МЕРТЕНИЛ, MERTENIL - инструкция по применению лекарства, отзывы, описание, цена

Мертенил® (Mertenil)

Влияние на почки

Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, отмечалась у пациентов при приеме препарата Мертенил® в высоких дозах, особенно в дозе 40 мг, но в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Показано, что такая протеинурия не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Частота серьезных нарушений функции почек повышается при приеме розувастатина в дозе 40 мг. Рекомендуется контролировать показатели функции почек во время терапии препаратом Мертенил®.

Опорно-двигательный аппарат

При применении Мертенила во всех дозах, особенно при приеме препарата в дозе более 20 мг, выявлялась миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз. Очень редко возникал рабдомиолиз при одновременном приеме эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В этом случае нельзя исключить фармакологическое взаимодействие препаратов, поэтому совместно Мертенил® и эзетимиб следует применять с осторожностью.

Частота случаев рабдомиолиза при приеме розувастатина в дозе 40 мг увеличивается.

Определение КФК

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок, вызывающих увеличение КФК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. При повышении показателя КФК до начала терапии более чем в 5 раз выше ВГН через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Если повторное измерение подтверждает исходный показатель КФК (в 5 раз выше по сравнению с ВГН) терапию Мертенилом начинать не следует.

До начала терапии

Мертенил®, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с особой осторожностью назначать пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

— почечная недостаточность;

— гипотиреоз (для дозы 40 мг);

— собственный или семейный анамнез мышечных заболеваний (для дозы 40 мг);

— наличие в анамнезе миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов (для дозы 40 мг);

— злоупотребление алкоголем (для дозы 40 мг);

— возраст старше 65 лет;

— состояния, сопровождающиеся увеличением концентрации препарата в плазме крови (для дозы 40 мг);

— одновременный прием фибратов (для дозы 40 мг).

У таких пациентов следует оценить соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса терапии.

Во время терапии

У таких пациентов следует обязательно осуществлять контроль активности КФК. Лечение следует прекратить, если уровень КФК более чем в 5 раз превысил ВГН или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт в течение всего дня (даже если активность КФК в 5 раз меньше ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении Мертенила или назначении альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Регулярный контроль активности КФК у пациентов при отсутствии симптомов рабдомиолиза нецелесообразен.

Однако увеличение числа случаев миозита и миопатии было выявлено у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы совместно с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидоснижающих дозах, противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому одновременный прием розувастатина и гемфиброзила не рекомендован. Должно быть тщательно оценено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой в липидоснижающих дозах (более 1 г). Противопоказан одновременный прием розувастатина в дозе 40 мг и фибратов.

Мертенил® не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми заболеваниями, позволяющими предположить миопатию или с возможным развитием вторичной почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипертензия, хирургическое вмешательство, травма, метаболический синдром, судороги, эндокринные нарушения, электролитные нарушения.

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Мертенил® следует с особой осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Вторичная гиперхолестеринемия

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза, нефротического синдрома терапия основного заболевания должна проводиться до начала лечения Мертенилом.

Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований выявлено увеличение системной концентрации розувастатина среди пациентов азиатского происхождения по сравнению с данными, полученными среди пациентов — представителей европеоидной расы.

Ингибиторы протеаз

Одновременный прием розувастатина с ингибиторами протеаз не рекомендован.

Лактоза

Препарат не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по изучению влияния Мертенила на способность к управлению транспортным средством и использованию технических средств не проводились. Однако на основании фармакодинамических свойств препарата можно предположить, что Мертенил® не должен оказывать такого воздействия. Вместе с тем при управлении транспортным средством или другими механизмами необходимо учитывать, что во время лечения может возникать головокружение.

Мертенил

Гиполипидемический препарат. Розувастатин представляет собой селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалонат, который является предшественником холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (Хс) и катаболизм ЛПНП.

Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП.

