Эстрогенные лекарственные препараты, применяемые при лечении опухолей

Рейтинг фитоэстрогенов: выбираем лучшие

Рано или поздно каждая женщина начинает задумываться о климаксе, и мысли эти носят далеко не радостный характер. Новое состояние вызывает неприятие не столько напоминаем о возрасте, сколько неприятными симптомами, которые серьезно влияют на качество жизни. Это внезапные приливы жара, перепады настроения, резкий набор веса, бессонница.

Разумеется, сегодня существуют способы облегчить проявления климакса, поддержать гормональный фон. Два самых распространенных – прием гормональных средств или прием фитоэстрогенов. Что выбрать?

Фитоэстрогены или гормоны?

45% женщин во время менопаузы принимают гормональные препараты. Такую терапию называют заместительной: в организм поступают маленькие дозы гормонов (прогестерон, эстроген), которые восполняют нехватку собственных. За счет восстановления гормонального баланса проявления климакса становятся менее выраженными.

Однако у гормонов есть довольно серьезные побочные действия. Поэтому гормоны можно пить в течение 3-5 лет, а климакс в среднем длится 7-10 лет. Кроме того, такая терапия противопоказана при некоторых довольно распространенных заболеваниях. Например, не рекомендуется женщинам с варикозным расширением вен, так как прием гормонов еще больше повышает свертываемость крови повышается и резко возрастает риск тромбозов. Не подходит заместительная гормональная терапия женщинам с эндометриозом, миомой матки, новообразованиями в груди, поскольку из-за увеличения концентрации эстрогенов состояние ухудшится. Прием гормонов может спровоцировать рак груди при наследственной предрасположенности.

Альтернативой гормонам являются фитоэстрогены. Это негормональные растительные компоненты, которые способны частично замещать собственные гормоны женского организма. Они показаны как на ранних стадиях климакса, так и после менопаузы при легком или среднетяжелом проявлении симптомов климакса.

Растительные компоненты воздействуют на организм очень мягко – они в 1000–1500 раз слабее гормональных препаратов. Это скорее плюс, чем минус. Фитоэстрогены можно пить долго, у них нет побочных эффектов и противопоказаний, как у гормональных средств.

Препараты половых гормонов и их аналоги

Главная Медицинская энциклопедия Лекарственные препараты Лекарственные средства, применяемые для лечения злокачественных новообразований

Смотри также диэтилстильбэстрол, метиландростендиол, метилтестостерон, тиреоидин, левотироксин натрий, гидрокортизон, бетаметазон, кортизон, метилпреднизолон, солу-медрол, депомедрол, преднизолон, триамцинолон, кломифенцитрат, синэстрол, тестостерона пропионат, «тетрастерон» раствор в масле для инъекций, тестэнат.

МЕДРОТЕСТРОНА ПРОПИОНАТ (Medrotestroni propionas)

Синонимы: Метилдигидротестостерона пропионат, Местерон, Дгостаполон, Мастерил, Пермастил, Пропионас, Эмдистерон.

Фармакологическое действие. По строению и действию сходен с тестостерона пропионатом; оказывает противоопухолевое действие, но обладает более высокой анаболической (усиливающей синтез белка) и меньшей андрогенной активностью (действием, подобным действию мужских половых гормонов).

Показания к применению. Рак молочной железы, даже при далеко зашедшем процессе с метастазами (новыми опухолями, появившимися в других органах и тканях в результате переноса раковых клеток с кровью или лимфой из первичной опухоли молочной железы). Препарат назначают больным с сохраненным к началу лечения менструальным циклом или при менопаузе до 5 лет (второй фазе климактерического периода, наступающей после последней менструации и характеризующейся уменьшением выделения женских половых гормонов и обратным развитием половых органов); больным, у которых ранее овариальная функция (процесс образования яйцеклеток в яичниках) подавлена облучением яичников, андрогенными препаратами (препаратами мужских половых гормонов), или перенесшим овариэктомию (удаление яичников).

Способ применения и дозы. Внутримышечно ежедневно в период активного метастазирования (появления новых опухолей в других органах и тканей вследствие переноса раковых клеток с кровью или лимфой из первичной опухоли) по 0,1 г, при ремиссии (временном ослаблении или исчезновении проявлений болезни) — по 0,05 г. Лечение длительное: для профилактики рецидивов (повторного появления признаков заболевания) и метастазов после мастэктомии (хирургического удаления молочной железы) — 2-3 года, при далеко зашедшем процессе (IV стадии) — на протяжении всей жизни.

Побочное действие. Гиперкальциемия (увеличение содержания кальция в крови) и гиперкальциурия (повышение содержания кальция в моче), острый паренхиматозный гепатит (воспаление ткани печени), сопровождающийся желтухой (пожелтением кожных покровов и слизистых оболочек глазных яблок), нарушения сердечной деятельности, явления вирилизации (появление у женщин мужских черт /огрубление голоса, развитие мускулатуры и т. д./ под действием мужских половых гормонов).

Противопоказания. Острые заболевания печени и почек, острые заболевания сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, тяжелая форма гипертонической болезни /стойкий подъем артериального давления/), терминальная стадия заболевания (состояние организма, предшествующее смерти).

Форма выпуска. 5% масляный раствор в ампулах по 1 мл в упаковке по 6 штук.

Условия хранения. Список Б. В сухом месте при комнатной температуре.

ПРОЛОТЕСТОН (Prolotestonum)

Фармакологическое действие. Пролотестон является пролонгированной (длительного действия) лекарственной формой медротестрона; включение в препарат капронового и энантового эфиров медротестрона обеспечивает медленное всасывание при внутримышечном введении и эффективность после разовой инъекции примерно в течение 15 дней.

Показания к применению. Показания к применению такие же, как для медротестрона пропионата (далеко зашедшие стадии рака молочной железы).

