симптомами), тогда как β2-агонисты предлагается использовать «по требованию» у пациентов с приступообразной одышкой [3, 4]. Наконец, согласно мнению экспертов Британского торакального общества (BTS), поначалу следует назначать β2-агонисты, а к антихолинергическим препаратам необходимо обращаться лишь при недостаточной эффективности симпатомиметиков или при необходимости «усилить» бронхолитическую терапию [5].

Следует отметить, что холинолитики все-таки предпочтительнее для регулярного лечения ХОБЛ, чем β2-агонисты. Это объясняется прежде всего тем, что обратимый компонент бронхиальной обструкции контролируется парасимпатическим отделом вегетативной нервной системы.

Кроме того, больные ХОБЛ — это, как правило, люди пожилого и старческого возраста, у которых β2-агонисты могут закономерно вызывать нежелательные явления, да и чувствительность мускариновых рецепторов сохраняется до самого преклонного возраста.

В то же время для терапии «по требованию» более всего подходят β2-агонисты короткого действия, характеризующиеся непревзойденной скоростью наступления бронхолитического эффекта. При плохой переносимости β2-агонистов или с целью увеличения мощности бронхолитического действия для купирования приступов возможно применение комбинированных препаратов (беродуала). Доза β2-агониста в этом препарате вдвое меньше, чем в стандартных ингаляторах; при этом сочетание двух лекарственных средств потенцирует действие друг друга.

Что касается метилксантинов, то, как уже говорилось, они представляют собой препараты «второй очереди» и назначаются либо при непереносимости ингаляционных средств по той или иной причине, либо в качестве аддитивного средства при неэффективности β2-агонистов, холинолитиков или их комбинации.

Предпочтительность назначения того или иного бронхолитика выявляется после проведения ингаляционного теста, а окончательное решение остается за пациентом.

В соответствии с современными рекомендациями тактика бронхолитической терапии больных ХОБЛ может быть представлена следующим образом (см. рис. 2, в рубрике «Под стекло»).

I стадия (легкая) ХОБЛ предполагает назначение короткодействующих бронхолитиков по «требованию». На II стадии (среднетяжелое течение) к терапии присоединяются пролонгированные бронхолитики — тиотропия бромид или β2-агонисты, причем предпочтительнее первое (левая часть схемы), тогда как назначение пролонгированных β2-агонистов (правая часть схемы) носит альтернативный характер. На III стадии (тяжелое течение) желательно комбинировать один из пролонгированных β2-агонистов и тиотропия бромид. IV стадия характеризуется как крайне тяжелая: течение заболевания с частыми обострениями — и предполагает в дополнение к бронхолитической терапии назначение глюкокортикостероидов (ингаляционных и/или пероральных).

Литература

1. Хроническая обструктивная болезнь легких: Практическое руководство для врачей. Федеральная программа. М., 2004.
2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. (Based on the April 1998 NHLBI/WHO Workshop). National Institutes of Healt, National Heart. Lung and Blood Institute. April 2001 (Updated 2003).
3. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute REVISED 2002 Updated from: NHLBI/WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention Issued January, 1995. NIH Publication. № 2.
4. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax. 2004; 59; 1.
5. British Guideline on the Management of Asthma. Thorax. 2003; 58; 1.
6. Celli B. R., McNee W. Standarts for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004; 23: 932-936.
7. Trechsel K., Bachofen H., Scherre M. Die bronchodilatorische Wirkung der Asthmazigarette. Scweizerische Medizinische Wochenschrift 1973; 103:415-423.
8. Gross N. J. editor. Anthicholinergic therapy in obstructive airway disease. London, Franklin Scientific Publications, 1993.
9. Barnes P. J. Muscarinic receptor subtypes in airways. Life Sci. 1993; 52: 521-527.
10. Barnes P. Tiotropium bromide: a new long-acting anticholinergic bronchodilator. In: Barnes P., Buist A.S. editors. The role of anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease and chronic asthma. Macclesfied Cheshire, UK: Gardiner-Caldwell Communications Limited; 1997; 126-136.
11. Calverley H. V. A. Breathlessness during exercise in COPD: how do the drugs work? Thorax. 2004; 59: 45-457.
12. Barnes P. J. The pharmacological properties of tiotropium. Chest. 2000; 117: 63-69.
13. Disse B., Reichl R., Speck G. et al. DF 679 BR, a novel long acting anticholinergic bronchodilator. Life Sci 1993; 52(5-6): 537-544.
14. van Noord J. A., Bantje T. A., Eland M. E. et al. A randomized controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. The Dutch Tiotropium Study Group. Thorax. 2000; 55: 289-294.
15. O`Donnell D. E., Fluge F., Gerken F. et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dispnoea and exercise tjlerance in COPD/ Eur Respir J/ 2004; 23: 832-840.
16. Casaburi R., Mahler D. A., Jones P. W. et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2002; 19: 217-224.
17. P. Personal communication. 10th European Respiratory Society Annual Conference (ERS), Florence, Italy, 30 August-3 September 2000. www.medscape.com/ConferenceSearchAlll.ctm/.
18. Wincken W., van Noord J. A., Greefhorst A. P. M. et al. on behalf of the Dutch/Belgian Tiotropium Study Group. Improved health patients with COPD during 1-yr’s treatment with tiotropium. Eur Respir J. 2002; 19: 209-216.
19. Murciano D. et al. A randomized, controlled trial of theophylline in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 1989; 320: 1521-1525.
20. ZuWallak R. L., Mahler D. A., Reilly D. et al. Salmeterol Plus Theophilline Therapy in the Treatment of COPD. Chest. 2001; 119: 1661-1670.
21. Shannon M. Life-threatening events after theophylline overdose: a 10-year-prospective analysis. Arch Intern Med. 1999; 159: 989-994.
22. Torphy T. J. State of the art: Phosphodiesterase isozymes: Molecular targets for novel antiasthma agents. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 157: 351-370.
23. Tsukino M. et al. Effects of theophylline and ipratropium bromide on exercise performance pulmonary disease. Thorax. 1998; 53: 269-273.
24. Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: В 2 т. М.: Медицина, 1991.
25. O`Donnell D. E., Voduc N., Fizpatrick M., Webb K. A. Effect of salmeterol on tye ventilatory response to exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2004; 24: 86-94.
26. Van Noord J. A., Aumann J.-L., Jansens E. et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. Eur Respir J. 2005; 26: 214-222.
27. Van Noord J. A. et al. Long-term treatment of chronic obstructive pulmonary disease with salmeterol and the additive effect of ipratropium. Eur Respir J. 2000; 15: 878-885.
28. Karpel J. P. et al. A comparison of inhaled ipratropium, oral theophylline plus inhaled beta-agonist, and the combination of all three in patients with COPD. 1994; 105: 1089-1094.
29. Tashkin D, Cooper C. B. The role of long-acting bronchodilators in the management of stable COPD. Chest. 2004; 125: 249-259.

И. Л. Клячкина, кандидат медицинских наук, доцент ГИУВ МО РФ, Москва

Бронхолитическая терапия больных со стабильным течением хронической обструктивной болезни легких

К

раеугольным камнем в лечении больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) является терапия, направленная на уменьшение бронхиальной обструкции. С этой целью применяются b2–агонисты короткого и длительного действия, антихолинергические препараты, метилксантины. Положение о ведущей роли бронхолитической терапии в комплексном лечении больных ХОБЛ закреплено как в национальных, так и в международных согласительных рекомендациях [1].

