Применение β-адреноблока-торов (БАБ) в лечении артериальной гипертензии (АГ) остается на сегодняшний день одной из дискуссионных позиций в современных рекомендациях. Вопрос о месте БАБ в лечении АГ решается по-разному, однако Европейским обществом кардиологов они отнесены к препаратам первого ряда. Много опасений вызывает проблема неблагоприятных метаболических эффектов, свойственных некоторым препаратам этой группы. При их использовании возможно повышение уровня липидов крови, снижение чувствительности тканей к инсулину. Однако увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) часто сопутствует наличию метаболических нарушений – сахарному диабету (СД), метаболическому синдрому (МС) – и служит отражением постоянной симпатической стимуляции, характерной для этих состояний. Тахикардия может быть не только маркером, но и предиктором появления СД и МС.
В проспективных исследованиях показана тесная связь между повышением артериального давления (АД) и развитием СД [1]. Это делает особенно актуальным проблему блокады симпатической нервной системы у лиц с преддиабетом и метаболическими нарушениями. В рекомендациях 2013 г. Европейского общества кардиологов и Европейского общества гипертонии в число препаратов, разрешенных к применению больными МС, вошли БАБ с вазодилатирующими свойствами. Среди таких называют целипролол, карведилол и небиволол [2]. Эти препараты способны снижать центральное давление в аорте и жесткость артерий. Такой препарат, как небиволол, относящийся к БАБ 3-го поколения, практически лишен неблагоприятных метаболических эффектов.
В настоящее время в России зарегистрированы высокоэффективные генериковые препараты небиволола, одним из которых является кардиоселективный β-адреноблокатор 3-го поколения препарат Невотенз (производитель – АКТАВИС Лтд.). Для этого лекарственного препарата основными показаниями к применению являются лечение артериальной гипертензии (АГ), профилактика приступов стабильной стенокардии при ишемической болезни сердца (ИБС) и лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН) (в составе комбинированной терапии).
В настоящем обзоре рассмотрены основные вопросы, связанные с использованием препаратов небиво-лола больными АГ.
Фармакокинетика и фармакодинамика небиволола
Особенностью небиволола служит его способность стимулировать синтез оксида азота (NO) эндотелием. Этот эффект препарата связывают с воздействием на β-адренорецепторы 3-го типа. Вероятно, их стимуляция вызывает высвобождение NO эндотелием. В ткани предсердий этот подтип рецепторов участвует в регуляции работы ионных каналов. К функциям этих рецепторов в жировой ткани относят регуляцию липолиза и углеводного обмена. Увеличение синтеза NO способствует вазодилатации, а следовательно, создает условия для органопротективных эффектов небиволола и его хорошей переносимости. Вклад увеличения синтеза NO-эффектов небиволола доказан в нескольких экспериментальных исследованиях. В одном из них на фрагментах лучевой артерии сравнили вазодилатацию, вызываемую лабеталолом, небивололом и пропранололом. Все БАБ вызывали существенную динамику тонуса сосуда. При этом эфир NG-нитро-L-аргинина блокировал только вазодилатацию, вызванную применением небиволола, что говорит о наличии дополнительного механизма вазодилатации, связанного с системой NO [3]. В эксперименте на культуре клеток показано, что небиволол в отличие от метопролола нормализует процессы клеточной пролиферации и митоза, способствует улучшению функции эндотелия и NO-зависимой вазодилатации [4].
К доказательствам дополнительного механизма действия небиволола на модуляцию высвобождения NO относится исследование эффективности этого БАБ в отношении больных нарушенной вегетативной регуляцией АД. Повышение АД у этих больных не связано с активацией симпатической нервной системы (СНС). В небольшой группе таких больных сравнили эффективность применения небиволола и метопролола. В качестве «позитивного» контроля использован силденафил. Снижение АД было зарегистрировано у больных, получавших небиволол и силденафил, что говорит об общем механизме их действия, вызванного активностью NO [5].
К преимуществам небиволола относится и его благоприятный фармакокинетический профиль. Препарат обладает хорошей биодоступностью и быстро всасывается при приеме внутрь. При этом достаточно длительный период полувыведения (12–19 часов) обеспечивает возможность однократного приема в сутки и достаточную продолжительность гипотензивного эффекта.
Применение небиволола в лечении АГ
Эффективность небиволола в лечении АГ достаточно хорошо изучена. Для лечения АГ чаще всего используются дозы 5–10 мг/сут, однако в клинических исследованиях препарат назначался в суточной дозе до 40 мг.
В плацебо-контролируемом исследовании небиволола на больных АГ 1–2-й степеней было показано, что терапия небивололом приводит к снижению систолического и диастолического АД в среднем на 12,3 мм рт.ст., ЧСС уменьшается на 12,8 уд/мин. Частота отказа от лечения небивололом из-за побочных эффектов была низкой и сопоставимой с группой плацебо – 1,4% [6]. Отмена небоволола не приводит к резкому повышению АД и не вызывает симптомов рикошетной АГ [7].