Способ применения и дозы. Вводят глубоко внутримышечно по 0,35-0,7 г (1-2 мл 35% раствора) 1 раз в 2 нед. в течение длительного времени.

Побочное действие и противопоказания. Такие же, как при применении медротестрона пропионата.

Форма выпуска. 35% масляный раствор в ампулах по 1 мл (0,35 г пролотестона в 1 мл).

Условия хранения. Список Б. В обычных условиях.

ОМНАДРЕН (Omnadren)

Фармакологическое действие. Препарат обладает андрогенной (подобной действию мужских половых гормонов) активностью. Содержит эфиры тестостерона с различной скоростью всасывания и выведения. Вследствие подбора соответствующих пропорций отдельных компонентов, обеспечивается возможность поддерживать андрогенное действие тестостерона около 4 недель при однократном введении. Экзогенный (введенный в организм извне) тестостерон у мужчин стимулирует развитие и функцию гонад (половых органон), развитие наружных половых органов, предстательной железы, семенных пузырьков, а также вторичных половых признаков (рост, низкий голос, рост бороды и усов). В женском организме тестостерон проявляет антагонистическое (противоположное) действие по отношению к эстрогенам (женским половым гормонам), что важно при лечении миом (доброкачественных опухолей мышечного слоя матки), эндомстриоза (появившихся в различных органах участков ткани, сходных по строению с внутренней оболочкой матки, и подвергающихся циклическим изменениям соответственно менструальному циклу), рака грудного соски. Оказывает анаболизирующес (способствующее образованию белка) действие у женщин и мужчин.

Показания к применению. У женщин -функциональные кровотечения при гиперэстрогенизме (повышенном содержании в крови женских половых гормонов — эстрогенов), миомы матки, эндометриоз, климактерический синдром (совместно с эстрогенами), синдром предменструального напряжения, поздние метастатические (с распространением опухоли в другие органы и ткани вследствие переноса раковых клеток с кровью и лимфой из первичной опухоли) формы рака грудного соска. У мужчин — отсутствие полового созревания, понижение плодовитости (олигоспермия — снижение объема выделяемой спермы /менее 1 мл/), дефицит андрогенов (мужских половых гормонов) и недоразвитие половых органов, климактерический синдром, импотенция.

Способ применения и дозы. Внутримышечно вводят обычно содержимое 1 ампулы каждые 4 недели.

Побочное действие. Акне (угри), гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин), отеки, повышенная чувствительность и аллергические кожные реакции, частая эрекция, симптомы гиперкальциемии (увеличения содержания кальция в крови). В месте инъекции может появиться боль, зуд, покраснение. Нарушение сперматогенеза (процесса образования мужских половых клеток — сперматозоидов) и созревания сперматозоидов. Кровотечение из родовых путей. Усиление либидо (полового влечения). Тромбофлебит (воспаление стенки вен с их закупоркой), холестатическая (связанная с застоем желчи в желчевыводяших протоках) желтуха, повышение уровня аминотрансфераз (ферментов).

Противопоказания. Беременность. Подозрение или обнаружение опухоли предстательной железы. Гиперкальциемия, сердечная недостаточность, недостаточность печени и почек. Не применять у астенизированных (ослабленных) больных и мужчин пожилого возраста, у мальчиков перед началом полового созревания.

Форма выпуска. 1 ампула содержит: тестостерона пропионата — 0,03 г, тестостерона фенилпропионата — 0,06 г, тестостерона изокапроната — 0,06 г, тестостерона капроната -0,1 г, бензилового спирта -0,05 г, масла для инъекций — до Iмл. Упаковка по 1 и 5 ампул.

Условия хранения. Список Б. В прохладном, защищенном от света месте.

Эстрогенные лекарственные средства

ПОЛИЭСТРАДИОЛ-ФОСФАТ (Polyestradiol phosphate)

Синонимы: Эстрадурин.

Фармакологическое действие. Полиэстрадиолфосфат — водорастворимый высокомолекулярный сложный полиэфир, состоящий из фосфорной кислоты и 17-бета-эстрадиола, пролонгированного (длительного) действия для парентерального (минуя пищеварительный тракт) введения. Высвобождающийся в результате гидролиза эстрогенный гормон эстрадиол (женский половой гормон, вызывающий развитие женских половых органов, вторичных половых признаков, а также способствующий пролиферации /разрастанию/ эндометрия — внутреннего слоя матки) имеет постоянную высокую концентрацию в плазме, при этом отмечается снижение уровня тестостерона (мужского полового гормона) на 80-90% от исходных значений.

Показания к применению. Препарат оказывает сильное и продолжительное эстрогенное (подобное действию женских половых гормонов) влияние. Применяют при аденоме (доброкачественной опухоли предстательной железы) и раке предстательной железы.

В связи с пролонгированным (длительным) действием используется в целях поддерживающей терапии после применения фосфастрола и других быстродействующих препаратов. У женщин применяется в качестве заместительной терапии (введения в организм веществ;!, естественное образование которого снижено или прекращено) при недостаточности эстрогенов (женских половых гормонов, вырабатываемых яичниками и корковым слоем надпочечников; вызывающих развитие женских половых органов, вторичных половых признаков, а также способствующих пролиферации эндометрия) и

климактерическом синдроме (ухудшении самочувствия во время климакса).

Способ применения и дозы. Вводят глубоко внутримышечно. Растворение препарата производят непосредственно перед инъекцией. При раке предстательной железы назначают по 80-160-320 мг 1 раз в месяц в течение 2-3 мес., затем дозу уменьшают до 40-80 мг в месяц. При гипертрофии (увеличении объема) предстательной железы вводят 40-80 мг 1 раз в месяц. Лечение проводят длительно. В процессе лечения периодически определяют содержание эстрогенов (женских половых гормонов) в моче и в зависимости от результатов корректируют величину дозы и частоту введения.