Он также тормозит синтез Хс-ЛПОНП в клетках печени, тем самым снижая общее содержание ЛПНП и ЛПОНП. Розувастатин снижает повышенное содержание Хс-ЛПНП, общего Хс и триглицеридов (ТГ), повышает содержание Хс-ЛПВП, а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), Хс-неЛПВП (содержание общего холестерина за вычетом содержания холестерина ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП) и увеличивает уровень аполипопротеина A-I (АпоА-I). Розувастатин снижает соотношение Хc-ЛПНП/ Хc-ЛПВП, общий Хc/Хc-ЛПВП, Хc-неЛПВП/Хc-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект может быть достигнут в течение одной недели после начала лечения, через 2 недели достигается 90% от максимально возможного эффекта. Обычно максимально возможный терапевтический эффект достигается через 4 недели и поддерживается при дальнейшем приеме препарата.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен при лечении взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без симптомов гипертриглицеридемии, вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, а также при лечении особой категории пациентов, больных сахарным диабетом или наследственной формой семейной гиперхолестеринемии. Розувастатин эффективен для лечения пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb по Фредриксону (средний исходный уровень Хc-ЛПНП около 4.8 ммоль/л). У 80% пациентов, получавших розувастатин в дозе 10 мг, были достигнуты целевые значения уровня Хc-ЛПНП, установленные Европейским обществом по исследованию атеросклероза (менее 3 ммоль/л).

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме форсированного титрования доз, все принимаемые дозы оказали существенное влияние на изменение параметров, характеризующих содержание липидов, и на достижение цели терапии. В результате титрования доз до 40 мг/сут (12 недель терапии) содержание Хс-ЛПНП снизилось на 53%. У 33% пациентов были достигнуты значения Хс-ЛПНП (менее 3 ммоль/л), соответствующие целевым нормам руководства Европейского общества по исследованию атеросклероза.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение содержания Хс-ЛПНП составило 22%. У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг 1 раз/сут в течение 6 недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания ТГ и с никотиновой кислотой (более 1 г/сут) в отношении содержания Хс-ЛПВП.

Исследования по влиянию розувастатина на снижение количества осложнений, вызываемых липидными нарушениями, такими как ишемическая болезнь, пока не завершены.

У пациентов с низким уровнем риска заболевания ИБС (определенным, как риск по Фрамингему менее 10% за период более 10 лет), со средним значением содержания Хс-ЛПНП 4 ммоль/л (154.5 мг/дл) розувастатин в дозе 40 мг/сут значительно замедлял увеличение максимальной величины, характеризующей утолщение стенки сонной артерии в 12 сегментах, по сравнению с плацебо со скоростью -0.0145 мм/год (95% доверительный интервал (CI): от -0.0196 до -0.0093, при р <0.0001). Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высокой степенью риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика

Всасывание

Cmax розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь соответствующей дозы. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров при приеме препарата несколько раз в сутки не отмечается.

Распределение

Розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и клиренса метаболизма Хс-ЛПНП. Vd розувастатина составляет примерно 134 л. 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10%). Розувастатин является достаточно непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме, в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основной метаболит — N-десметил, который на 50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.

Выведение

Примерно 90% от принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде из организма через кишечник (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин), а оставшаяся часть выводится в неизмененном виде почками. T1/2 составляет 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина через мембраны — транспортный протеин С органических анионов. Данный переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры розувастатина.

Сравнительные исследования фармакокинетики показали двукратное увеличение среднего значения AUC и Тmax у пациентов азиатского происхождения (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы. У индийцев было отмечено превышение примерно в 1.3 раза среднего значения AUC и Сmах. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой популяции не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике препарата среди представителей европеоидной, негроидной рас, латиноамериканцев.

У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности плазменная концентрация розувастатина или N-десметил метаболита существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил метаболита в 9 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличение T1/2 розувастатина. Однако у 2 пациентов (8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) было отмечено удлинение T1/2 примерно в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Артериальная гипертензия (АГ) остается одной из самых распространенных патологий в популяции, внося вклад в структуру инвалидности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [18]. На течение АГ влияют как внешние, так внутренние факторы. Часто АГ ассоциируется с метаболическими нарушениями: ожирением, в том числе абдоминальным, нарушением толерантности к глюкозе, дислипидемией и др. [6]. По данным литературы [13], при АГ чаще встречается дислипидемия с повышением уровня атерогенных фракций липидов.