Небиволол имеет удобный режим применения – один раз в сутки. Наиболее рационален прием препарата в вечернее время. В рандомизированном небольшом исследовании на группе из 42 больных АГ сравнили два режима приема небиволола – утренний и вечерний. Согласно данным суточного мониторирования АД, при обоих режимах приема препарата одинаково снижались среднесуточные, среднедневные и средненочные значения АД. При вечернем режиме приема небиволола в большей степени удавалось контролировать утренний подъем АД, были ниже утренние значения систолического АД [8].
Известен ряд исследований, в которых эффективность применения небиволола сравнивалась с таковой других БАБ. При сравнении эффективности метопролола и небиволола в отношении больных АГ 1-й степени выявлено, что АД как в покое, так и при нагрузочном тесте снижалось одинаково. Скорость подъема АД на фоне нагрузки также существенно не различалась [9].
В группе из 138 больных АГ 1-й и 2-й степеней сравнили эффективность терапии небивололом и атенололом. Небиволол назначали в дозе 5 мг/сут, атенолол – в дозе 50 мг/сут. При недостаточной эффективности дозу атенолола увеличивали до 100 мг/сут. Через 6 недель терапии при необходимости к лечению можно было добавить гидрохлоротиазид. В конце лечения АД (центральное в аорте и периферическое) существенно не различалось в двух группах лечения. В группе атенолола больше оказалась потребность в применении диуретика. Небиволол в отличие от атенолола не ухудшал индекс аугментации [10].
В другом исследовании больных АГ при сравнении эффективности применения небиволола и атенолола оказалось, что на фоне приема небиволола метаболические параметры не изменялись, а на фоне приема атенолола отмечался рост уровня липидов и сахара крови [11].
В группе больных АГ 1-й степени было проведено сравнение эффективности применения небиволола в дозе 5 мг/сут и карведилола 25 мг 2 раза в сутки. Снижение систолического, диастолического АД и уменьшение ЧСС были одинаковыми в обеих группах. ЧСС в конце лечения была меньше в группе небиволола, однако различия не были статистически значимыми. В обеих группах отмечено улучшение диастолической функции миокарда, несколько более выраженное в группе небиволола [12].
В рандомизированном многоцентровом исследовании NEBIS (Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study) сравнили эффективность небиволола и бисопролола. В исследование включались больные АГ, у которых во время 4-недельного периода «отмывки» систолическое АД было не выше 180 мм рт.ст., а диастолическое АД – от 95 до 110 мм рт.ст. 273 больных были рандомизированы для лечения небивололом в дозе 5 мг/сут или бисопрололом 5 мг/сут. Через 12 недель лечения было зарегистрировано одинаковое снижение систолического и диастолического АД (на 15,7 мм рт.ст. в группе небиволола и на -16,0 мм рт.ст. в группе бисопролола). Доля больных, хорошо ответивших на терапию, была несколько больше в группе, получавшей небиволол (92%), по сравнению с группой бисопролола (89,6%), хотя различия не были достоверными. В группе небиволола было зарегистировано существенно меньше побочных эффектов терапии (у 5,8% больных), чем в группе бисопролола (8,9%)[13].
Небиволол может использоваться как препарат для комбинированной терапии. В нескольких исследованиях он применялся в комбинации с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
В рандомизированном многоцентровом исследовании изучали эффективность применения небиволола женщинами с АГ и недостаточным эффектом от приема лизиноприла или лозартана; 491 больной c исходным АД 163/98 мм рт.ст. к терапии добавляли небиволол в дозе 5–40 мг/сут или плацебо. Небиволол вызывал достоверное по сравнению с группой плацебо снижение диастолического АД и более выраженное, но недостоверное снижение систолического АД [14].
В открытом исследовании была оценена эффективность применения свободной комбинации небиволола и вальсартана. Препараты назначали сначала в дозе 5/160 мг, при необходимости дозы удваивались. Целевого снижения АД удалось достичь 60,9% (489 из 810) больных, 8,4% больных отказались от лечения из-за недостаточной эффективности комбинации. Среднее снижение АД составило 25,5 для систолического и 19 мм рт.ст. для диастолического [15].
Препарат хорошо переносится больными. Частота побочных эффектов терапии невелика. В мета-анализе данных трех плацебо-контролируемых исследований была проанализирована эффективность и безопасность небиволола в лечении АГ. Всего в анализ вошли данные 1811 больных, получавших небиволол в дозах от 5 до 40 мг/сут. Среднее снижение систолического АД составило 12,4 мм рт.ст., диастолического АД – 11,1 мм рт.ст., ЧСС – 9,2 уд/мин. К самым частым побочным эффектам отнесены головная боль (7,1%), головокружение (3,6%), назофарингит (3,1%) [16]. Переносимость небиволола была лучше, чем других БАБ. В небольшом рандомизированном исследовании сравнили эффективность в отношении больных АГ двух БАБ – небиволола и атенолола. При одинаковом гипотензивном действии переносимость препаратов существенно различалась – в группе атенолола побочные эффекты были зарегистрированы у 36,8% больных, в группе небиволола – у 12% [17].