Однако критерии выбора бронхолитических препаратов первого ряда в обсуждаемой клинической ситуации остаются весьма неопределенными

, а нередко и противоречивыми (учитывая тот факт, что b2–агонисты, как правило, столь же эффективны при ХОБЛ, как и антихолинергические препараты). Так, эксперты Европейского респираторного общества (ERS) рекомендуют либо b2–агонисты, либо антихолинергические препараты без четких критериев выбора между ними [2]. Напротив, в рекомендациях Американского торакального общества (ATS), Французского пульмонологического общества предпочтение отдается антихолинергическим препаратам (как препаратам выбора у пациентов с постоянными симптомами), тогда как b2–агонисты предлагается использовать «по требованию» у пациентов с пароксизмальной одышкой [3,4]. Наконец, согласно мнению экспертов Британского торакального общества (BTS), поначалу следует назначать b2–агонисты, а к антихолинергическим препаратам обращаться лишь при недостаточной эффективности симпатомиметиков или при необходимости «усилить» бронхолитическую терапию [5].

Еще сравнительно недавно (1970–80–е годы) предположение о возможности применения бронхолитических препаратов при ХОБЛ выглядело, по меньшей мере, спорным. Действительно, в течение многих лет ХОБЛ определялась, как заболевание, ключевым патофизиологическим признаком которого являлась «фиксированная» или «необратимая» бронхиальная обструкция, развивающаяся в результате воспалительно–дегенеративных изменений в дыхательных путях и легочной ткани. Необратимость бронхиальной обструкции традиционно рассматривалась в качестве опорного пункта в алгоритме дифференциальной диагностики ХОБЛ и бронхиальной астмы (БА).

Убежденность в необратимости бронхиальной обструкции была серьезно поколеблена в середине 70–х годов ХХ века результатами исследований по оценке клинической эффективности холиноблокатора ипратропиума бромида у больных ХОБЛ.

Холиноблокаторы

Прежде всего, очевидно, стоит напомнить, что холиноблокаторы (Atropa belladonna, Datura stramonium и др.) применялись для лечения болезней органов дыхания в течение нескольких тысячелетий. Антихолинергическое действие алкалоидов белладонны, в том числе и выделенного в 1833 г. атропина (датурина), было доказано в начале XIX века. С середины XIX века атропин становится «золотым стандартом» в лечении БА. Кстати, впоследствии было установлено, что эффект от курения сигарет или вдыхания дыма сжигаемого порошка из листьев белладонны оказался по выраженности бронходилатации сопоставимым с современными бронхолитическими средствами [6].

Однако со временем использование атропина, как бронхолитика, в лечении БА заметно уменьшилось. С одной стороны, это объяснялось значительным количеством нежелательных явлений (сухость во рту, мидриаз и др.), особенно при системном применении препарата. С другой стороны, появились более эффективные и безопасные бронхолитические лекарственные средства – симпатомиметики (1920–е годы) и, с известными оговорками, метилксантины (1930–е годы).

Ренессанс холиноблокаторов (антихолинергических препаратов) пришелся на 1970–е гг., когда удалось доказать важную роль парасимпатической нервной системы в контроле бронхиальной проходимости при БА, а также выделить и классифицировать мускариновые рецепторы (табл. 1) [7,8].

В результате многочисленных исследований к 1975 г. был разработан принципиально новый препарат –
ипратропиум бромид
. Во время проведения клинических испытаний нового лекарственного средства оказалось, что его бронхолитический эффект при БА невелик и в основном аддитивен таковому b2–агонистов. В то же время неожиданным, но приятным «сюрпризом» оказалось отчетливое бронхолитическое действие препарата у пациентов c ХОБЛ. Так, пожалуй, впервые удалось продемонстрировать обратимость бронхиальной обструкции у данной категории больных [8].

В результате дальнейших исследований были окончательно установлены две патофизиологические составляющие бронхиальной обструкции при ХОБЛ – обратимая и необратимая.

Прогрессирующая эмфизема легких и так называемая болезнь мелких бронхов формируют необратимый или «эмфизематозный» компонент бронхиальной обструкции

. Названные структурные изменения, естественно, не могут быть точкой приложения медикаментозной терапии.

В свою очередь, обратимый компонент бронхиальной обструкции

развивается вследствие процессов, описываемых термином «воспалительное ремоделирование стенки бронхов» (отек, отложение протеогликана в подслизистой и адвентиции стенки бронха, гипертрофия слизистых желез и гиперплазия бокаловидных клеток, увеличение микроваскулярной сети бронхов, гипертрофия и гиперплазия гладкомышечных клеток бронхов).

При этом особое значение приобретают воспалительный отек слизистой дыхательных путей и избыточное образование вязкого секрета, заметно ухудшающие проходимость бронхов. Эти процессы контролируются парасимпатической нервной системой, тонус которой при ХОБЛ закономерно повышен. Стимуляция ветвей блуждающего нерва воспалительными медиаторами (например, брадикинином) приводит к высвобождению ацетилхолина, который активирует соответствующие мускариновые рецепторы дыхательных путей (табл. 1) [8]. Наибольшие патофизиологические «последствия» имеет стимуляция М3–рецепторов: сокращение гладкомышечных клеток, гиперсекреция подслизистых желез и бокаловидных клеток, отек слизистой бронхов. Парасимпатикотония обусловливает и определенный базальный бронхомоторный тонус, а также небольшую его вариабельность.

Холиноблокаторы (антихолинергические препараты или М–холинолитики), являющиеся конкурентными антагонистами ацетилхолина, блокируют мускариновые рецепторы и тем самым устраняют известные эффекты парасимпатикотонии на постсинаптические рецепторы гладкой мускулатуры и слизеобразующие элементы бронхов. М1–рецепторы локализуются в парасимпатических ганглиях и контролируют процесс нейротрансмиссии, а М2–рецепторы, расположенные на окончаниях постганглионарных нервных волокон, являются ауторецепторами и контролируют высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель. В этой связи фармакологическая блокада М2–рецепторов приводит к высвобождению значительных количеств ацетилхолина и возможному усугублению бронхиальной обструкции.

Менее определенным оказался патофизиологический «вклад» сокращения гладкой мускулатуры дыхательных путей в формирование бронхиальной обструкции при ХОБЛ. В работах M.S. Dunnil c соавт., A. Nagai с соавт. [9,10] было показано, что при ХОБЛ происходит гиперплазия гладких мышц дыхательных путей, хотя и менее выраженная, чем при БА. В исследованиях in vitro

было установлено отчетливое расслабление гладкомышечных клеток, одинаковое как у астматиков, так и у не болеющих БА [11]. В то же время при назначении бронхолитических препаратов больным ХОБЛ происходит лишь ограничение («лимитирование») укорочения гладких мышц бронхов. Это лишний раз доказывает то, что собственно бронхоконстрикция имеет ограниченное значение в формировании бронхиальной обструкции при ХОБЛ.

Важным для объяснения роли и места холиноблокаторов в лечении ХОБЛ (а заболеванию подвержены преимущественно лица старших возрастных групп) является тот факт, что чувствительность мускариновых рецепторов с возрастом не уменьшается.

Все вышесказанное объясняет признание в настоящее время за холиноблокаторами статуса препаратов выбора в лечении ХОБЛ. Препараты этой группы могут назначаться «по требованию», т.е. для купирования остро возникшей респираторной симптоматики. Однако более оправдано их применение на регулярной основе, поскольку антихолинергические средства, воздействуя на обратимую составляющую хронической бронхиальной обструкции, замедляют темпы прогрессирования вентиляционных нарушений и улучшают качество жизни больных.

Наиболее известным и широко применяемым в настоящее время из числа ингаляционных антихолинергических препаратов является ипратропиум бромид (ИБ)

. Препарат хорошо переносится, эффективен и безопасен при длительном применении, не вызывает развития тахифилаксии, лишен кардиотоксического действия. При этом важно еще раз напомнить, что чувствительность М–холинорецепторов с возрастом не уменьшается. Вот почему существующие рекомендации по ведению больных ХОБЛ следующим образом определяют подходы к назначению ИБ: лечить «…так долго, как долго симптомы заболевания будут продолжать причинять неудобства пациенту» [3].