Ряд исследований [11, 14], проведенных в последние годы, подтвердили прогностическую ценность жесткости артерий в разных группах больных. Спектр сосудистых нарушений при АГ шире и включает неатероматозную перестройку артерий, сопровождающуюся нарушением их демпфирующей функции с изменением посленагрузки левого желудочка и коронарной перфузии. В настоящее время рассматривается концепция о дисфункции эндотелия (ДЭ), регулирующего равновесие таких процессов, как поддержание тонуса и проницаемости сосудов, гемостаза и местного воспаления, в том числе при АГ. По-видимому, ДЭ в совокупности с имеющимися факторами риска развития ССЗ способствуют ее развитию и прогрессированию. Кроме того, ряд исследователей [2, 7, 17, 28] полагают, что снижение функции эндотелия выступает в качестве прогностического фактора неблагоприятного исхода при ССЗ. Сердечно-сосудистые осложнения (ССО) являются не только результатом различных взаимосвязанных процессов, именуемых атеросклерозом, артериосклерозом, ДЭ, но и как показали многочисленные исследования, результатом структурно-функциональной перестройки отделов сердца, также способной ухудшить прогноз основного заболевания [4, 12, 15, 29].

Несмотря на то что в настоящее время достигнуты успехи в изучении сердечно-сосудистой системы при ряде патологических состояний, исследования этих процессов у женщин с дислипидемией, страдающих АГ в различные периоды ее «гормональной» жизни, малочисленны и носят крайне фрагментарный и нередко противоречивый характер. Вместе с тем изучение этих вопросов имеет несомненный научный и практический интерес, так как позволяет разработать рекомендации, направленные на повышение качества обследования женщин с АГ в период пременопаузы (ПМП) с целью предупреждения ССО в последующие периоды жизни женщины — в мено- и постменопаузе.

Снижение уровня эстрогенов у женщин в ПМП приводит к развитию метаболических нарушений. Эстрогены оказывают защитное влияние на липидный обмен. Большинство авторов указывают на благоприятное влияние эстрогенов на содержание холестерина (ХС) и липопротеидов плазмы крови — уменьшение фракции липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и увеличение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (Н.А. Грацианский, 1994; Walsh и соавт., 1991; Samsioe, 1993; Chow, 1995). Благодаря эстрогенам ингибируются процессы захвата и деградации ХС в сосудистой стенке (Hough, Zilversmit, 1986; Haarbo и соавт., 1991; Wagner и соавт., 1991; Clarkson и соавт., 1994). За счет эстрогенов повышается продукция липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), что сопровождается повышением уровня триглицеридов (ТГ) в крови, снижается содержание ЛПНП путем увеличения числа печеночных рецепторов к ЛПНП, что ведет к усилению их катаболизма. Эстрогены тормозят активность печеночной триглицеридлипазы, обусловливая повышение уровня ЛПВП из-за задержки их клиренса [1, 23].

Антигипертензивная терапия существенно снижает риск заболевани и смерти от ССО [3, 9]. Однако большинство работ, касающихся проблем АГ у женщин среднего и старшего возраста, охватывают в основном ПМП [10, 16], уделяя значительно меньше внимания доклимактерическому периоду. Крайне мало данных, позволяющих выработать стандарты диагностики и лечения АГ у женщин с дислипидемией в этом периоде. Имеющиеся в литературе сведения о течении АГ в перименопаузе и ПМП неоднозначны в вопросах взаимосвязи с уровнем половых гормонов крови и дислипидемией, в то время как существует единое мнение об усилении проявлений АГ у женщин в этом возрасте.

В настоящее время в распоряжении врача имеется большое количество фармакологических средств, вызывающих при длительном лечении снижение показателей артериального давления (АД), обратное развитие гипертрофии левого желудочка, ДЭ периферических артерий [20, 24]. Нам представляется обоснованной попытка в этой ситуации применения мертенила и диротона, влияющих на уровень АД, процесс ремоделирования сосудистого русла и левых камер сердца, ДЭ.

Материал и методы

В исследование на условиях добровольного информированного согласия в соответствии с принятыми этическими нормами включены 52 женщины с АГ II стадии в ПМП в возрасте 45,0±3,5 года с изменением ритма и характера менструаций, снижением уровня эстрадиола (средний 0,34±0,04 пг/мл) и повышением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови (средний 17,84±1,15 МЕ/мл). Показатели липидного обмена были следующими: уровень общего ХС — 5,43±1,50 ммоль/л, ХС ЛПНП — 4,1±1,8 ммоль/л, ХС ЛПВП — 1,31±1,60 ммоль/л, ТГ — 1,71±1,50 ммоль/л, коэффициент атерогенности — 4,1±1,4.