Для заместительной терапии назначают 40 мг раз в месяц, при климаксе (только полиэстрадиолфосфат 40) — 20-40 мг.

Лечение должно быть прекращено, по крайней мере, за 6 недель до операции, связанной с повышенным риском тромбоэмболии (закупорки сосудов сгустком крови), а также в период длительной иммобилизации (обездвиживания), при появлении мигренеподобных головных болей, внезапном нарушении зрения (подозрение на тромбоз /закупорку/ вен сетчатки глаза), развитии тромбофлебита (воспаления стенки вен с их закупоркой) или тромбоэмболии, холестатического (связанного с застоем желчи в желчевыводящих протоках) гепатита, повышении артериального давления.

Побочное действие. У мужчин — гинекомастия (увеличение молочных желсм у мужчин) и снижение либидо (полового влечения) или потенции. Редко — тромбоэмболия, повышение артериального давления, задержка натрия и воды, тошнота, рвота, головная боль, депрессия (состояние по/цнленпосш): аллергические реакции

на мепивакаин: кожная сыпь, бронхообструктивный синдром (нарушение проходимости бронхов), анафилактический шок (аллергическая реакция немедленного типа).

Противопоказания. Выраженные нарушения функции печени, тромбоэмболический синдром, активный тромбофлебит, длительная иммобилизация, синдром Дубина-Джонсона (наследственное заболевание печени, характеризующееся умеренным повышением содержания в крови билирубина), серповидно-клеточная анемия .(наследственное заболевание, характеризующееся повышенным распадом эритроцитов, имеющих серповидную форму, и наличием в них функционально неполноценного гемоглобина /переносчика кислорода/), синдром Ротора (наследственное заболевание печени, характеризующееся умеренным повышением в крови связанного билирубина), повышенная чувствительность к компонентам препарата. У женщин — беременность, кормление грудью, меноррагии (маточные кровотечения) неуточненного генеза (происхождения), эстрогензависимые опухоли, эндометриоз (появление в различных органах участков ткани, сходных по строению с внутренней оболочой матки, и подвергающихся циклическим изменениям соответственно менструальному циклу), указания в анамнезе (истории болезни) на развившиеся во время беременности желтуху и отосклероз (прогрессирующее снижение слуха и шум в ушах).

С особой осторожностью следует назначать препарат больным с хронической сердечной и почечной недостаточностью, артериальной гипертензией (подъемом артериального давления), эпилепсией, мигренью, нарушениями функции печени, порфирией (наследственной болезнью, связанной с нарушением обмена порфирина), отосклерозом, нарушением мозгового кровообращения, ишемической болезнью сердца; больным, имеющим в анамнезе тромбоэмболический синдром и тромбофлебит.

Форма выпуска. Полиэстрадиол-фосфат 40 и 80 во флаконах в упаковке по 1 штуке с приложением воды для инъекций в ампулах по 2 мл. 1 флакон полиэстрадиол-фосфата 40 содержит полиэстрадиола фосфата 0,04 г, мепивакаина 0,005 г, никотинамида (вит.РР) 0,025 г, а также гидроксид натрия, фосфат натрия и хлорид натрия. 1 флакон полиэстрадиол-фосфата 80 содержит полиэстрадиола фосфата 0,08 г, мепивикаина 0,005 г, никотинамида 0,04 г, а также гидроксид натрия, фосфат натрия и хлорид натрия.

Условия хранения. В защищенном от света месте.

ФОСФЭСТРОЛ (Phosphoestrolum)

Синонимы: Хонван, Цитонал, Дифостильбен, Фосфо-стибен, Стибостатин, Стилфострол, Хонвол и др.

Фармакологическое действие. Фосфэстрол был синтезирован с целью создания эстрогенного препарата (аналога женских половых гормонов) с избирательной противоопухолевой активностью, а именно, чтобы он был неактивен во время циркуляции в крови, но при проникновении в опухолевую ткань предстательной железы разлагался под влиянием содержащегося в ней фермента фосфатазы (активность которого повышена в опухолевых клетках) с освобождением диэтилстильбэстрола, оказывающего цитостатическое (препятствующее росту клеток) влияние. Таким образом, фосфэстрол может рассматриваться как пролекарство, выполняющее «транспортную» функцию, т. е. доставляющее активное вещество в опухолевую ткань.

Показания к применению. Применяют фосфэстрол для лечения рака предстательной железы, включая случаи с метастазами (новыми опухолями в других органах и тканях, появившимися в результате переноса раковых клеток с кровью или лимфой из первичной опухоли). Он считается специфическим средством, действующим во всех стадиях рака этой локализации, чувствительного к эстрогенным препаратам. При эстрогенрезистентных формах опухоли (формах злокачественных опухолей, не поддающихся лечению препаратами женских половых гормонов) фосфэстрол малоэффективен.

OnaiuG применения и дозы. Фосфэстрол применяют внутривенно в виде 6% раствора и внутрь в виде таблеток.

Существуют разные схемы применения фосфэстрола. Обычно лечение начинают с ежедневного внутривенного введения по 1,2 г (4 ампулы по 0,3 г). Вводят медленно или капельно, разводя в 5% растворе глюкозы (при положении больного лежа), в течение 10 дней, затем по 0,3 г (1 ампула в день) в течение 10-20 дней. В особых случаях применяют препарат ежедневно длительно. Ослабленным больным, людям с сердечной недостаточностью, нарушениями функций печени и почек препарат начинают вводить в меньших дозах — 0,6 г (2 ампулы по 0,3 г) в день в течение 10 дней, затем по 0,3 г (1 ампула) в день. Снижение дозы фосфэстрола должно проводиться под контролем клинических и биохимических показателей; следует определять уровень кислой фосфатазы в сыворотке крови.