В то же время ИБ не свободен и от известных недостатков. Прежде всего это малая продолжительность действия (4–6 часов), в результате чего возникает необходимость повторных ингаляций (4 раза в сутки), и препарат не позволяет адекватно контролировать возможные ухудшения бронхиальной проходимости в ночные или предутренние часы. Кроме того, подобно атропину, ИБ не является селективным холиноблокатором и одинаково быстро диссоциирует со всеми тремя типами мускариновых рецепторов. При этом блокада М2–рецепторов, как уже говорилось выше, может приводить к парадоксальной бронхоконстрикции [7].

Представителем новой генерации антихолинергических препаратов является тиотропиум бромид (ТБ)

. Особенности химической структуры ТБ объясняют своеобразие его взаимодействия с мускариновыми рецепторами, а именно – уникальную кинетическую селективность, т.е. различия в скорости диссоциации с соответствующими рецепторами (табл. 2), а также увеличенную продолжительность действия [12,13].
В ходе проведенных исследований, в частности, было показано, что длительная бронходилатация (~ 24 ч), регистрируемая после однократной ингаляции ТБ, сохраняется и при длительном его приеме на протяжении 12 месяцев [14,15,16]. Долговременная терапия ТБ (в течение 12 мес.) сопровождается оптимизацией показателей бронхиальной проходимости, регрессом респираторной симптоматики, улучшением качества жизни пациентов [17]. При этом удалось продемонстрировать терапевтическое превосходство ТБ над ИБ в рамках длительного лечения больных ХОБЛ [18].
Важное преимущество ингаляционных антихолинергических препаратов – минимальная частота и выраженность нежелательных явлений. Самое актуальное из них – сухость во рту, как правило, не приводит к прекращению приема лекарственных средств [15,17,18].

b2–агонисты

Наряду с антихолинергическими препаратами при ХОБЛ широко применяются и b2–агонисты – короткодействующие и пролонгированные.

Действие b2–агонистов (стимуляторов b2–адренорецепторов) опосредуется через повышение внутриклеточной концентрации цАМФ, что ведет к многообразным биологическим и терапевтическим эффектам (в т.ч. расслаблению гладкой мускулатуры дыхательных путей и улучшению бронхиальной проходимости). Длительное время обсуждался вопрос о терапевтической сопоставимости b2–агонистов и антихолинергических препаратов при ХОБЛ, при этом нередко выбор между этими группами препаратов происходил (и происходит) эмпирически. Однако в настоящее время предлагается выбирать то или иное направление бронхолитической терапии с учетом индивидуальной чувствительности пациента (по результатам ингаляционного теста).

Короткодействующие b2–агонисты

могут применяться как «по требованию», т.е. для купирования симптомов, так и на регулярной основе. Согласно результатам мета–анализа, проведенного P. Sestini с соавт. [19], регулярное применение короткодействующих b2–агонистов на протяжении 1–8 недель приводит к незначительному увеличению ОФВ1 (~ 0,14 л), а также уменьшает выраженность одышки по сравнению с плацебо. Однако полученные данные не дают четких доказательств терапевтического превосходства регулярного применения ингаляционных b2–агонистов по сравнению с их приемом «по требованию».

Ретроспективный анализ исследований, посвященных оптимизации бронхолитической терапии больных ХОБЛ, показал, что наименьшее количество обострений заболевания наблюдается при комбинированном лечении (сальбутамол + ИБ) по сравнению с монотерапией b2–агонистом или холиноблокатором [20].

Появление пролонгированных b2–агонистов

(сальметерол, формотерол) возобновило дискуссию о преимуществах симпатомиметиков перед антихолинергическими препаратами. Однако результаты первых контролируемых исследований по оценке эффективности непродолжительного приема (4–16 недель) пролонгированного b2–агониста сальметерола больными со стабильным течением ХОБЛ свидетельствовали о сдержанном превосходстве бронхолитика перед плацебо (прирост ОФВ1 составил ~ 0,1 л) [21].

В более поздних исследованиях было показано, что длительный прием сальметерола сопровождается более отчетливым бронхолитическим эффектом [22], минимизацией клинических симптомов [23], улучшением качества жизни больных ХОБЛ [24], удлинением временного интервала с момента назначения лекарственного средства до развития первого обострения заболевания [25].

Одновременно в сравнительных исследованиях – сальметерол vs

. ИБ [26] и формотерол
vs
. ИБ [27] – была продемонстрирована сопоставимая терапевтическая эффективность (регресс одышки, возрастание ОФВ1) обоих направлений терапии.

Несмотря на ограниченный патогенетический вклад бронхоконстрикции в нарушение проходимости дыхательных путей у больных ХОБЛ и, соответственно, незначительное влияние b2–агонистов на тонус гладкомышечных клеток бронхов, их применение в обсуждаемой клинической ситуации стало едва ли не хрестоматийным. Практически все исследователи отмечают значительное улучшение состояния больных, регресс симптоматики (особенно утренней), уменьшение количества тяжелых обострений и госпитализаций, не коррелирующих зачастую с динамикой ОФВ1.

В этой связи следует отметить, что b2–агонисты, кроме бронхолитического действия, обладают и другими саногенетическими эффектами. Объяснение последним следует искать прежде всего в распространенной локализации b2–адренорецепторов не только в гладкомышечных клетках бронхов, но и в скелетных мышцах, миокарде, сосудистой стенке и т.д. А отсюда и множественность терапевтических эффектов b2–агонистов: стимуляция биения ресничек мерцательного эпителия слизистой бронхов и улучшение мукоцилиарного клиренса; увеличение силы и выносливости дыхательных мышц, в т.ч. и диафрагмы; повышение сократительной способности миокарда, снижение сосудистого сопротивления, снижение гемодинамической нагрузки на сердце и, как следствие этого – возрастание физической работоспособности [28].

Метилксантины

В течение нескольких десятилетий метилксантины (теофиллин и др.) применяются при лечении БА. Бронхолитический эффект теофиллина (ТФ)

осуществляется через ингибирование фосфодиэстеразы (блокада фосфодиэстеразных рецепторов, преимущественно III и IV типов) с последующим увеличением внутриклеточного содержания цАМФ и релаксацией гладких мышц дыхательных путей. В последнее время стало известно, что фосфодиэстеразные рецепторы IV типа локализуются и на поверхности «клеток воспаления» (эозинофилов, нейтрофилов и др.), что объясняет иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты ТФ.

Бронхолитическое действие ТФ отчетливо проявляется и при лечении больных ХОБЛ. Так, в частности, кратковременный прием (6–12 недель) пролонгированного теофиллина сопровождается улучшением симптоматического контроля заболевания, особенно в утренние часы, и увеличением ОФВ1 [29,30].

Обсуждая возможности применения ТФ у больных ХОБЛ, нельзя игнорировать и его внелегочные эффекты:

улучшение периферической вентиляции; уменьшение развития «воздушных ловушек»; улучшение функции диафрагмы, особенно при гиперинфляции легкого; улучшение (восстановление) мукоцилиарного клиренса; дилатация артерий малого круга кровообращения, снижение давления в легочной артерии и гемодинамическая «разгрузка» правых отделов сердца, повышение физической работоспособности.

Однако несмотря на эти и другие доказательства «терапевтической привлекательности» ТФ, роль и место препарата в лечении ХОБЛ еще окончательно не определены. Отчасти это связано с тем, что метаболизм ТФ подвержен значительным изменениям. Так, у курильщиков, лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, больных, принимающих рифампицин или противосудорожные препараты, клиренс ТФ ускорен, а значит, при использовании стандартного режима дозирования плазменная концентрация препарата может не достигать терапевтической. Напротив, с возрастом, при наличии артериальной гипоксемии (РаО2 < 45 мм рт.ст.), дыхательного ацидоза, у больных застойной сердечной недостаточностью, циррозом печени, переносящих вирусную инфекцию, принимающих макролиды (прежде всего, кларитромицин и эритромицин), фторхинолоны, циметидин (но не ранитидин), наблюдается замедление клиренса ТФ, а значит, даже при стандартном режиме дозирования возникает риск появления в плазме крови токсических концентраций препарата.