Хорошая эффективность и переносимость препарата, удобный режим приема помогают в значительной мере решать проблему приверженности больных лечению. На основании анализа электронных баз данных США был проведен анализ приверженности больных терапии разными БАБ.
На материале 173,2 тыс. историй болезни выявлено, что частота прекращения лечения небивололом на 8% меньше, чем атенололом и карведи-лолом, и на 20% меньше, чем всей группой других БАБ. Частота замены антигипертензивного препарата на фоне приема оказалась на 12–22% меньше, чем при использовании других БАБ [18].
При другом анализе сравнили приверженность приему небиволола и терапии препаратом другой фармакологической группы (диуретиком гидрохлоротиазидом) больных, которым антигипертензивная терапия назначалась впервые. Среди больных, которым был назначен небиволол, через 12 месяцев доля оставшихся на этом лечении оказалась выше (76 против 70%) и дольше период, в течение которого больные продолжали принимать этот препарат (273 и 245 дней соответственно) [19].
Небиволол – предпочтительный препарат и с точки зрения фармакоэкономики. В фармакоэкономическом исследовании сравнили затраты на лечение АГ при использовании небиволола в дозе 2,5, 5 и 10 мг/сут и метопролола сукцината в дозе 25, 50 и 100 мг/сут. Стоимость снижения АД на 1 мм рт.ст. оказалась существенно ниже при терапии небивололом [20].
В другом фармакоэкономическом исследовании были выбраны больные, лечившиеся метопрололом в течение не менее 6 месяцев и затем начавшие получать небиволол – также не менее 6 месяцев. Всего были выбраны для исследования 2259 больных. Переход на небиволол сопровождался снижением общего количества госпитализаций на 33% (p<� 0,01), сердечно-сосудистых госпитализаций на 60% (p<� 0,01) и уменьшением количества посещений врача на 7% (p<� 0,01). Затраты на лекарственные препараты при этом возросли, однако общие на лечение снизились, причем более существенно [21].
Применение небиволола больными АГ и метаболическими нарушениями
Имеются данные о хорошей эффективности и отсутствии неблагоприятных метаболических эффектов небиволола при лечении больных СД, преддиабетом и МС.
В открытом постмаркетинговом исследовании изучили эффективность и безопасность применения небиволола больными АГ и СД: 510 больных получали терапию небивололом в течение 4 месяцев. Было зарегистрировано достоверное снижение АД, уменьшение ЧСС. Не было существенной динамики уровня холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов. Отмечено достоверное снижение уровня глюкозы, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности [22].
На группе из 233 больных с впервые выявленной АГ 1–2-й степеней было показано, что применение небиволола даже в комбинации с гидрохлоротиазидом существенно не меняет состояния углеводного и липидного обменов [23].
В постмаркетинговом открытом исследовании оценили эффективность использования небиволола больными АГ и СД. Всего препарат был назначен 2838 больным, большинство (85%) из которых получали небиволол в дозе 5 мг/сут. На фоне добавления к терапии небиволола АД снизилось со 156/92 до 135/81 мм рт.ст. Достоверно уменьшилась ЧСС. Снижение АД сопровождалось улучшением метаболических параметров – показателей липидного обмена, гликированного гемоглобина, микроальбуминурии [24].
На группе из 531 больного АГ, СД и МС показано, что применение небиволола способствует лучшему контролю АД, особенно среди лиц моложе 40 лет. В более старшем возрасте отмечено снижение в большей степени систолического АД с недостаточным снижением диастолического. Кроме того, было выявлено, что терапия небивололом способствует снижению массы тела, что может быть связано с воздействием небиволола на β3-адренорецепторы [25].
Небиволол может использоваться этой группой больных в комбинированной терапии для создания дополнительного гипотензивного действия. На больных СД 2 типа и АГ, получавших терапию максимальными дозами блокаторов РААС, сравнили эффективность метопролола и небиволола. Оба препарата назначались как лекарства 2-й линии. В обеих группах зарегистрировано одинаковое снижение периферического АД. Центральное систолическое АД снизилось только в группе небиволола. Индекс аугментации, скорость пульсовой волны существенно не различались между группами. В группе метопролола было зарегистрировано ухудшение углеводного обмена. В группе небиволола метаболические параметры существенно не изменялись [26].
Оценили влияние небиволола и метопролола на состояние эндотелия больных СД. Небиволол был назначен в дозе 5 мг/сут, метопролол – 100 мг/сут. Для достижения целевого АД при необходимости к терапии добавлялся диуретик. В обеих группах был достигнут одинаковый гипотензивный эффект. На фоне терапии небивололом уровень маркера эндотелиальной дисфункции асимметричного диметиларгинина существенно не изменился, а на фоне приема метопролола вырос на 36% [27].