При невозможности внутривенного введения назначают фосфэстрол внутрь в виде таблеток (до еды с небольшим количеством жидкости). Принимают по 3-4 таблетки (по 0,1 г в таблетке) 3 раза в день. В случае развития диспепсических явлений (расстройств пищеварения) рекомендуется задерживать таблетки за шекой или под языком до полного рассасывания. Для поддерживающей терапии назначают по 1-2 таблетки 3 раза в день, затем по 1 таблетке 2 раза в день (не меньше). Можно проводить поддерживающую терапию инъекциями фосфэстрола по 0,3 г 4-3-2-1 раз в неделю (под контролем клинических и биохимических показателей). Можно также осуществлять поддерживающую терапию назначением пролонгированных (длительного действия) эстрогенных препаратов (инъекции полиэстрадиол-фосфата) или пероральным (через рот) приемом антиандрогенов (см. Флутамид).

Растворы фосфэстрола нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими соли кальция или магния.

Побочное действие. Лечение фосфэстролом обычно хорошо переносится больными. В начале лечения иногда отмечаются тошнота, рвота, ухудшение общего состояния; эти явления проходят в процессе дальнейшего лечения. Возможно появление зуда и боли в области заднего прохода и половых органов, реже — лица и шеи. В этих случаях можно применять противогистаминные препараты. В процессе лечения могут возникнуть боли в области расположения метастатических узлов (местах появления новых опухолей в виде узлов в других органах и тканях вследствие переноса раковых клеток с кровью или лимфой из первичной опухоли). Возможно также снижение свертывания крови с геморрагическими явлениями (кровоточивостью). Могут наблюдаться явления феминизации (гинекомастия -увеличение молочных желез у мужчин).

Противопоказания. Препарат противопоказан при пониженной свертываемости крови, склонности к ге.моррагиям (кровотечениям), при выраженных поражениях печени. Для предупреждения снижения свертывания крови рекомендуется вводить в вену раствор кальция хлорида.

Формы выпуска. 6% раствор в ампулах по 5 мл; таблетки по 0,1 г в упаковке по 30 штук.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

ХЛОРТРИАНИЗЕН (Chlortrianisenum)

Синонимы: Хлоротрианизен, Хлоротризин, Хлортри-анизэстрол, Гормонизен, Мербентул, Метас, Хормонисен, Трианисоэсгрол.

Фармакологическое действие. Синтетический эстроген (синтетический аналог женских половых гормонов). При введении инугрь оказывает более длительное действие, чем другие эстрогены; обладает минимальными феминизируюшими свойствами (способностью вызывать появление у мужчин женских вторичных половых признаков — увеличение молочных желез, отложение жира на бедрах и т. д.).

Показания к применению. Рак предстательной железы.

Способ применения и дозы. Внутрь по 0,012 г 2-3 раза в день. Лечение проводят длительно. При метастазах (новых опухолях, появившихся в других органах и тканях в результате переноса раковых клеток с кровью или лимфой из первичной опухоли) дополнительно назначают преднизолон.

Побочное действие. Иногда набухание и боли в молочных железах, которые быстро исчезают.

Противопоказания. Острые и хронические заболевания печени.

Форма выпуска. Таблетки по 0,012 г в упаковке по 12 штук.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

ЭСТРАЦИТ (Estracyt)

Синонимы: Эстрамустин фосфат, Эмцит.

Фармакологическое действие. Является эстрогеном (аналогом женских половых гормонов) и цитотоксическим (повреждающим клетки) средством, эффективным при раке предстательной железы. Обладает антигонадотропными (направленными на предотвращение гормональной функции половых желез) свойствами. При обычной дозировке не вызывает сильного угнетения кроветворения.

Показания к применению. Применяют при раке предстательной железы в запущенной стадии и при неэффективности гормональной терапии.

Способ применения и дозы. Назначают внутрь и внутривенно. Внутрь принимают за 1 ч до еды или через 2 ч

после еды по 2-3 капсулы (по 280 мг в капсуле) 2 раза в день. Запивают водой. Одновременно не следует принимать молоко, молочные продукты или препараты, содержащие кальций.

При отсутствии эффекта в течение 3-4 нед. лечение прекращают. Можно начинать лечение с внутривенных инъекций по 0,3 г (300 мг) ежедневно в течение 3 нед. с последующим приемом 2-3 капсул 2 раза в день или введением в вену по 0,3 г 2 раза в неделю. Вводить в вену следует медленно, в течение 3-5 мин (во избежание флебита /воспаления вены/).

Можно вводить раствор эстрацита в виде инфузии (не более 3 ч). Для этого растворяют содержимое ампулы в 8 мл растворителя, слегка встряхивая, но не допуская вспенивания, затем разводят в 250 мл 5% раствора глюкозы. Применение для этой цели изотонического раствора натрия хлорида не допускается. После внутривенного введения эстрацита следует ввести (не вынимая иглы) небольшое количество 5% раствора глюкозы.

Побочное действие. При применении эстрацита возможно возникновение тошноты, рвоты, диареи (поноса), лейкопении (понижения содержания лейкоцитов в крови), в редких случаях — аллергических реакций, болей в области сердца. Возможны тромбоэмболия (закупорка сосуда сгустком крови), гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин).

Противопоказания. Препарат противопоказан при острых заболеваниях печени и сердца, тромбофлебите (воспалении вен с их закупоркой).

Формы выпуска. Капсулы по 0,28 г (280 мг) во флаконах по 100 капсул; 1,5% раствор в ампулах по 10мл(150мг в ампуле) и 3% раствор в ампулах по 10 мл (по 300 мг в ампуле) в упаковке по 10 ампул с приложением 10 ампул растворителя.

Условия хранения. При температуре не выше +25 °С.

Гестагенные лекарственные средства

ГЕСТОНОРОНА КАПРОАТ (Gestonorone caproat)

Синонимы: Депостат, Примостат, Гестопорона капроат и др.