Впрочем, предсказуемость воздействий на плазменную концентрацию ТФ позволяет либо избежать их, либо изменить дозу (на фоне мониторинга концентрации препарата в крови). Было также показано, что при совместном применении ТФ и сальметерола сумма нежелательных явлений оказалась сопоставимой с частотой нежелательных явлений при монотерапии каждым из них [31].

Вторым не менее серьезным обстоятельством, сдерживающим широкое применение ТФ, является небольшая терапевтическая широта (близость терапевтической и токсической концентраций), что требует определения концентрации лекарственного средства в плазме крови. Установлено, что оптимальная концентрация ТФ в плазме крови составляет 8–15 мг/л. Возрастание концентрации до 16–20 мг/л сопровождается более выраженным бронхолитическим эффектом, но одновременно это чревато большим количеством нежелательных явлений, особенно у больных старших возрастных групп [32]. Между тем недавние исследования показали, что противовоспалительный эффект ТФ оказывается более выраженным при достижении невысоких концентраций препарата (5–10 мг/л) [33].

В настоящее время ТФ принято относить к препаратам второй очереди

(т.е. после холиноблокаторов и b2–агонистов), своего рода резерву для тех пациентов, у которых другие направления бронхолитической терапии недостаточно адекватно контролируют симптомы заболевания. Возможно также назначение ТФ и тем больным, которые не могут пользоваться ингаляционными средствами доставки.

Комбинированная бронхолитическая терапия

Комбинация ингаляционного b2–агониста (короткодействующего или пролонгированного) и холиноблокатора сопровождается улучшением бронхиальной проходимости в большей степени, чем при назначении любого из этих препаратов в рамках монотерапии [34–37]. В еще большей степени удается оптимизировать вентиляционную функцию легких при одновременном применении b2–агонистов, холиноблокаторов и ТФ [38]. Однако согласно распространенному мнению комбинированная терапия должна применяться, как правило, лишь при невозможности добиться оптимального терапевтического эффекта при назначении какого–либо одного класса бронхолитиков.

В соответствии с современными рекомендациями по ведению больных ХОБЛ в случаях неадекватного контроля заболевания следует прибегать к комбинированной терапии: Комбивент

(ИБ+сальбутамол) или
Беродуал
(ИБ+фенотерол). Применение комбинированных препаратов способствует лучшей комплаентности и существенно уменьшает стоимость лечения по сравнению с использованием каждого препарата в отдельности.

Ингаляционные глюкокортикоиды

В настоящее время особого внимания в лечении ХОБЛ заслуживают ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) с учетом возможной модификации бронхиальной проходимости при их назначении. Исходя из признания ведущей роли воспаления в патогенезе бронхиальной обструкции при ХОБЛ («Хроническая обструктивная болезнь легких — заболевание, характеризуемое частично необратимым ограничением воздушного потока. Ограничение воздушного потока, как правило, имеет неуклонный прогрессирующий характер и вызвано аномальной воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными частицами и газами» [1]

) , реально было бы предположить, что назначение противовоспалительных препаратов приведет к улучшению симптоматического и функционального контроля заболевания.

Несмотря на то, что в происхождении ХОБЛ и БА основное место отводится хроническому воспалению, конкретные клеточные и молекулярные механизмы воспаления при этих заболеваниях оказываются различными. Так, при БА цитограмма воспаления слизистой бронхов представлена преимущественно эозинофильными лейкоцитами и CD4+–лимфоцитами, а в случаях ХОБЛ доминирующими клетками воспаления являются нейтрофилы, макрофаги и CD8+–лимфоциты [39]. Отсюда и значительные различия в ответе на лечение при БА и ХОБЛ. Эозинофильноклеточное воспаление эффективно контролируется глюкокортикоидами. Напротив, эти лекарственные средства практически не влияют на выраженность нейтрофильноклеточного воспаления и на продукцию нейтрофилами известных медиаторов воспаления и протеаз. Более того, в отношении эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов глюкокортикоиды демонстрируют прямо противоположные эффекты – апоптоз эозинофилов и удлинение жизни нейтрофилов.

Все это объясняет противоречивость результатов, полученных в ходе кратковременного применения ИГК у больных ХОБЛ (в т.ч. и динамики ОФВ1). Отсюда и известные разночтения в трактовке роли и места ИГК. Так, согласно результатам исследований, проведенных во Франции, практические врачи назначают ИГК больным ХОБЛ в 76% случаев [40], что сопоставимо с частотой их назначения в Великобритании [3,41]. При этом показания, аргументировавшие этот «терапевтический максимализм», удалось подтвердить только в 10–30% случаев [1,5,40].

В свою очередь, масштабные многоцентровые контролируемые исследования (Copenhagen City Lung Study, EUROSCOP, ISOLDE, Lung Health Study II), ставившие своей целью оценку клинической и функциональной эффективности длительного применения ИГК, дали неожиданные результаты (табл. 3) [42]. Так, было показано, что в течение первых 6 месяцев значения ОФВ1 у больных ХОБЛ, принимающих ИГК, несколько возрастали, но к концу третьего года показатели бронхиальной проходимости оказывались сопоставимыми с таковыми в группах больных, получавших плацебо. Вместе с тем было установлено, что длительное применение ИГК сопровождается уменьшением числа тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ на 25%

[43].
В настоящее время признано целесообразным использовать ИГК только у больных с симптоматическим течением ХОБЛ и положительными результатами «ингаляционного теста» (Ингаляционный тест представляет собой назначение ИГК в течение 6 недель — 3 мес, а положительным он считается при возрастании ОФВ1 на 200 мл и более или на 15% и более по сравнению с исходными значениями. При этом определение ОФВ1 осуществляется спустя 30-45 мин после ингаляции соответствующего бронхолитика(ов). Следует подчеркнуть, что монотерапия ИГК больных ХОБЛ неприемлема, и данные лекарственные средства назначаются совместно с бронхолитической терапией [1].
) , а также при выраженных нарушениях бронхиальной проходимости (ОФВ1< 50%) и повторных обострениях заболевания, требующих назначения антибиотиков и/или системных глюкокортикоидов.

Продолжительный прием системных глюкокортикоидов (> 2 нед) больными со стабильным течением ХОБЛ не рекомендуется из–за высокого риска развития нежелательных явлений.

В заключение, характеризуя бронхолитическую терапию больных со стабильным течением ХОБЛ, целесообразно обратиться к известным положениям инициативы GOLD [1]:

• Бронхолитики являются центральным звеном в симптоматическом лечении ХОБЛ.
• Предпочтительной является ингаляционная терапия.
• Выбор препарата между b2–агонистами, антихолинергическими средствами, теофиллином или комбинацией этих препаратов зависит от доступности и индивидуального ответа на лечение в виде купирования симптомов и отсутствия побочных эффектов.
• Бронхолитики назначаются по потребности или регулярно для профилактики или уменьшения выраженности симптоматики.
• Бронхолитики длительного действия более пригодны для регулярного применения.
• Комбинированные бронхолитики могут повышать эффективность и снижать риск побочных эффектов в сравнении с повышением дозы одного препарата.
• В настоящее время ни одно из направлений бронхолитической терапии не способно прервать прогрессирующего снижения показателей бронхиальной проходимости (речь может идти, очевидно, только о замедлении темпов этого прогрессирования, когда рациональная бронхолитическая терапия «сопровождает» устранение известных факторов риска ХОБЛ).
• В отличие от бронхиальной астмы, по мере достижения адекватного контроля которой у большинства больных возможна минимизация терапии («ступень вниз»), при ХОБЛ, с учетом прогрессирующего течения заболевания, речь со временем может идти только об интенсификации лечения («ступень вверх») – рисунок 1.