В многоцентровом исследовании изучали влияние небиволола на состояние углеводного обмена пациентов с АГ и преддиабетом, получавших базовую терапию блокаторами РААС и не достигавших целевого АД. Больные рандомизировались для приема небиволола (223 больных), гидрохлоротиазида (212 больных) или плацебо (102 больных). Добавление небиволола и гидрохлоротиазида создавало достоверное снижение САД по сравнению с группой плацебо. Площадь под кривой теста глюкозотолерантности не изменилась в группе небиволола и увеличилась на фоне приема гидрохлоротиазида. Доля больных группы гидро-хлоротиазида, прекративших лечение, оказалась выше, чем в группе небиволола. Таким образом, этот препарат более безопасен и лучше переносится больными преддиабетом [28].
На 46 больных МС сравнили метаболические эффекты метопролола в дозе 100 мг/сут и небиволола в дозе 5 мг/сут. Динамику метаболических параметров оценивали через 12 недель от начала лечения. Небиволол существенно не изменял чувствительности тканей к инсулину, уровень маркеров окислительного стресса и уровень ингибитора активатора плазминогена. На фоне лечения метопрололом отмечено достоверное снижение индекса чувствительности тканей к инсулину, повышение уровня ингибитора активатора плазминогена и F2-изопростана [29].
Среди больных МС бóльшая часть пациентов имеют синдром апноэ во сне. В этой группы пациентов небиволол в дозе 5 мг снижал АД так же, как и вальсартан в дозе 80 мг 2 раза в сутки. Небиволол также вызывал уменьшение ЧСС. Индекс апноэ сна, по данным полисомнографии, существенно не изменялся ни в одной из групп [30].
Влияние небиволола на состояние органов-мишеней при АГ
Небиволол обладает ангио- и органопротективными свойствами, связанными с вазодилатирующим действием. Показано, что терапия небивололом может способствовать уменьшению гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), снижению регидности аорты, центрального АД. По степени органопротекции небиволол не уступает даже блокаторам РААС. В группе из 106 больных АГ 1-й и 2-й степеней и ГЛЖ сравнили динамику индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) на фоне лечения небивололом в дозе 5 мг/сут и рамиприлом в дозе 2,5 мг в сутки. При необходимости для нормализации АД к лечению добавляли диуретики. В группе рамиприла в конце лечения диуретик получали 97% больных, в группе небиволола – 92%. ИММЛЖ через 39 месяцев от начала лечения при приеме небиволола оказался на 17 г/м2 меньше, чем при лечении рамиприлом [31].
В исследовании с участием 160 больных АГ сравнили эффективность приема небиволола и ирбесартана. Оценивали гипотензивную эффективность, а также объем и деформацию левого предсердия. Тканевая допплерографи проведена на 6-й и 12-й месяцы от начала лечения. Существенных различий в эффективности небиволола и ирбесартана по снижению АД, а также по влиянию на диастолическую функцию выявлено не было [32].
В небольшом исследовании в группе из 85 больных сравнили динамику ГЛЖ у больных АГ на фоне лечения ирбесартаном, карведилолом и небивололом. На фоне терапии карведилолом и ирбесартаном через 3 месяца лечения достоверной динамики ИММЛЖ не отмечено, на 6-м и 12-м месяцах уменьшение ГЛЖ оказалось достоверным. На фоне лечения небивололом уменьшение ИММЛЖ зарегистрировано уже к 3-му месяцу терапии, а к 12-му месяцу эта динамика оказалась наиболее выраженной. Таким образом, небиволол несколько более эффективный по сравнению с карведилолом и ирбесартаном [33].
Влияние небиволола на состояние миокарда было изучено и в рамках эхокардиографического субисследования по протоколу SENIORS. В рамках этого протокола была доказана эффективность небиволола у больных старше 70 лет с сердечной недостаточностью. При эхокардиографическом субисследовании больных систолической дисфункцией миокарда было показано увеличение фракции выброса на 4,6% и уменьшение конечно-систоли-ческого обьема левого желудочка на 28,5 мл [34].
Кардиопротективные свойства небиволола, по-видимому, обусловливают эффективность этого препарата в лечении сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, которая часто осложняет течение АГ. В исследовании SENIORS из 2111 включенных в него больных 752 имели сохраненную (более 35%) фракцию выброса. За время наблюдения у 235 (31,2%) больных были зарегистрированы неблагоприятные исходы (смерть или сердечно-сосудистая госпитализация). Как и в целом, в исследовании больных с сохраненной фракцией выброса было зарегистрировано снижение риска первичной (на 19%) и вторичных конечных точек [35].
Особый интерес представляют сосудистые эффекты небиволола. Применение небиволола больными АГ способствует улучшению параметров аортальной регидности. Прием небиволола в дозе 5 мг приводит к достоверному снижению среднего и пульсового давления в аорте, давления и индекса аугментации [36].