Фармакологическое действие. Близок к оксипрогесте-рону капроату и обладает пролонгированной гестагенной активностью (длительным действием, подобным действию гормонов желтого тела яичника).

Полагают, что механизм действия препарата при аденоме (доброкачественной опухоли) предстательной железы связан с угнетением на клеточном уровне стимулирующего действия метаболитов (продуктов обмена) тестостерона на развитие опухоли.

Показания к применению. Препарат применяют при аденоме предстательной железы главным образом у больных с противопоказаниями к оперативному лечению. Кроме того, используют препарат при раке (карциноме) эндометрия (внутренней оболочки матки) и раке молочной железы.

Способ применения и дозы. Вводят внутримышечно по 200 мг 1 раз в неделю. Перед введением нагревают раствор в ампуле до температуры тела. При лечении мужчин рекомендуется 2-3-месячный курс, при возобновлении симптомов курс лечения повторяют. Женщинам вводят препарат длительно.

При лечении аденомы необходимо следить за функцией почек.

Побочное действие. При применении препарата у мужчин могут развиться гинекомастия (увеличение молочных желез), нарушение потенции (половой активности). В некоторых случаях сразу после внутримышечного введения возможна кратковременная одышка. Препарат следует применять с осторожностью у больных, страдающих

хроническими заболеваниями печени, а также у больных сахарным диабетом (контролировать функцию печени и обмен углеводов). Следует проявлять осторожность при бронхиальной астме, эпилепсии, мигрени.

Противопоказания. Злокачественные опухоли печени (если они не вызваны метастазами /переносом раковых клеток с кровью или лимфой из первичной опухоли/ опухолей эндометрия или молочной железы), в том числе и в анамнезе (бывшие ранее), беременность, кормление грудью. Герпес беременных в анамнезе (вирусное поражение кожи, перенесённое на фоне ранее бывшей беременности).

Форма выпуска. 10% раствор в масле (с добавлением бензилбензоата) в ампулах по 2 мл (200 мг в ампуле) в упаковке по 5 ампул.

Условия хранения. В защищенном от света месте.

МЕДРОКСИПРОГЕСТЕРОНА АЦЕТАТ (Medroxyprogesterone acetate)

Синонимы: Депопровера для применения в онкологии, Провера для применения в онкологии, Фарлутал, Онко-Провера, Провера 100, Клиновир, Депкорлутин, Депо-Альфакорт, Депо-Клинови, Депо-Промон, Фармолют, Гестопуран, Лютеодион, Метилгестен, Неолют, Нидаксин, Нормобион, Продафем, Промон-Е, Проверок, Седометрил, Вадезин и др.

Фармакологическое действие. Препарат оказывает прогестиновое (подобное действию женского полового гормона прогестерона) действие и лишен андрогенной (подобной действию мужских половых гормонов) и эстрогенной (подобной действию женских половых гормонов — эстрогенов) активности. В высоких дозах оказывает противоопухолевое действие при гормонечувствительных злокачественных новобразованиях. Оказывает пирогенное (повышающее температуру тела) действие, в больших дозах обладает кортикостероидной (подобной действию гормонов коры надпочечников) активностью.

Показания к применению. Гормональнозависимые формы рецидивирующего (повторяющегося) рака молочной железы у женщин в менопаузе (второй фазе климакса) в качестве паллиативного (направленного не на лечение основного заболевания, а на облегчение состояния больного) лечения; рецидивирующий и/или метастатический (сопровождающийся появлением новых опухолей в других органах и тканях, развившихся вследствие переноса раковых клеток с кровью или лимфой из первичной опухоли) рак эндометрия (внутренней оболочки матки) в качестве дополнительного и/или паллиативного лечения; рецидивирующий и/или метастатический рак почки в качестве дополнительного и/или паллиативного лечения.

Способ применения и дозы. Препарат применяют внутрь или внутримышечно.

Таблетки назначают внутрь при раке эндометрия и почки от 200 до 600 мг в день, при раке молочной железы — от 400 до 1200 мг в день. Эффект отмечается обычно через 8-10 нед. от начала лечения.

Внутримышечно препарат применяют следующим образом. При раке эндометрия и раке почки начальные дозы препарата составляют 500-1000 мг в неделю. Если состояние больного улучшается в течение нескольких недель или месяца и происходит стабилизация состояния, то в этом случае назначают поддерживающую терапию в дозе 500 мг в неделю.

При раке молочной железы препарат назначают в начальной дозе по 500 мг в сутки в течение 28 дней. Затем применяют поддерживающие дозы по 500 мг 2 раза в неделю. Лечение продолжают до тех пор, пока больная реагирует на лечение.

Результаты терапии препаратом гормональной формы рака молочной железы могут проявиться даже через 8-10 недель от начала лечения.

При прогрессировании заболевания терапию медроксипрогестерона ацетатом прекращают.

Побочное действие. Аллергические реакции в виде крапивницы, сыпи, в единичных случаях -анафилактоидных реакций (аллергических реакций немедленного типа). Тромбоэмболии (закупорка сосуда сгустком крови), тромбофлебит (воспаление стенки вен с их закупоркой); нервозность, бессонница, слабость, депрессия (состояние подавленности), головокружение, головная боль; тошнота. Изменения характера выделений из половых путей, чувствительность молочных желез и галакторея (молокоистечение вне периода кормления грудью). Пирогенные реакции (повышение температуры тела). При длительном приеме высоких доз препарата возможно

развитие симптомокомплекса Иценко-Кушинга (ожирения, сопровождающегося снижением половой функции, повышением ломкости костей вследствие усиленного выделения адренокортикотропного гормона гипофиза).

При использовании суспензии возможны уплотнения и стерильные абсцессы (образование ограниченных полостей, заполненных гноем, без присоединения бактериальных возбудителей гнойной инфекции) в месте введения.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к медроксипрогестерону или другим составляющим препарата. Беременность.