  Рис. 1. Современные подходы к ведению больных ХОБЛ
  Литература:
  1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO Workshop Report. Publication 2701, 2001.

  2. Siafakas N.M., Vermeire P., Pride N.B., et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J 1995; 8: 1398–1420.

  3. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1995; 152: S77–S120.

  4. Societe de Pneumologie de Langue de Francaise. Recommandations pour la prise en charge des bronchopneumopaties chroniques obstructives. Comite d’organisation: Huchon G., Fournier M., Lebas F.X., Pujet J.C., Roche N. Rev Mal Respir 1997; 14: 2S3–2S92.

  5. The COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the BTS. BTS Guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1997; 52: S1–S28.

  6. Trechsel K., Bachofen H., Scherre M. Die bronchodilatorische Wirkung der Asthmazigarette. Scweizerische Medizinische Wochenschrift 1973; 103: 415–423.

  7. Barnes P.J. Muscarinic receptor subtypes in airways. Life Sci 1993; 52: 521–527.

  8. Gross N.J., editor. Anthicholinergic therapyin obstructive airway disease. London, Franklin Scientific Publications, 1993.

  9. Dunnil M.S., Massarella G.R., Anderson J.A. A comparison of the quantitative anatomy of the bronchi in normal subjects, in the status asthmaticus in chronic bronchitis and in emphysema. Thorax 1969; 24: 176–179.

  10. Nagai A., West W.W., Paul J.B., Thurbeck W.M. The National Institutes of Health intermittent positive–pressure breathing trial: pathology studies. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 937–945.

  11. James A., Carroll N. Airway smooth muzcle in health and disease; methods of measurement and relation to function. Eur Respir J 2000; 15: 782–789.

  12. Barnes P.J. The pharmacological properties of tiotropium. Chest 2000; 117 suppl.: 63S–69S.

  13. Disse B., Reichl R., Speck G., et al. DF 679 BR, a novel long acting anticholinergic bronchodilator. Life Sci 1993; 52(5–6): 537–544.

  14. van Noord J.A., Bantje T.A., Eland M.E. et al. A randomized controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. The Dutch Tiotropium Study Group. Thorax 2000; 55: 289–294.

  15. Casaburi R., Briggs D.D., Donohue J.F. et al. The spirometric efficacy of once– daily dosing with tiotropium in stable COPD. Chest 2000; 118: 1294–1302.

  16. Littner M.R., Ilovite J.S., Tashkin D.P. et al. Long–acting bronchodilatation with once–daily dosing of tiotropium (Spiriva) in stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1136–1142.

  17. Casaburi R.,Mahler D.A., Jones P.W. et al. A long–term evaluation of once–daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 19: 217–224.

  18. Wincken W., van Noord J.A., Greefhorst A.P.M., et al. on behalf of the Dutch/Belgian Tiotropium Study Group. Improved health patients with COPD during 1–yr’s treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002; 19: 209–216.

  19. Sestini P. et al. Short–acting ?2–agonists for stable COPD (Cochran Review). In: The Cochran Library. Issue 4, 2001. Oxford Update Software.

  20. Friedman M., Serby C.W., Menjoge S.S. et al. Pharmacoeconomic evaluation of a combination of ipratropium plus albuterol compared with ipratropium alone and albuterol alone in COPD. Chest 1999; 115: 635–641.

  21. Appleton S., Smith B., Veale A., Bara A. Longacting beta2–agonists for chronic obstructive pulmonary disease. (Cochran Review). In: The Cochran Library. Issue 4, 2001. Oxford Update Software.

  22. van Noord J.A., de Munck D.R., Bantje T.A. et al. long–term treatment of chronic obstructive pulmonary disease with salmeterol and the additive effect of ipratropium. Eur Respir J 2000; 15: 878–885.

  23. Ramirez–Venegas A., Ward J., Lentine T. Et al. Salmeterol reduces dyspnoea and improves lung function in patients with COPD. Chest 1997; 112: 335–340.

  24. Jones P.W., Bush T.K. Quality of life changes in COPD patients treated with salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:1283–1289.

  25. D’Urzo A.D., De Salvo M.C., Ramirez–Rivera A. et al. In patients with COPD, treatment with a combination of formoterol and ipratropium is more effective than a combination of salbutamol and ipratropium: a 3–week, randomized, double–blind, within–patient, multicenter study. Chest 2001; 119: 1347–1356.

  26. Mahler D.A. et al. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD. Chest 1999; 115: 957–965.

  27. Dahl R. Et al. Inhaled formoterol dry powder versus ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 778–784

  28. Jonson M., Rennard S. Alternative mechanisms for long–acting ?2–adrenergic agonists in COPD. Chest 2001; 120: 258–270.

  29. Murciano D. et al. A randomized, controlled trial of theophylline in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 1989; 320: 1521–1525.

  30. Tsukino M. et al. Effects of theophylline and ipratropium bromide on exercise performance pulmonary disease. Thorax 1998; 53: 269–273.

  31. ZuWallak R.L., Mahler D.A., Reilly D., et al. Salmeterol Plus Nheophilline Therapy in the Treatment of COPD. Chest. 2001; 119: 1661–1670.

  32. Shannon M. Life–threatening events after theophylline overdose: a 10–year–prispective analysis. Arch Intern Med 1999; 159: 989–994.

  33. Torphy T.J. State of the art: Phosphodiesterase isozymes: Molecular targets for novel antiasthma agents. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 351–370.

  34. COMBIVENT Inhalation Aerosol Study Group. In chronic obstructive pulmonary disease, a combination of ipratropium and albuterol is more effective than either agent alone. An 85–day multicenter trial. Chest 1994; 105: 1411–1419.

  35. Ikeda A. et al. bronchodilating effects of combined therapy of ipratropium bromide and salbutamol for stable COPD: comparison with ipratropium bromide alone. Chest 1995; 107: 401–405.

  36. Wesseling G. et al. A comparison of the effects of anticholinergic and beta–2–agonist and combination therapy on respiratory impedance in COPD. Chest 1992; 101: 166–173.

  37. van Noord J.A. et al. long–term treatment of chronic obstructive pulmonary disease with salmeterol and the additive effect of ipratropium. Eur Respir J 2000; 15: 878–885.

  38. Karpel J.P et al. a comparison of inhaled ipratropium, oral theophylline plus inhaled beta–agonist, and the combination of all three in patients with COPD 1994; 105: 1089–1094.

  39. Barnes P. Mechanisms in COPD. Differences From Asthma. Chest 2000; 117: 10S–14S.

  40. Roche N., Lepage T., Bourcereau J., Terriox P. Guidelines versus clinical practice in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2001; 18: 903–908.

  41. Siafakas N.M., Vermeire P., Pride N.B., et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J 1995; 8: 1398–1420.

  42. Lazarus S. Update on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 96–th International Conference of the American Thoracic Society, May 2000. https://www.medscape.com/medscape/cno/ConferenceSearchAll.cfm

  43. Paggiaro P.L. et al. Multicentre randomized placebo–controlled trial of inhaled fluticasone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1998; 351: 773–780.

Муколитические и бронхолитические средства в терапии бронхиальной обструкции при оРВи у детей

У детей с острыми респираторными вирусными инфекциями в патологический процесс нередко вовлекаются нижние отделы дыхательных путей с развитием обструктивного синдрома. Применение комбинированного препарата Аскорил экспекторант (бромгексин + сальбутамол + гвайфенезин) благодаря его сочетанному бронхолитическому и муколитическому действию приводит к быстрому регрессу симптомов заболевания, предупреждая его переход в более тяжелое длительное течение, и снижает в последующем потребность в назначении антибиотиков. Клиническая эффективность и высокий профиль безопасности Аскорила экспекторанта позволяют рекомендовать его в качестве препарата выбора у детей старше 2 лет при легком и среднетяжелом течении бронхиальной обструкции на фоне ОРВИ.