В рандомизированном исследовании небольшой группы из 50 пациентов с предгипертонией показано, что терапия небивололом в дозе 5 мг существенно улучшает параметры центральной гемодинамики по сравнению с плацебо. Отмечено достоверное снижение центрального давления в аорте – систолического, диастолического и среднего. Кроме того, на фоне терапии небивололом возрастала экскреция нитратов и нитритов с мочой [37].
В группе из 85 больных с впервые выявленной и ранее не леченной АГ сравнили эффективность применения небиволола и ольмесартана. Оценивали динамику АД, состояние функции эндотелия по степени прироста вазодилатации плечевой артерии и уровень нескольких маркеров повреждения эндотелия (ингибитора активатора плазминогена, NO, С-реактивного белка). В конце лечения снижение АД было достоверным и существенно не различалось в группах небиволола и ольмесартана. Функция эндотелия улучшилась, существенно снизился уровень маркеров повреждения эндотелия. Различий в эффективности препаратов также не было выявлено [38].
В сравнительном рандомизированном исследовании было показано, что комбинации ирбесартана и диуретика и небиволола и диуретика при 8-недельной терапии одинаково снижают АД на плечевой артерии. Не было также достоверных различий в динамике центрального давления, скорости пульсовой волны, индексе аугментации и функции эндотелия [39].
Заключение
Таким образом, кардиоселективные β-адреноблокаторы 3-го поколения небиволола, одним из которых является лекарственный препарат Невотенз (производитель – АКТАВИС Лтд.). имеет ряд существенных преимуществ перед другими препаратами этой группы. Они имеют двойной механизм действия: периферическая вазодилатация и высокая кардиоселективность. Удобный режим применения препарата (один раз в сутки), высокая безопасность, хорошая переносимость и доступная стоимость лечения помогают решать проблему приверженности больных терапии при длительном применении. Все это создает предпосылки для высокой эффективности препарата. Наиболее интересны свойства небиволола влиять на функцию эндотелия, усиливать синтез NO, что создает условия для органопротекции. Применение этого БАБ возможно также больными АГ высокого риска – с сопутствующими сахарным диабетом и метаболическим синдромом.
Высокая эффективность небиволола и улучшение качества жизни пациентов
В статье проанализированы результаты исследований гипотензивной эффективности небиволола. Показано, что на фоне применения препарата снижаются систолическое и диастолическое давление, уровни холестерина и липопротеинов низкой плотности. Небиволол не оказывает негативного влияния на липидный и углеводный обмен, в силу чего является препаратом выбора у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом, ожирением, сахарным диабетом. Хороший гипотензивный эффект небиволола рассмотрен на конкретном примере пациента со значимым поражением коронарных артерий, страдающего стенокардией напряжения 2-го функционального класса, гипертонической болезнью с подъемами артериального давления до 190/100 мм рт. ст. и желудочковыми нарушениями сердечного ритма. Смена ранее неэффективной антигипертензивной, антиаритмической и антиангинальной терапии на небиволол позволила достичь стабилизации состояния больного перед стентированием. Расширение режима двигательной активности после стентирования привело к необходимости увеличения дозы небиволола и позволило достичь оптимального гипотензивного эффекта в течение последующих пяти лет наблюдения.
В кардиологической практике бета-адреноблокаторы остаются одними из наиболее эффективных препаратов для пациентов, у которых патогенетически значимым механизмом является симпатоадреналовая активация.
Изучению возможностей гипотензивной терапии бета-адреноблокаторами посвящен ряд крупных многоцентровых исследований, в частности LIFE и ASCOT. Результаты этих исследований продемонстрировали, что в отношении влияния на прогноз течения артериальной гипертензии (АГ) гипотензивная терапия атенололом менее эффективна, чем терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами кальциевых каналов и блокаторами ангиотензиновых рецепторов [1, 2]. На основании этих данных из Британских национальных рекомендаций по лечению АГ 2006 г. были исключены бета-адреноблокаторы как гипотензивные препараты первого ряда.
Очевидно, что различные поколения бета-адреноблокаторов по-разному влияют на течение АГ [3–6]. Как показали результаты исследования L.H. Lindholm и соавт. [7], в отношении снижения риска инсульта атенолол значительно уступает антигипертензивным препаратам других групп. В то же время согласно метаанализу 22 рандомизированных исследований, проведенному S. Bangalore и соавт., при использовании бета-адреноблокаторов в качестве гипотензивных средств отмечалось уменьшение риска всех сердечно-сосудистых событий пропорционально снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС) [8].