Формы выпуска. Таблетки по 100; 200; 250; 500 мг (0,1; 0,2; 0,25; 0,5 г); суспензия для приема внутрь, содержащая 500 мг в 1 мл; суспензия для внутримышечных инъекций во флаконах по 3,3 мл (500 мг или 150 мг в 1 мл) и по 6,7 мл (1000 мг).

Условия хранения. В сухом, защищенном от света месте.

ОКСИПРОГЕСТЕРОНА КАПРОНА (Oxyprogesteronicaproas)

Синонимы: Гермофорт, Капостен, Гормофорт, Деполит, Делалитин, Экстралитин, Гидроксипрогестерон, Капроат и др.

Фармакологическое действие. Препарат оказывает прогестиновое (подобное действию женского полового гормона прогестерона) действие и лишен андрогенной (подобной действию мужских половых гормонов) и эстрогенной (подобной действию женских половых гормонов — эстрогенов) активности. В высоких дозах оказывает противоопухолевое действие при гормоночувствительных злокачественных новобразованиях.

Показания к применению. Применяют при лечении больных раком матки, молочной железы и некоторыми другими злокачественными опухолями.

Способ применения и дозы. Вводят 25% раствор по 3-4 мл внутримышечно ежедневно или через день в течение длительного периода (30-300 дней).

В случае выпадения в ампуле кристаллов ампулу нагревают в кипящей бане при встряхивании. Если кристаллы исчезнут и раствор станет прозрачным, а при охлаждении до +36-+38 °С кристаллы не выпадут вновь, раствор годен к применению.

Побочное действие и Противопоказания.

Форма выпуска. 12,5% (0,125 г) и 25% (0,25 г) раствор оксипрогестерона капроната в масле в ампулах, содержащих по 1 мл.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте. Ампулы сохраняют при температуре не ниже О °С.

Когда начинать пить фитоэстрогены?

Климакс – нелегкий период в жизни женщины, поэтому к нему желательно подготовиться. Важно понимать, что отодвинуть наступление климакса нельзя, но можно, во-первых, избежать его наступления раньше генетически определенного срока, а во-вторых, можно смягчить вхождение в климакс, сделать незаметным его проявления. На ранних стадиях климакса или еще до его наступления уже можно принимать фитоэстрогены.

Но строго говоря, принимать фитоэстрогены можно на любом этапе климакса, как только вы ощутили его проявления: приливы, усилившийся аппетит, снижение либидо, сухость во влагалище, нарушения сна, эмоциональные «качели».

Кстати, женщины нередко смешивают понятия «климакс» и «менопауза», применяют их как синонимы. Но в медицине эти термины разграничивают: менопауза – это только один этапов климакса. Чтобы вам было легче понять, что ожидает вас на протяжении климактерической перестройки, приведем краткие характеристики всех этапов:

1. Пременопауза. Так называют первую стадию, которая приходится на возраст 40–45 лет. В это время изменяется интенсивность цикла, он становится сначала короче, потом длиннее, потом теряет регулярность. Между месячными появляются выделения, которых не было ранее. Пременопауза сказывается на настроении – оно может в одно мгновение меняться с хорошего на плохое и наоборот. Нарушается сон, начинает расти вес. Это начало гормональной перестройки.

2. Менопауза. Эта стадия начинается в 50–53 года, однако она может наступить гораздо раньше (в 40–45 лет) или значительно позднее (с 55 лет). О менопаузе можно только после того, как пройдет год с последней менструации. Во время менопаузы резко падает уровень эстрогенов, возрастает концентрация ФСГ, работа яичников угасает. Из-за резкого изменения гормонального баланса симптомы на этой стадии становятся более выраженными, чем во время пременопаузы. Это сильные приливы, уменьшение полового влечения, дряблость кожи, сухость во влагалище. Страдает и настроение – женщина становится раздражительной, резко реагирует даже на незначительные проблемы. Из-за того что организму не хватает эстрогенов, ухудшается работа сердечно-сосудистой системы и увеличивается риск инсульта, инфаркта.

3. Постменопауза. Она начинается после менопаузы, то есть через 12 месяцев отсутствия месячных. Организм постепенно перестраивается и адаптируется к новому соотношению гормонов. В это время симптомы климакса становятся менее выраженными. Однако могут быть периоды, когда симптомы словно возвращаются с новой силой. В этот период возникает опасность так называемых отложенных последствий климакса: более высок риск остеопороза, так как кости теряют плотность, велика вероятность развития сахарного диабета, инфаркта, инсульта. Если женщина принимала гормональные средства на предыдущих этапах, то сейчас желательно сократить их дозировки и постепенно отказаться, так как нежелательные проявления их приема (деменция, ухудшение когнитивных способностей) сильнее предположительной пользы. Поэтому на этом этапе рекомендуют прием фитоэстрогенов даже тем женщинам, кто ранее прибегал к помощи гормональной терапии.

Так как же действуют фитоэстрогены? В чем конкретно заключается их помощь при климаксе?

Лечение патологического климактерия у женщин

В последние годы продолжительность жизни женщин стремительно увеличивается. В настоящее время средний возраст наступления менопаузы — 49± 0,5 лет, следовательно, примерно 1/3 своей жизни каждая женщина проводит в состоянии гипоэстрогении. В ряде случаев климактерий приобретает черты и признаки патологического процесса. Женщины, страдающие от патологических проявлений климактерия, обращаются за помощью к различным специалистам — невропатологу, кардиологу, эндокринологу, психиатру и др. В России только 1–2% женщин получают современную терапию. По статистическим данным, препараты из группы заместительной гормональной терапии (ЗГТ) применяют лишь 20 млн из 470 млн.