Рис. 1. Динамика симптомов ночного кашля у детей на фоне терапии комбинированным препаратом (бромгексин + сальбутамол + гвайфенезин), по сравнению с монотерапией муколитиком (бромгексин)

Рис. 2. Динамика симптомов дневного кашля у детей на фоне терапии комбинированным препаратом (бромгексин + сальбутамол + гвайфенезин), по сравнению с монотерапией муколитиком (бромгексин)

Рис. 3. Эффективность терапии комбинированным препаратом (бромгексин + сальбутамол + гвайфенезин) в сравнении с монотерапией муколитиком (бромгексин) по суммарной балльной оценке симптомов, M ± m

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) составляют более половины всех острых инфекционных заболеваний у детей, а в периоды эпидемий доля ОРВИ увеличивается до 80–90%. Самые высокие показатели заболеваемости ОРВИ отмечаются у детей дошкольного возраста. Дети младшего возраста болеют ОРВИ в среднем 3–4 раза в год, при этом 30–40% детей в этой возрастной категории переносят не менее 6–8 ОРВИ в год. Дети, начинающие посещать детские дошкольные учреждения, в первый год болеют ОРВИ в 1,5 раза чаще, чем их сверстники, находящиеся дома. Частота ОРВИ снижается с возрастом, так, школьники переносят в среднем 2–3 ОРВИ в год.

ОРВИ регистрируют в течение всего года, однако наибольшее число заболеваний отмечается в период с ранней осени до поздней весны.

У детей с респираторными заболеваниями, особенно раннего возраста, в патологический процесс нередко вовлекаются нижние отделы дыхательных путей с развитием обструктивного синдрома (ОС). Различают несколько фенотипов бронхиальной обструкции, имеющих как клиническое, так и прогностическое значение. Транзиторная обструкция наблюдается у детей только в первые три года жизни, персистирующая – преимущественно в первые 6 лет жизни. ОС может развиваться у детей после трех лет жизни (позднее начало). В этом случае выделяют атопический и неатопический фенотипы обструктивного синдрома, то есть ОС в сочетании с атопией и без нее. Полученные при длительном наблюдении сведения показывают, что у детей с транзиторной обструкцией легочная функция изменена с рождения, еще до первого эпизода обструкции. Напротив, у детей с персистирующей обструкцией и высоким риском развития бронхиальной астмы (БА) при рождении функция легких нормальная, а обструктивные нарушения у них формируются к 4–6 годам. Вероятно, одним из существенных факторов, предрасполагающих к вирус-индуцированным симптомам обструкции в первые годы жизни, является уменьшение просвета дыхательных путей вследствие нарушения развития плода в антенатальном периоде.

Обструктивный синдром при заболеваниях легких у недоношенных детей обычно связывают с комбинацией незрелости легких, оксигенотерапии и вентиляционной поддержки. Прежде всего это касается детей с низкой массой тела при рождении и тяжелым неонатальным респираторным заболеванием. Однако и у недоношенных детей с изначальным отсутствием заболеваний неонатального периода при обследовании в более позднем возрасте диагностируют сниженную респираторную функцию. Предполагается, что при недоношенности у детей может быть склонность к обструктивному паттерну. Тестирование здоровых недоношенных детей на втором году жизни показывает, что у них не нормализуется легочная функция в период наибольшего роста легких. Механизм персистирующего снижения легочной функции у детей, родившихся недоношенными, не детерминирован. Этот процесс может быть результатом более узкого просвета дыхательных путей и снижения эластичности легочной ткани, что вторично ведет к изменению альвеоляризации легочной паренхимы.

Респираторные вирусные инфекции в раннем возрасте могут быть более важным фактором риска бронхиальной обструкции, чем атопия. В осенне-зимний период тяжелые случаи бронхиолита у детей первых двух лет жизни нередко вызываются респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) и носят типичный сезонный характер. Установлено, что тяжелое течение бронхиолита в 30–40% случаев сочетается с вероятностью развития астмы. РСВ при сочетании с бокавирусом человека вызывает более тяжелое течение заболевания.

Вторым по частоте этиологическим фактором бронхиолита является риновирус (РВ). При умеренном или тяжелом течении заболевания он повышает риск развития астмы. Следует отметить: многие другие вирусные инфекции – грипп, парагрипп, коронавирусная инфекция, энтеровирусная, аденовирусная, а также инфекции, вызываемые человеческими метапневмовирусом и бокавирусом, – поражая мелкие бронхи и бронхиолы, протекают с клиникой бронхиолита. У новорожденных с риском атопии показано, что умеренные/тяжелые обструкции при РВ-заболевании – более значимый фактор риска не только развития повторных эпизодов обструкции к 3 годам, но и формирования астмы к 6 годам. Данные ряда исследований показали, что ведущими факторами риска рецидивирующей бронхиальной обструкции после острого бронхиолита являлись РВ-инфекция и отягощенная наследственность по астме. У детей с РВ-инфекцией, которые получали терапию оральными глюкокортикостероидами, вероятность развития рецидивирующей обструкции в последующем была существенно меньше. Исследование баланса между Th1- и Th2-типами иммунного ответа показало, что у детей с атопией периферические мононуклеарные клетки, инкубированные с РВ-вирусом, продуцируют интерлейкин-10 (ИЛ-10), тогда как у пациентов без атопии – гамма-интерферон и ИЛ-12. Сниженная способность мононуклеарных клеток крови к продукции гамма-интерферона и ИЛ-12 уменьшает вирусный клиренс и может приводить к развитию обострения астмы путем поддержки воспаления Th2-типа и недостаточности антивирусного иммунного ответа Th1-типа. На сегодняшний день обсуждается: ведет ли рецидивирующая инфекция дыхательных путей к повреждению и таким образом к астме или дети предрасположены к БА, так как у них измененный уровень интерферона или другой цитокиновый ответ.

Для лучшего понимания постнатальных процессов имеет значение информация об антенатальном периоде развития. Ветвление дыхательных путей происходит в первой половине беременности, следовательно, особенности течения антенатального периода могут влиять на их калибр. Важную роль в антенатальном развитии легких, особенно в морфогенезе разветвления дыхательных путей в 3–5-летнем возрасте, играет ген ADAM33. Этот ген определяет также калибр дыхательных путей.

Отмечено сочетание атопии у матери с ухудшением легочной функции у новорожденных, однако механизм этого процесса не изучен. У детей, родившихся у матерей с преэклампсией, гипертензией, диабетом, повышен риск развития ранней транзиторной, персистирующей и более поздней обструкции. Назначение антибиотиков во время родов может обусловливать как раннюю транзиторную, так и персистирующую обструкцию.

Курение матери оказывает прямое негативное влияние на развитие легких у плода, так как приводит к снижению ИЛ-4 и гамма-интерферона и повышает пролиферацию мононуклеарных клеток в пуповинной крови на домашнюю пыль. Другие исследования клеток пуповинной крови показывают, что курение матери сочетается с увеличением ИЛ-13 и уменьшением гамма-интерферона мРНК ответа после стимуляции, а также продукцией ФНО-альфа. Эпидемиологическими исследованиями подтверждено, что материнское курение и атопия сочетаются с последующим бронхиолитом у детей первого года жизни. Таким образом, курение матери существенно влияет на характер иммунного ответ у новорожденных, равно как и на анатомические особенности строения нижних дыхательных путей (недоразвитие альвеол).

РСВ-бронхиолит сочетается с увеличением экспрессии цитокинов Th2-паттерна или снижением Th1. Это делает привлекательной гипотезу о том, что РСВ вызывает астму. Бронхиальная гиперреактивность после бронхиолита сохраняется длительно, этим можно объяснить предрасположенность к бронхиальной обструкции в более позднем возрасте. Однако обнаружение у детей с бронхиолитом специфических РСВ-IgE свидетельствует о том, что результатом ранней РСВ-инфекции у отдельных пациентов может быть иммунный ответ по Th2-типу, который предрасполагает к развитию БА у этих детей.