Длительность заболевания АГ составляла в среднем 4,8±2,2 года. Средний уровень систолического АД (САД) составил 148±8 мм рт.ст., диастолического АД (ДАД) — 98±6 мм рт.ст. В исследование не вошли пациентки с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, реноваскулярной патологией.

Исследуемые показатели изучали до лечения, во время лечения и через 4—6 мес лечения. Дополнительно женщины вели дневники, в которых фиксировали АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) утром и вечером.

Пациентки были разделены на две группы. Больные 1-й группы (n=22) получали монотерапию лизиноприлом (диротон) в дозе 10 мг в течение 6 мес. Больные 2-й группы (n=30) получали комбинированную терапию лизиноприлом (диротоном) в дозе 10 мг и розувастатином (мертенил) в дозе 10 мг/сут в течение 4 мес. За критерий эффективности антигипертензивной терапии принимали снижение ДАД на 10% или на 10 мм рт.ст. и САД на 15 мм рт.ст. от исходного уровня. Целевым на фоне терапии считалось АД менее 140/90 мм рт.ст.

Для оценки структурно-функционального состояния сосудистого русла до и после лечения выполняли дуплексное сканирование общих сонных артерий (ОСА) на аппарате Acuson 128 XP/10. При сканировании ОСА измеряли толщину комплекса интима—медия на расстоянии 1 см проксимальнее бифуркации по задней стенке. АД на плечевой артерии (ПА) измеряли дважды по стандартной методике, в расчет принимали среднее САД и ДАД и пульсовое давление по двум измерениям. В М-режиме с синхронной записью ЭКГ измеряли просвет ОСА в систолу и диастолу. Для сравнения между группами использовали среднее значение, равное половине суммы систолического и диастолического диаметров. Для оценки эластичности ОСА использовали коэффициент растяжимости (КР) и индекс жесткости (ИЖ). КР рассчитывали по формуле: КР= 2·ΔД/ΔПД/Д{10-3 кПа}, где Д — диаметр артерии, ΔД — изменение диаметра артерии в течение сердечного цикла, ΔПД — изменение пульсового артериального давления. ИЖ рассчитывали по формуле: ИЖ =log(САД/ДАД) / (ΔД /Д), где Д — диаметр артерии, ΔД — изменение диаметра артерии в течение сердечного цикла.

Из гемодинамических параметров внутрисосудистого кровотока анализировали максимальную систолическую скорость кровотока (см/с), индекс резистентности (ед).

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.0. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

У пациенток обеих групп хороший антигипертензивный эффект получен через 2 нед и удерживался на протяжении 6 мес (табл. 1).

Сравнительный анализ параметров структурно-функционального состояния сосудистого русла представлен в табл. 2.

При сравнительном анализе диаметра ОСА после лечения наблюдалась нормализация их среднего диаметра во 2-й группе (р<0,05). Скорость кровотока в ОСА во 2-й группе также оказалась выше после лечения (р<0,05). Индекс резистентности оказался ниже у пациенток 2-й группы, получавших комбинированную терапию (р<0,001). Эластические свойства стенки сонной артерии улучшились после лечения, показатель индекса жесткости снизился после лечения у пациенток 2-й группы (р<0,001). Таким образом, полученные данные убедительно свидетельствуют о положительном влиянии комбинированной терапии диротоном и мертенилом на улучшение эластичности стенки ОСА и снижении ее жесткости у пациенток с АГ с дислипидемией в ПМП со сниженным уровнем эстрадиола.