Побочные эффекты бета-адреноблокаторов первых поколений, к которым относится атенолол, также существенно суживают рамки их использования в качестве гипотензивных препаратов. Именно неблагоприятное влияние на углеводный и липидный обмен (повышение уровня глюкозы и липидов крови) ограничило применение бета-адреноблокаторов в рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению артериальной гипертензии 2007 г. [9]. Причем отдельно в рекомендациях оговорена нерациональность комбинации бета-адреноблокаторов с тиазидными диуретиками у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом. Однако в редакции указанных рекомендаций [10], представленной на конгрессе Европейского общества по артериальной гипертензии в июне 2013 г., были особо выделены бета-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами: целипролол, карведилол и небиволол. На основании этого с 2013 г. небиволол как метаболически нейтральный кардиоселективный бета-1-адреноблокатор с вазодилатирующими свойствами и минимальным влиянием на бронхиальную проводимость включен в рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению артериальной гипертензии. Таким образом, небиволол сохранил статус особого бета-адреноблокатора и по праву остался одним из наиболее часто используемых гипотензивных и антиангинальных препаратов.
Высокий гипотензивный, антиангинальный и в ряде случаев хороший антиаритмический эффекты обусловлены прежде всего конкурентным избирательным блокированием бета-1-адренорецепторов при минимальном влиянии на альфа- и бета-2-адренорецепторы. При селективной блокаде рецепторы становятся недоступными для катехоламинов и тем самым достигаются отрицательные хронотропный, инотропный, дромотропный и батмотропный эффекты [5, 6].
Как показывает опыт, уменьшение потребности миокарда в кислороде за счет брадикардии и снижения сократимости приводит к сокращению частоты и тяжести приступов стенокардии, а также росту толерантности к физической нагрузке. Подавление патологического автоматизма способствует достижению хорошего антиаритмического эффекта, который наиболее отчетливо выражен у пациентов с нарушениями сердечного ритма на фоне ишемической кардиопатии.
Гипотензивная эффективность небиволола
Одним из ценных эффектов небиволола (препарат Небилет) является модулирование высвобождения эндотелиального вазодилатирующего фактора (NO) за счет индукции экспрессии NO-синтазы [11–16]. Этот продуцируемый эндотелием гиперполяризующий фактор способствует открытию калиевых каналов, активации Na+, K+-АТФ-азы и развитию гиперполяризации гладкомышечных клеток сосуда. В результате его продукции уменьшается поступление ионов кальция через кальциевые каналы и увеличивается их поступление в саркоплазматический ретикулум, а также усиливается выведение кальция из клетки. Именно эта биохимическая цепочка обеспечивает эффект вазодилатации. Таким образом, модулирование высвобождения NO способствует как гипотензивному, так и антиангинальному эффекту. Согласно экспериментальным данным, полученным на животных, препарат высоко эффективен в предотвращении сердечно-сосудистых событий [17].
Важным свойством препарата является отсутствие отрицательного влияния небиволола на углеводный и липидный обмен. Доказано, что у пациентов с АГ и нарушением толерантности к глюкозе не снижается чувствительность к инсулину [18–20], что связано с отсутствием стимуляции альфа-адренорецепторов, вызывающих артериолоспазм и инсулинорезистентность. Следовательно, небиволол является препаратом выбора у пациентов с метаболическим синдромом, ожирением, сахарным диабетом.
Исходя из благоприятного влияния препарата на углеводный обмен, интерес представляют данные о его использовании у больных с сахарным диабетом. В постмаркетинговом исследовании L.M. van Bortel и соавт. участвовали 510 пациентов с АГ и сахарным диабетом, которым назначали небиволол в течение шести месяцев. Показано, что на фоне применения препарата достоверно снижалось систолическое и диастолическое артериальное давление (АД). При анализе биохимических показателей отмечалось достоверное снижение уровней глюкозы крови, общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Значимой динамики уровней липопротеинов высокой плотности и триглицеридов не выявлено [21, 22]. Аналогичные результаты получены в исследовании A.C. Schmidt, в котором также оценивали гипотензивную эффективность небиволола у 2838 пациентов с АГ и сахарным диабетом. Монотерапия небивололом в дозе 5 мг/сут была эффективна у 85% пациентов, что позволило достичь достоверного снижения систолического и диастолического АД, уровней общего холестерина и ЛПНП, микроальбуминурии и гликозилированного гемоглобина [23].
В кардиологической практике актуальны и результаты метаанализа трех крупных плацебоконтролируемых исследований эффективности небиволола у лиц с нормальной и избыточной массой тела [24]. Достоверное снижение диастолического АД было достигнуто при использовании небиволола в дозе не менее 2,5 мг/сут независимо от массы тела пациентов. При этом достоверное снижение систолического АД отмечалось у лиц с нормальной массой тела на фоне применения небиволола в дозе не менее 5 мг/сут, а у больных с избыточной массой тела – не менее 2,5 мг/сут. Неблагоприятные метаболические эффекты небиволола не зарегистрированы ни в одной из исследуемых групп.
В рандомизированном исследовании N. Cağlar и соавт. сравнивали влияние рамиприла и небиволола на гипертрофию миокарда левого желудочка у больных АГ. Пациентам назначали рамиприл 2,5 мг/сут или небиволол 5 мг/сут. При этом для достижения оптимального уровня АД большинство пациентов получали также тиазидные диуретики. Продолжительность терапии составила 39 недель, причем в конце периода наблюдения уровень АД у больных, получавших рамиприл и небиволол, достоверно не различался. В обеих группах было достигнуто уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка, однако у пациентов, принимавших небиволол, оно было выше [25]. Другие исследования [26, 27] также демонстрируют схожие результаты.