Генетическими исследованиями установлено, что полиморфизм генов ИЛ-8, ИЛ-10 и генов толл-подобных рецепторов (TLR) сочетается с тяжестью РСВ-инфекции. Предполагается, что к развитию астмы у не имеющего отклонений ребенка приводит не сама РСВ, а предшествующие воздействия неблагоприятных генетических и антенатальных факторов на фоне РСВ-бронхиолита. Это позволяет рассматривать бронхиолит как маркер данных проблем, а не причину последующих нарушений. Присоединение вирусных инфекций у таких детей будет протекать с осложнениями и более тяжелыми проявлениями обструкции дыхательный путей, что требует срочного и адекватного лечения.

Существует гипотеза, согласно которой ранняя экспозиция вирусных инфекций может предупреждать возникновение БА в более позднем возрасте. Установлена связь между началом посещения ребенком организованного учреждения в раннем возрасте и более частой обструкцией, при этом астма у таких детей к 6 годам развивается реже, чем у «домашних» детей. Известно, что большинство обострений астмы сочетаются с вирусными инфекциями. В раннем возрасте диагностирование БА представляется сложной задачей в связи с вариабельностью и неспецифичностью клинических проявлений, а также трудностями проведения функциональной диагностики. У детей дошкольного и школьного возраста отмечается взаимодействие между экспозицией аллергенов, сенсибилизацией к ним и вирусными инфекциями.

Неатопический фенотип бронхиальной обструкции создает наибольшие трудности при диагностике заболевания. Известно, что тяжелая аденовирусная инфекция может вести к длительной бронхиальной обструкции у ранее здорового ребенка. Респираторные вирусы (РВ, РСВ, метапневмовирус, вирус гриппа) влияют на эпителий нижних дыхательных путей и провоцируют местную иммунологическую реакцию, так же как протективный противовирусный ответ с продукцией интерферонов, хемотаксисом и активацией NK-клеток. Эпителий дыхательных путей является ключевым компонентом в респираторных нарушениях. Респираторные вирусы повреждают мерцательный эпителий слизистой оболочки дыхательного тракта, увеличивают ее проницаемость для аллергенов, токсических веществ, повышают чувствительность рецепторов подслизистого слоя бронхов, что вызывает их гиперреактивность и возникновение обструктивных проявлений у детей. Бронхиальный эпителий продуцирует секрет, содержащий факторы неспецифической и специфической противоинфекционной защиты, и отвечает на сигналы иммунных клеток, которые вовлечены в инициацию и созревание врожденного и адаптивного иммунного ответа, включая воспалительную реакцию на патогены, иммунный ответ по Th2-типу, структурные изменения дыхательных путей и ангиогенез.

Однако независимо от предрасполагающих факторов повторные эпизоды респираторных заболеваний, сопровождающихся бронхиальной обструкцией, формируют и/или усугубляют бронхиальную гиперреактивность, что, вероятно, может способствовать развитию рецидивирующих и хронических форм бронхитов или реализации риска БА. Поиск оптимальных лечебно-диагностических технологий, позволяющих проводить своевременную коррекцию нарушений проходимости бронхов, является важной задачей педиатра и пульмонолога.

Учитывая разнообразие и степень выраженности клинических симптомов, при лечении детей с респираторными вирусными инфекциями используются препараты, действующие на различные компоненты патологического процесса. Значимое место в терапии кашля при ОРВИ занимают мукоактивные средства (амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин). Они способствуют разжижению мокроты, повышению секреции ее жидкой части, стимулируют работу реснитчатого эпителия, способствуют выработке сурфактанта. Основным направлением действия препаратов данной группы является оптимизация реологических свойств секрета дыхательных путей, что может положительно влиять на восстановление нарушенного мукоцилиарного клиренса.

Основу комплексной медикаментозной терапии бронхиальной обструкции при респираторных инфекциях составляют бронхолитические лекарственные средства. При нетяжелых проявлениях бронхиальной обструкции и наличии трудноотделяемой мокроты на фоне ОРВИ эффективно назначение комбинированных препаратов, содержащих муколитики и бронхолитики. Комбинированный препарат Ускорил обеспечивает бронхорасширяющий и отхаркивающий эффекты, сокращает длительность кашля, делает его продуктивным, что способствует усилению мукоцилиарного транспорта.

Компоненты препарата Аскорил – бромгексин + сальбутамол + гвайфенезин – оказывают бронхолитическое, муколитическое и отхаркивающее действие. Сальбутамол, как быстродействующий бета-2-агонист, оказывает бронхолитическое действие. Бромгексина гидрохлорид с его активным метаболитом амброксолом обладает выраженным муколитическим и отхаркивающим действием за счет деполимеризации и разрушения мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты. Он также стимулирует деятельность секреторных клеток слизистой оболочки бронхов. Гвайфенезин стимулирует секрецию жидкой части бронхиальной слизи, уменьшает поверхностное натяжение и адгезивные свойства мокроты, снижает тревожность, уменьшает психогенную и вегетативную симптоматику, улучшает сон. Ментол (рацементол) оказывает мягкое спазмолитическое действие, обладает слабыми антисептическими свойствами. По нашим данным, применение Аскорила экспекторанта у детей в возрасте от 2 до 10 лет с легким или среднетяжелым течением обструктивного синдрома при ОРВИ оказывает выраженное положительное влияние на течение заболевания, как по оценке врачей, так и по результатам анкетирования родителей. Острые респираторные заболевания у наблюдаемых детей протекали с кашлем вследствие вовлечения в воспалительный процесс различных отделов дыхательной системы (ларинготрахеит, бронхит). У детей до 6 лет Аскорил экспекторант назначали по 5 мл (1 чайная ложка) 3 раза в сутки, детям от 6 до 10 лет – по 5–10 мл (1–2 чайные ложки) 3 раза в сутки. Лучшие результаты лечения наблюдались при его раннем начале – с первых суток заболевания. Продолжительность терапии составила 7–10 дней в зависимости от динамики регресса симптомов. Обоснованность использования бета-2-агонистов короткого действия (сальбутамол) в составе Аскорила обусловлена наличием у более 60% детей нарушений бронхиальной проходимости по данным бронхофонографии. Осцилляции в высокочастотной части спектра (более 5000 Гц), а также отклонения на спирограмме в виде легких и умеренных проявлений бронхиальной обструкции наблюдались более чем у 50% детей. Очевидные клинические признаки бронхиальной обструкции характеризовались кратковременными эпизодами одышки, приступами малопродуктивного кашля, небольшим количеством хрипов в легких только у 15% детей. У пациентов, получавших комбинированный препарат (бромгексин + сальбутамол + гвайфенезин), по сравнению с контрольной группой детей, получавших только муколитик (бромгексин), наблюдалась более ранняя положительная динамика. Ко 2–3-му дню лечения кашель становился влажным, наблюдалось облегчение отхождения мокроты, к 6–7-му дню терапии у большинства детей симптомы исчезли (p

Наличие в препарате бронхолитика короткого действия, а также взаимодополняющее действие муколитического, седативного, противовоспалительного компонентов определяло выраженную клиническую эффективность и приводило к исчезновению симптомов кашля на 3–4 дня раньше, чем у больных в группе сравнения (p

Снижение выраженности симптомов кашля сопровождалось улучшением сна, увеличением активности детей, нормализацией их эмоционального состояния. Суммарная балльная оценка клинических симптомов на фоне лечения показала, что эффективность терапии Аскорилом экспекторантом была статистически достоверно (p

Трем детям (4%) группы терапии Аскорилом в связи с недостаточной эффективностью лечения была добавлена антибактериальная составляющая, однако необходимость ее назначения была существенно ниже (в 2,5 раза), чем в группе детей, получавших муколитик (у 3 детей – 10%; p Положительная динамика клинических симптомов сопровождалась достоверным улучшением показателей бронхофонографии и спирографии, что свидетельствует о нормализации бронхиальной проходимости. У 1 ребенка наблюдалась аллергическая реакция на препарат в виде сыпи. У остальных детей побочных эффектов и нежелательных реакций не отмечено.