Как следует из таблицы 1, менее половины женщин в различных странах мира получают адекватную терапию. Крайне редко пациенткам с патологическим климактерием назначают индивидуальное комплексное лечение. Более 80% практикующих врачей плохо ориентируются в вопросах лечения патологического климактерия. В настоящее время в распоряжении врачей есть большой арсенал средств, позволяющих корригировать осложнения гипоэстрогенного состояния. Однако от правильного выбора тактики, времени начала, длительности терапии и ряда других факторов зависит состояние здоровья женщин. Учитывая все вышеизложенное, мы решили проанализировать показания и противопоказания к проведению патогенетической терапии препаратами группы ЗГТ и изложить принципы лечения патологических проявлений климактерия у женщин.

Проявления патологического климактерия у женщин, развивающиеся на фоне изменений гормонального статуса, носят полиморфный характер и относятся к различным областям практической медицины — терапии, кардиологии, урологии, неврологии, травматологии и др.

Гормональными маркерами, или критериями, климактерия являются:

• снижение уровня эстрадиола;
• высокий уровень ФСГ;
• индекс ЛГ/ФСГ < 1;
• индекс эстрадиол/эстрон < 1;
• относительная гиперандрогения;
• увеличение уровня ЛГ;
• увеличение соотношения андроген/эстроген ≤ 1;
• снижение уровня ингибина.

В течение длительного времени было принято считать, что основными органами-мишенями для половых гормонов являются матка и молочные железы, т. е. так называемые репродуктивные мишени. Однако благодаря успехам фундаментальной науки были выявлены новые типы рецепторов. Так, помимо репродуктивных органов-мишеней у человека имеются и нерепродуктивные.

Органы-мишени и локализация рецепторов к половым гормонам

Репродуктивные органы:

• половые органы;
• гипоталамус;
• гипофиз;
• молочные железы.

Нерепродуктивные органы:

• мозг;
• сердечно-сосудистая система;
• костно-мышечная система;
• уретра и мочевой пузырь;
• кожа и волосы;
• толстый кишечник;
• печень и др.

К числу наиболее значимых и оказывающих влияние на качество жизни женщины осложнений и проявлений гипоэстрогенного состояния относятся: климактерический синдром, урогенитальные изменения, дистрофические процессы в коже и ее придатках, атеросклероз и его осложнения, обменно-метаболические нарушения, остеопороз, болезнь Альцгеймера и др.

Время манифестации и степень выраженности основных симптомов и патологических состояний подвержены значительным индивидуальным колебаниям. Однако, несмотря на это, в последовательности их проявлений просматриваются определенные закономерности, представленные в таблице 2.

В настоящее время наиболее эффективным методом терапии климактерических расстройств является ЗГТ эстрогенсодержащими препаратами. Весь спектр лечебно-профилактических мероприятий можно разделить на два типа:

• немедикаментозное воздействие — диетотерапия, ЛФК, физиотерапия, рефлексотерапия, психотерапия, аутотренинг и фитотерапия;
• медикаментозная терапия — патогенетическая и симптоматическая.

Немедикаментозная профилактика и коррекция осложнений патологического климактерия у женщин

В профилактике и лечении осложнений климактерия важную роль играют правильное питание и изменение образа жизни:

• ночной сон не менее 8 ч;
• прогулки на свежем воздухе не менее 1–1,5 ч;
• комплекс общеукрепляющих упражнений и закаливание;
• отказ от вредных привычек — курения и употребления алкоголя.

Диетотерапия

Комплекс диетологических рекомендаций направлен на профилактику поздних обменно-метаболических нарушений, к которым относятся атеросклероз и его осложнения, остеопороз и ожирение. Диетологические рекомендации включают:

• соблюдение режима питания, дробное 5–6-разовое питание;
• последний прием пищи не позже 18 ч;
• дневной каллораж принимаемой пищи не > 2000–2200 ккал (однако при изменении уровня и интенсивности физической нагрузки данный показатель необходимо корректировать); ограничение потребления или полный отказ от легкоусвояемых углеводов;
• диета с низким содержанием жиров животного происхождения;
• употребление в пищу продуктов с высоким содержанием кальция (для женщин до 50 лет — 1000 мг/сут; для женщин в периоде постменопаузы — 1500 мг/сут; для женщин постменопаузального возраста, получающих ЗГТ эстрогенами, — 1000 мг/сут);
• ежедневный прием «естественных витаминов» и продуктов, богатых клетчаткой.

Психотерапия

С целью профилактики осложнений и лечения климактерия у женщин применяют психотерапию и обучение пациенток основам аутотренинга. Данные мероприятия помогают сформировать у женщин оптимистическое отношение к переходному периоду — климактерию и осознать обратимый характер большинства наблюдающихся у них явлений.

Физиотерапия

Помимо вышеперечисленного, следует отметить позитивные возможности физиотерапевтической коррекции многих осложнений климактерия у женщин. Арсенал современных физиотерапевтических средств достаточно широк. Наиболее часто применяемые физиотерапевтические средства, относящиеся к группе «естественных», можно разделить на следующие категории:

• климатотерапия — оптимальным является пребывание женщины в «своем» климатическом поясе;
• аэротерапия — лечение воздухом, наиболее доступна ходьба на свежем воздухе, при отсутствии противопоказаний возможно увеличение интенсивности нагрузки до бега. Также возможно проведение свето-воздушных ванн (оптимальная температура воздуха — не ниже 18°С и скорость ветра — не более 5 м/с);
• гелиотерапия, или инсоляция, — перед назначением данного вида терапии необходимо исключить следующие патологии: заболевания сердечно-сосудистой системы, тиреотоксикоз, объемные новообразования и др. Целесообразно начинать с пребывания на солнце в течение 5–7 мин и доводить продолжительность процедур до 45 мин — в утреннее время, до 10 или после 17 ч.