Рассматривая фармакокинетический профиль небиволола, нельзя не отметить его высокую биодоступность. Длительный (12–19 часов) период полувыведения препарата обеспечивает возможность однократного приема в сутки и длительную антигипертензивную эффективность.
Как правило, для достижения гипотензивного эффекта достаточно дозы 5 мг/сут. Максимальная суточная доза – 10 мг/сут. На сегодняшний день проведено множество исследований, посвященных определению оптимальной дозы. Результаты исследований продемонстрировали хорошую переносимость небиволола, которую традиционно связывают с его вазодилатирующими свойствами [28–30].
Как показал анализ результатов трех плацебоконтролируемых исследований с участием свыше 1800 пациентов с АГ, терапия небивололом привела к снижению систолического АД на 12,4 мм рт. ст., диастолического – на 11,1 мм рт. ст. При этом самым частым (7,3%) побочным эффектом была головная боль [30].
Интересны и результаты исследования приверженности лечению небивололом. Среди 173 200 больных, получавших бета-адреноблокаторы, через 30 дней терапии низкая приверженность лечению составила около 8% и была достоверно более низкой, чем у пациентов, принимавших метопролол, карведилол и атенолол. Высокая приверженность лечению была самой высокой среди пациентов, получавших небиволол. Авторы исследования сделали вывод, что высокая приверженность терапии связана с высокой эффективностью и хорошей переносимостью препарата [29].
Особый интерес представляют результаты исследования M.P. Hermans, полученные при анализе лечения 1468 больных с АГ, которым небиволол назначали как в виде монотерапии, так и как компонент комбинированной терапии. Помимо хорошего гипотензивного эффекта применение небиволола при всех вариантах терапии приводило к улучшению качества жизни больных, что было связано с хорошей переносимостью препарата [28].
Клинический случай
Сегодня любой практикующий кардиолог может представить множество клинических случаев длительного применения небиволола. Одним из наиболее показательных клинических наблюдений хорошего эффекта небиволола является случай пациента Б., 74 лет, госпитализированного в клинику кардиологии УКБ № 1 Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова с жалобами на давящие боли в области сердца при ходьбе, а также частые (через день) подъемы АД до 190/100 мм рт. ст. на фоне психоэмоционального напряжения. Подъемы АД у пациента отмечались в течение последних пяти лет. Он принимал гипотензивные препараты с хорошим эффектом, но в течение последнего года часто менял препараты и значительно увеличивал их дозу. Боли в области сердца возникали в течение последних трех месяцев.
Лабораторные методы исследования не выявили значимых отклонений от референсных значений.
При провелении трансторакальной эхокардиографии не обнаружено значимой клапанной патологии, а также нарушений локальной и глобальной сократимости; выявлена умеренная гипертрофия левого желудочка.
Суточное мониторирование АД продемонстрировало явную необходимость замены гипотензивной терапии: средние значения АД в течение суток составили 145 и 93 мм рт. ст., средняя ЧСС – 85 в минуту. Степень снижения систолического (9%) и диастолического (8%) АД в ночные часы недостаточная. В дневные часы выявлено 47% повышенных значений АД. Максимальные значения АД в дневное время составили 186 и 95 мм рт. ст., в ночное – 148 и 93 мм рт. ст.
Во время суточной регистрации электрокардиограммы (ЭКГ) выявлена выраженная тенденция к синусовой тахикардии (средняя ЧСС – 84 в минуту), частая (более 3000 за сутки) полиморфная одиночная желудочковая экстрасистолия с периодами би- и тригеминии, десять желудочковых куплетов. Частые пометки пациента в дневнике «ходьба» и «стресс» соответствовали периодам устойчивой горизонтальной депрессии сегмента ST до 1,5 мм в мониторном отведении II и периодам желудочковой бигеминии.
Во время нагрузочного тредмил-теста при достижении ЧСС выше 100 в минуту зарегистрирована устойчивая нарастающая горизонтальная депрессия сегмента ST в отведениях II, III, аVF, V4–6 до 2 мм, сопровождавшаяся интенсивными давящими болями в области сердца и индуцированной желудочковой бигеминией.
Пациенту проведена коронароангиография, выявлен 80%-ный стеноз правой коронарной артерии (ПКА) и 70%-ный стеноз ветви тупого края (ВТК). Было принято решение об имплантации стентов в обе стенозированные артерии. Однако из-за нежелания пациента проводить реваскуляризацию мы имели возможность наблюдать динамику АД, ангинозных приступов и желудочковой экстрасистолии на фоне приема небиволола 5 мг/сут, Тромбо АСС 100 мг/сут и розувастатина 20 мг/сут в течение двух месяцев.