Таким образом, комбинированный препарат Аскорил экспекторант, оказывая сочетанное бронхолитическое и муколитическое действие, потенцирует восстановление мукоцилиарного клиренса и приводит к более быстрому регрессу симптомов ОРВИ, предупреждая переход заболевания в более тяжелое длительное течение, и снижает в последующем потребность в назначении антибиотиков. Клиническая эффективность и высокий профиль безопасности позволяют использовать Аскорил экспекторант в качестве препарата выбора у детей старше 2 лет при легком и среднетяжелом течении бронхиальной обструкции на фоне ОРВИ.

При оказании неотложной помощи детям с выраженным бронхообструктивным синдромом основу медикаментозного лечения составляют бронхолитические препараты короткого действия. Бронхолитики необходимы при обструктивном бронхите, бронхиолите, угрозе обострения или обострении БА. В педиатрии для купирования остро возникающих нарушений бронхиальной проходимости используют различные группы бронхолитиков: бета-2-агонисты, антихолинергические препараты, метилксантины.

Действие бета-2-агонистов основано на стимуляции адренергических рецепторов и связано с активацией сопряженной с рецептором аденилатциклазы, что приводит к увеличению образования ц-АМФ и стимуляции работы кальциевого насоса. В результате снижения концентрации кальция в миофибриллах происходит дилатация бронхов. При ингаляционном применении они дают быстрый (в течение 3–5 минут) бронходилатирующий эффект и способствуют улучшению мукоцилиарного транспорта. Способ введения препаратов зависит от возраста ребенка и тяжести заболевания: с помощью дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ), ДАИ со спейсером, в виде растворов для ингаляции через небулайзер и/или энтерально.

Для купирования бронхиальной обструкции у детей используется комбинация короткодействующих бета-2-агонистов с холинергическими средствами. Согласно международным рекомендациям Global Initiative for Asthma (GINA, 2010) и Российской национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2008), фиксированная комбинация фенотерола и ипратропиума бромида (Беродуал®) является первой линией терапии обострений у детей начиная с раннего возраста. Компоненты препарата имеют различные точки приложения и механизмы действия. В препарате с фиксированной комбинацией благодаря синергическому эффекту используется более низкая доза бета-2-агониста (фенотерола), что уменьшает риск развития побочных эффектов. Ингаляции раствора Беродуала через небулайзер проводят до 3–4 раз в день в соответствующей возрасту ребенка дозировке (на 1 ингаляцию): новорожденные и дети грудного возраста – 1 капля/кг массы тела; дети от 1 до 6 лет – 10 капель; дети старше 6 лет – 10–20 капель. После ингаляции необходимо наблюдать ребенка в течение 30–40 минут.

При бронхиальной обструкции с выраженными симптомами дыхательной недостаточности назначают ингаляционные кортикостероиды (будесонид). Применение суспензии будесонида (Пульмикорт®) для небулайзерной терапии у детей хорошо изучено. В настоящее время опубликовано более 15 рандомизированных контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности данного препарата с участием детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет с различной степенью тяжести бронхиальной обструкции. Так, открытое исследование эффективности суспензии Пульмикорт® проведено на этапе скорой помощи в Екатеринбурге и Нижнем Новгороде. Препарат применяли у детей со среднетяжелыми обострениями БА в домашних условиях в дозах 0,25–0,5 мг, что привело к нормализации состояния больных и позволило отказаться от госпитализации во всех случаях. В Нижнем Новгороде применяли дозы препарата 0,125–0,25 мг 2 раза в день в течение 2 недель у детей с обострениями, что позволяло купировать все симптомы к началу второй недели терапии. У детей раннего возраста в детской клинической больнице Первого МГМУ им. И.М. Сеченова использовали комбинированную терапию (Пульмикорт + Беродуал + амброксол). Данная комбинация оказывала более быстрый положительный эффект, чем ингаляции отдельно раствором Беродуала или Беродуал + амброксол.

При лечении обострений БА или купировании обструкции при инфекциях нижних дыхательных путей начальная доза суспензии Пульмикорт® составляет 0,5–1 мг 2 раза в день для детей от 6 месяцев. Исследования также показали эффективность назначения суспензии 1 раз в день.

В настоящее время суспензия Пульмикорт® является единственным ингаляционным глюкокортикостероидом, предназначенным для использования через небулайзер, зарегистрированным для лечения стенозирующего ларинготрахеита. При стенозирующем ларинготрахеите ингаляции Пульмикорта применяются для лечения острых симптомов крупа в дозе 1 мг 2 раза через 30 минут.

При неэффективности ингаляционных стероидов или невозможности проведения ингаляций назначают системные стероиды (внутрь или парентерально). Показаниями к применению системных стероидов при острой обструкции являются:

• недостаточный эффект бронхолитиков (бета-2-агонистов или антихолинергических средств);
• тяжелые и жизнеугрожающие состояния;
• применение стероидов в анамнезе для купирования обострений.

Терапевтический эффект системных стероидов при тяжелой обструкции сохраняется в течение 8–12 часов. Следует помнить, что эти препараты имеют отсроченное начало действия (через 4–6 часов), поэтому при наличии показаний их следует вводить как можно раньше. Используется наименьшая доза, обеспечивающая контроль симптомов заболевания (1 мг/кг массы тела в сутки при пероральном введении). Длительность курса обычно не превышает 3–5 дней. При проведении короткого курса системных стероидов отменять их можно одномоментно, постепенного снижения дозы не требуется.
Так как у больных БА ОРВИ могут провоцировать обострения, практикующий врач должен знать алгоритм купирования обострений астмы. В случае легкого обострения терапию начинают с ингаляций бета-2-агониста короткого действия с помощью ДАИ со спейсером. При необходимости ингаляции повторяют каждые 20–30 минут в течение часа. У детей раннего возраста целесообразно использовать комбинированный бронхолитик (бета-2-агонист и ипратропиума бромид), а в качестве средства доставки использовать небулайзер. Если в динамике нет тенденции к уменьшению клинических симптомов обструкции, следует пересмотреть степень тяжести обострения.

При среднетяжелом обострении БА показано назначение ингаляционных стероидов (Пульмикорт® суспензия) в сочетании с бронхолитиками через небулайзер.

Тяжелое обострение БА является показанием к госпитализации. На амбулаторном этапе начинают оказание неотложной помощи по ранее изложенным принципам. Следует помнить, что ингаляционная терапия бронхолитиками проводится одновременно с введением системных стероидов и оксигенотерапией.

У детей раннего возраста при обструкции на фоне ОРВИ эффективна комбинация ингаляционного бронхолитика, муколитика, ингаляционного глюкокортикостероида. Включение в медикаментозный комплекс мукоактивных средств, обладающих многофакторным действием, целесообразно со 2–3-х суток. Препаратом выбора для ингаляционной терапии через небулайзер является амброксол. Не следует использовать для ингаляций через небулайзер минеральную воду. Все бутилированные минеральные воды («Ессентуки», «Нарзан» и др.) предназначены для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и почек и не показаны для ингаляционной терапии, тем более с помощью небулайзера.

Таким образом, только комплексный подход к терапии обструктивного синдрома при ОРВИ с учетом клинической ситуации и возраста ребенка может обеспечить высокую терапевтическую эффективность и оказать положительное влияние на качество жизни пациента.

При нетяжелых проявлениях бронхиальной обструкции и наличии трудноотделяемой мокроты на фоне ОРВИ эффективно назначение комбинированных препаратов, содержащих муколитики и бронхолитики. Комбинированный препарат Аскорил обеспечивает бронхорасширяющий и отхаркивающий эффекты, сокращает длительность кашля, делает его продуктивным, что способствует усилению мукоцилиарного транспорта.