Крупные артерии выполняют в организме две основные функции: транспортную и демпфирующую. Изменения стенки сосудов при АГ приводят к нарушению демпфирующей функции сосудов, способствуя увеличению пульсового давления и посленагрузки сердца [8]. Упругость сосудистой стенки определяется эластиновыми волокнами межклеточного матрикса, а прочность и жесткость — коллагеновыми [19, 21]. Повышение АД при АГ у женщин с дислипидемией в ПМП с эстрогендефицитом вызывает изменение их соотношения при росте общей концентрации в сосудистой стенке. В результате она становится жестче и для ее нормального функционирования требуется более высокое давление, чем прежде. Замыкается циклический процесс, потенцирующий дальнейшее прогрессирование заболевания. Согласно формуле Хагена—Пуазейля, небольшое увеличение радиуса сосуда приводит к значительному снижению кровотока, что подразумевает уменьшение скорости в нем, а небольшая скорость обеспечивает оптимальные условия доставки прокоагулянтных факторов к заинтересованному участку сосудистой стенки и способствует развитию межмолекулярного взаимодействия, агрегации и адгезии форменных элементов и, таким образом, к прогрессированию атеросклероза [12, 15, 22, 25]. В нашем исследовании наблюдалось расширение просвета ОСА до лечения и связанное с расширением просвета сосуда снижение скорости кровотока в сонных артериях без гемодинамически значимых стенозов, что свидетельствует о более выраженных структурно-функциональных изменениях стенки в виде более выраженного артериосклероза. Под влиянием комбинированной терапии наблюдалось улучшение эластичности стенки ОСА и снижении ее жесткости.

Согласно современным данным, одно из важнейших мест в развитии и прогрессировании ССЗ занимает ДЭ.

Эндотелий обеспечивает регуляцию тонуса сосудов, процессы гипертрофии и пролиферации гладких мышечных клеток, модуляцию свертывания крови и фибринолиза, а также процесса воспаления. Основными причинами повреждения эндотелия являются факторы риска развития атеросклероза: артериальная гипертензия, курение и повышенный уровень ЛПНП в плазме крови. Известно, что модифицированные ЛПНП, подвергнутые незначительному окислению, играют важнейшую роль в развитии ДЭ и инициации атеросклеротического процесса. Модифицированные ЛПНП индуцируют воспалительные клетки к синтезу хемокинов с последующей стимуляцией активированными моноцитами и макрофагами процессов перекисного окисления ЛПНП. Модифицированные липопротеиды и цитокины уменьшают образование эндотелиальной NO-синтазы. Полностью окисленные ЛПНП обладают выраженными провоспалительными и проатерогенными свойствами: стимулируют синтез молекул адгезии, хемокинов, факторов роста, увеличивают пролиферацию гладких мышечных клеток, деградацию коллагена и повышают коагуляционную способность крови.

Поражения органов-мишеней, прежде всего сосудистого русла с развитием артериосклероза, позволяют предполагать снижение вазомоторной функции эндотелия у женщин с АГ с дислипидемией в ПМП с гипоэстрогенемией.

Как видно из данных, представленных в табл. 3,

при проведении пробы с постокклюзионной реактивной гиперемией для пациенток, страдающих АГ с дислипидемией в ПМП, характерно увеличение прироста диаметра ПА, более выраженное во 2-й группе, у которых процент дилатации ПА оказался выше после лечения (р<0,001). При этом следует отметить, что при проведении пробы реактивной гиперемии на фоне снижения вазомоторной функции эндотелия ПА в 48,7% случаев выявлялся инерционный тип вазомоторной реакции, для которого характерно отсутствие реакции в течение 2 мин от начала пробы, что может свидетельствовать о доклинических (начальных) признаках атеросклероза. После лечения диротоном инерционный тип вазомоторной реакции выявлялся лишь в 24,7% случаев во 2-й группе и в 31,3% — в 1-й.

Кроме того, при оценке внутрипросветных диаметров сосудов эластического и мышечного типов выявлено, что у пациенток сонная артерия расширена относительно размера ПА (р<0,001). Складывается впечатление, что артерии с преобладанием эластиновых структур подвержены воздействию гемодинамических факторов в большей степени, чем артерии с гладкомышечными и коллагеновыми волокнами, а выявленная прямая корреляция между уровнем САД и увеличением диаметра просвета ОСА у пациенток с АГ и гипоэстрогенией (r=0,56; р=0,001) может свидетельствовать о том, что ведущее место в расширении ОСА как признака ремоделирования и доклинического атеросклеротического поражения сосудистой стенки занимает уровень САД, по-видимому, обусловленный более выраженной вариабельностью этого показателя на фоне нарушенного гормонального фона. Выявленная обратная корреляция между напряжением сдвига на эндотелии ОСА и толщиной комплекса интима—медия до лечения (r=–0,65; р=0,001), а также диаметром ОСА (r=–0,57; р=0,001) может свидетельствовать о том, что расширение просвета снижает напряжение сдвига на эндотелии, а это может путем влияния на механизмы выработки оксида азота стимулировать констрикцию мышечных клеток медии, увеличение тонуса и толщины сосудистой стенки. Кроме того, у пациенток наблюдался низкий дилатирующий ответ эндотелия при пробе с реактивной гиперемией, что, по-видимому, связано с более глубокими органическими изменениями в гладких мышечных клетках сосудистой стенки. Это может быть связано с увеличением массы гладких мышечных клеток на фоне дефицита эстрогенов, что увеличивает степень вазоконстрикции в ответ на нейрогормоны, приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и способствует стабилизации и усугублению АГ [28]. Утолщение сосудистой стенки, лейкоцитарное пропитывание, механическое повреждение избыточным давлением крови запускают процесс апоптоза эндотелиальных клеток и предрасполагают к развитию и прогрессированию атеросклероза [4, 5, 11]. Кроме того, при прогрессирующем снижении уровня эстрадиола возрастает уровень фибриногена, для которого характерны увеличение вязкости крови, гиперкоагуляция, увеличение агрегации тромбоцитов и повреждение эритроцитов [15], что также влияет на состояние сосудистого русла и способствует усугублению атеросклеротических изменений сосудистой стенки.