Со слов пациента, в течение всего периода наблюдения на фоне терапии небивололом субъективно отмечалась выраженная положительная динамика: ангинозные боли стали менее интенсивными, возникали не чаще одного раза в неделю при очень интенсивной и/или длительной ходьбе. Во время амбулаторной суточной регистрации ЭКГ в привычном активном режиме средняя ЧСС составила 58 ударов в минуту, минимальная – 49 в минуту. Зарегистрирована легкая тенденция к замедлению атриовентрикулярной проводимости в ночные часы (PQ до 190 мс). Всего на фоне терапии небивололом отмечено 117 одиночных мономорфных желудочковых экстрасистол без эпизодов аллоритмии. Периодов депрессии сегмента ST не выявлено.
Повторный нагрузочный тест на фоне приема небиволола проводили по прежнему протоколу (Mod Bruce). Результат теста также был положительным и сопровождался давящими болями в области сердца, однако и депрессия сегмента ST в тех же отведениях, и ангинозный приступ возникли позже и были менее выраженными. В связи с регистрацией ишемической динамики ЭКГ и развитием ангинозного приступа во время нагрузочного теста пациент дал согласие на проведение стентирования. Проведена имплантация стентов в ПКА и ВТК. Пациент был выписан из стационара с диагнозом «ишемическая болезнь сердца: стенокардия напряжения 2-го функционального класса. Состояние после имплантации стентов Cypher в ПКА и ВТК. Нарушения сердечного ритма: одиночная желудочковая экстрасистолия. Гипертоническая болезнь стадии II, 3-й степени повышения, очень высокого риска. Гиперхолестеринемия. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в фазе ремиссии».
Наблюдение пациента Б. продолжается в течение последних пяти лет. В течение месяца после реваскуляризации нам удалось снизить дозу небиволола до 2,5 мг/сут. Во время контрольных суточных регистраций ЭКГ значимых нарушений сердечного ритма не установлено. При контрольных нагрузочных тестированиях (один раз в шесть месяцев) ишемической динамики ЭКГ не выявляется, ангинозные боли не рецидивируют. Согласно результатам самостоятельных регулярных измерений и контрольных суточных мониторирований АД, в настоящее время достигнут хороший гипотензивный эффект небиволола. Пациент отмечает редкие (не чаще одного раза в месяц) подъемы АД до 160/100 мм рт. ст., как правило связанные с выраженным психоэмоциональным напряжением.
Замена препарата Небиволол
Олег
22 октября 2021
Здравствуйте. Более 3х лет принимаю препарат «Небиволол». Каждый день, утром по 2.5 мг. Мне его приписывали от тахикардии и скачков давления. Пол года назад я целенаправлено сильно похудел на 30 кг и на этом фоне мое давление сильно понизилось (с нормального 125/85 до 105/65) и пульс с моего нормального в покое 80, до 59 в покое. Полагаю что помимо всего и Небиволол добавлял эффект. На этом фоне у меня переодически начался появляться шум или звон в ухе (2-3 раза в день в разных ушах и как будто бы закладывало). Все это происходило на протяжении следующих 4х месяцев. Я решил сократить Небиволол до 1.25 мг. И через неделю приходящий шум в ухе пропал (среднее давление стало 115/75, а пульс 70), НО. Ещё через 2 недели такого приема, на фоне набора веса, давление начало скакать: среднее было 130/89. А вечерами были скачки давления до 150/95 и пульс до 100 был. Естесственно все это меня не радовало, но в то время было очень сложно попасть к узкопрофильному специалисту (из-за КОВИДА) и мне пришлось вернуть дозировку в размере 2.5 мг. каждое утро. Скачки давления через 2 недели после этого прекратились и давление и пульс понизились. И вот я снова набрал вес из-за стресса и своего неумения с ним справляться. Но все бы ничего, только ко всему прочему, ко мне «пришли» несвойственные для меня симптомы: парестезии. То под глазом, то в руке, то в ноге и так далее. Пол года обследований (УЗИ буквально всего тела и МРТ с головы до ног), в том числе УЗИ сердца, десятки консультаций с неврологами не дали результатов. Потому что в сосудах шеи, рук и ног и всего остального — здоровье. Лишь остеохондроз и протрузии в шее. Но мне сказали что так у большинства и кровоток у меня не нарушен и что мои симптомы именно в таком виде — вообще не специфичны для неврологии. Но буквально недавно, один из врачей кардиологов сказал мне, что Небиволол лучше так долго (более 3х лет я принимаю) не принимать, потому что может появиться много побочек. И я решил почитать инструкцию к Небивололу и увидел там: парестезии. Удивился. Натолкнуло на мысли. Так вот у меня к вам вопрос: может ли это быть от Небиволола? Как и на что мне его заменить, чтобы держать под контролем свои скачки давления? У меня, даже не знаю как назвать… Скажем «лабильное» давление. Оно в среднем за день в норме, но бывают скачки вечером или днём или утром — как ему в целом заблагорассудится