Поражения органов-мишеней и прежде всего их сосудистого русла с развитием артериосклероза, проявления которого обнаружены нами у женщин с АГ с дислипидемией в ПМП, позволяют предполагать снижение вазомоторной функции эндотелия у пациенток с АГ с дефицитом эстрогенов. Согласно современным данным, одно из важнейших мест в развитии и прогрессировании ССЗ занимает ДЭ, регулирующая равновесие таких процессов, как поддержание тонуса и структуры сосудов, гемостаза, местного воспаления и проницаемости сосудистой стенки.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента способны улучшать функцию эндотелия и тормозить атерогенез. Клиническое исследование TREND (Trial on Reversing ENdotelial Dysfunction) подтвердило данные многочисленных экспериментальных работ о наличии у этой группы препаратов эндотелий-модулирующих и антиатеросклеротических свойств. При ДЭ ремоделирование сосудистой стенки возможно из-за дефицита эстрогенов, который оказывает отрицательное влияние на сосудистую стенку. К тому же эндотелий сосуда постоянно испытывает нагрузку давлением и повреждается из-за высокого АД, а NО, который эндотелий секретирует для расширения просвета сосудов, не выделяется в нужном количестве, увеличивается жесткость сосуда, теряется эластичность, вазодилатация снижается, уменьшается доставка кислорода, может развиться ишемия.

Одним из плейотропных эффектов статинов является улучшение функции эндотелия. Известно, что сосудорасширяющий эффект и предотвращение патологического вазоспазма под влиянием введения ацетилхолина развиваются уже через 24 ч после приема разовой дозы статинов [26]. Расширение сосудов происходит за счет увеличения выработки оксида азота вследствие усиления экспрессии NO-синтазы. Кроме того, происходит снижение концентрации вазоконстрикторного фактора эндотелина-1. Установлено, что кроме увеличения концентрации NO под влиянием статинов происходит улучшение биоусвояемости продуцируемого эндотелием NO [27].

Таким образом, при обследовании женщин с АГ и дислипидемией в ПМП необходимо учитывать показатели липидного состава крови, нарушение статуса половых гормонов как самостоятельных факторов риска прогрессирования АГ. Женщин с АГ в ПМП, имеющих дислипидемию, нарушение баланса половых гормонов необходимо выделять в отдельную группу диспансерного наблюдения. Характерное для этих пациенток быстрое прогрессирование ремоделирования сосудистой стенки с развитием артериосклероза и ДЭ, а также сочетание таких независимых факторов риска, как высокое АД, дисбаланс половых гормонов, определяющих переход адаптивного ремоделирования в дезадаптивный с развитием нарушений гемодинамики и хронической сердечной недостаточности, требует привлечения к наблюдению не только кардиолога, но и гинеколога-эндокринолога для определения тактики ведения пациенток данной категории.

Нами отмечено улучшение функции эндотелия и растяжимости ПА в обеих группах, более выраженное на фоне комбинированной терапии диротоном и мертенилом. Представленные в статье данные важны для практикующего врача, так как позволяют прогнозировать течение АГ, изменения в структурно-функциональном состоянии сосудистого русла в данный и следующий периоды жизни женщины.

Инструкция по применению МЕРТЕНИЛ® (MERTENIL®)

При применении Мертенила во всех дозах, особенно при приеме препарата в дозе более 20 мг, выявлялась миалгия, миопатия и, в редких случаях рабдомиолиз. Очень редко возникал рабдомиолиз при одновременном приеме эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В этом случае нельзя исключить фармакологическое взаимодействие препаратов, поэтому совместно Мертенил® и эзетимиб следует применять с осторожностью.

Частота случаев рабдомиолиза при приеме розувастатина в дозе 40 мг увеличивается.

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок, вызывающих увеличение КФК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. При повышении показателя КФК до начала терапии более чем в 5 раз выше ВГН через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Если повторное измерение подтверждает исходный показатель КФК (в 5 раз выше по сравнению с ВГН) терапию препаратом Мертенил® начинать не следует.

почечная недостаточность;
гипотиреоз (для дозы 40 мг);
собственный или семейный анамнез мышечных заболеваний;
наличие в анамнезе миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
злоупотребление алкоголем;
возраст старше 70 лет;
состояния, сопровождающиеся увеличением концентрации препарата в плазме крови;
одновременный прием фибратов.

У таких пациентов следует оценить соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса терапии. Не следует начинать лечение в случае значительного повышения исходного показателя КФК (в 5 раз выше ВГН).

Рекомендуется проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует обязательно осуществлять контроль активности КФК. Лечение следует прекратить, если уровень КФК более чем в 5 раз превысил ВГН или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт в течение всего дня (даже если активность КФК в 5 раз меньше ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Мертенил® или назначении альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Регулярный контроль активности КФК у пациентов при отсутствии симптомов рабдомиолиза нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляющейся стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышением активности КФК в сыворотке крови, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Однако увеличение числа случаев миозита и миопатии было выявлено у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы совместно с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидоснижающих дозах, противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому одновременный прием розувастатина и гемфиброзила не рекомендован. Следует тщательно оценить соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой в липидоснижающих дозах (более 1 г). Противопоказан одновременный прием розувастатина в дозе 40 мг и фибратов.

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до и через 3 месяца после начала лечения. Если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН, следует прекратить прием препарата Мертенил® или уменьшить принимаемую дозу. Частота выраженных нарушений функции печени (связанных, в основном, с повышением активности печеночных трансаминаз), повышается при приеме 40 мг препарата. У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза, нефротического синдрома терапию основного заболевания следует проводить до начала лечения препаратом Мертенил®.

В ходе фармакокинетических исследований выявлено увеличение системной концентрации розувастатина среди пациентов монголоидной расы по сравнению с данными, полученными среди пациентов — представителей европеоидной расы.

В ходе совместного приема розувастатина и различных ингибиторов ВИЧ-протеаз с ритонавиром наблюдается увеличение системной экспозиции розувастатина. У пациентов с ВИЧ, принимающих ингибиторы ВИЧ-протеаз, следует тщательно оценивать как пользу от снижения концентрации липидов в крови на фоне приема розувастатина, так и учитывать возможное повышение концентраций розувастатина в плазме крови в начале лечения и в период повышения дозы препарата. Одновременный прием с ингибиторами ВИЧ-протеаз не рекомендуется без коррекции дозы розувастатина.

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.

Имеются доказательства того, что статины, как класс лекарственных средств, вызывают повышение концентрации глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут спровоцировать такой уровень гипергликемии, при котором показано стандартное лечение сахарного диабета. Однако этот риск перевешивается снижением риска развития сосудистых осложнений, поэтому нет причин прекращать лечение статинами. У пациентов, находящихся в группе риска гипергликемии (концентрация глюкозы натощак от 5.6 до 6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия), следует проводить мониторинг клинических и биохимических показателей в соответствии с национальными рекомендациями.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью lapp, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Использование в педиатрии

Известно, что влияние розувастатина на рост, массу тела, ИМТ и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет оценивалось лишь в течение одного года.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Мертенил® на способность к управлению транспортными средствами и на работу с механизмами не проводились. Однако на основании фармакодинамических свойств препарата можно предположить, что Мертенил® не должен оказывать такого воздействия. Вместе с тем, при управлении транспортными средствами или другими механизмами необходимо учитывать, что во время лечения может возникать головокружение.