Ко второй группе физиотерапевтических мероприятий относятся физические и химические воздействия. Более подробно хотелось бы остановиться лишь на некоторых из них.

1. При преобладании вегетативной симптоматики при патологическом развитии климактерия у женщин рекомендуется:
   ручной массаж;
2. электрофорез эуфиллина на область «воротника»;
3. гальванизация шейно-лицевой зоны и др.
4. При преобладании жалоб психоэмоционального характера целесообразны следующие мероприятия:
   эндоназальная гальванизация;
5. циркулярный душ;
6. электросон и др.
7. При склонности к артериальной гипертензии показаны следующие процедуры:
   электросон;
8. гальванизация или электрофорез брома;
9. гальванический анодный воротник или электрофорез магния;
10. электрофорез с β-адреноблокирующими препаратами и др.

Лечебная физкультура

Немаловажную роль играет применение комплексов или отдельных упражнений, которые можно использовать во все периоды климактерия и сениума:

• ходьба, особенно в сочетании с аэротерапией;
• бег (при отсутствии противопоказаний);
• комплекс дыхательных упражнений;
• упражнения, направленные на расслабление, как общее, так и отдельных мышц;
• комплекс тренировки мышц малого таза и детрузора;
• упражнения, направленные на укрепление мышечного корсета и профилактику остеопороза и др.

Медикаментозная коррекция и профилактика патологических проявлений патологического климактерия у женщин

Принимая во внимание патогенетические особенности и механизмы развития основных осложнений климактерия, т. е. гипоэстрогении, у женщин медикаментозную терапию можно разделить на патогенетическую и симптоматическую. К первой категории относится заместительная гормональная терапия. В настоящее время на Российском рынке имеется обширный набор препаратов данной группы, различающихся по способу введения, основному действующему веществу, дозировке, химической структуре и другим параметрам.

Для ЗГТ используют различные препараты эстрогенов, в состав которых входят натуральные или синтетические эстрогены. Для терапии проявлений климактерия, как правило, применяются натуральные эстрогены и их агонисты. В таблице 3 представлены некоторые типы эстрогенов, применяемых для ЗГТ.

Основной целью применения ЗГТ является замена при помощи фармакологических средств гормональной функции яичников у женщин, испытывающих дефицит половых гормонов. Важно достичь таких уровней гормонов в крови, при которых обеспечивались бы улучшение настоящего состояния, профилактика поздних обменно-метаболических нарушений, и при этом отрицательное воздействие на органы-мишени — эндометрий и молочные железы — было бы наименьшим.

Показаниями для начала проведения ЗГТ у женщин являются ранняя манифестация менопаузы (до 40 лет), отягощенный анамнез (особенно по сердечно-сосудистым патологиям, остеопорозу, болезни Альцгеймера), первичный или вторичный гипогонадизм у женщин, состояние после овариоэктомии, урогенитальные расстройства, ранние вазомоторные симптомы климактерического синдрома, мигрень, ожирение и др.

Абсолютные и относительные противопоказания для назначения препаратов ЗГТ

Абсолютные противопоказания для ЗГТ: беременность, кровотечения из половых путей неясной этиологии, острый гепатит, острый тромбоз глубоких вен, острые тромбоэмболические заболевания, некоторые опухоли половых органов и молочных желез, менингиома.

Относительные противопоказания к ЗГТ: миома матки, эндометриоз, мигрень, венозный тромбоз или эмболия в анамнезе, семейная гипертриглицеридемия, желчнокаменная болезнь, эпилепсия, отягощенный семейный анамнез по раку молочных желез, рак яичников.

Противопоказания для использования эстрогенов: рак молочной железы в анамнезе, рак эндометрия, патологии, сопровождающиеся дисфункцией печени, порфирия, эстрогензависимые опухоли, декомпенсация сахарного диабета.

Перед назначением препаратов ЗГТ пациентке должен быть проведен тщательный мониторинг состояния. К обязательным обследованиям относятся:

• контроль уровня АД;
• определение уровней — гликемии, липопротеидов, ФСГ, Е2 в сыворотке крови, ТТГ, Т3 и Т4, показателей свертывающей системы крови;
• гинекологический осмотр;
• УЗИ репродуктивных органов малого таза с определением толщины эндометрия;
• пальпация молочных желез и мамографическое исследование.

В ряде случае также необходимо провести:

• ЭКГ-исследование;
• консультацию эндокринолога, невропатолога, кардиолога, флеболога и др.

В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке представлены различные по составу, пути введения и дозе действующего вещества препараты, применяемые для ЗГТ. На рисунке представлены основные пути введения препаратов, используемых для ЗГТ.

Принимая во внимание физиологические особенности женского организма, применять препараты группы ЗГТ в различные периоды климактерия следует по-разному; так, при решении вопроса о выборе типа препарата и режима терапии необходимо определить состояние матки (при ее отсутствии важно выяснить причины проведения гистерэктомии) и фазу климактерия. В периоды пре- и ранней менопаузы препараты данной группы восстанавливают менструальный цикл, что помимо всего прочего благоприятно влияет на состояние женщины; наиболее физиологичным считается использование трехфазных препаратов. В периоды «позднего климактерия», в отличие от пременопаузы, когда оправдана стимуляция секреторной гормональной функции яичников, основополагающим должно быть условие сохранение возрастного гомеостаза.

Следует также определить доминирующие проявления патологического климактерия — вегетативные, кардиальные, урогенитальные или др.

В настоящее время существуют следующие основные режимы применения ЗГТ:

• монотерапия эстрогенами (прогинова, дивигель, овестин, эстрофем, премарин, климара и др.) или прогестагенами (дюфастон, МПА и др.);
• комбинированная терапия (эстрогены и прогестогены) в циклическом режиме (дивина, климен, климонорм, трисеквенс, климодиен и др.);
• монофазная комбинированная терапия (эстрогены и прогестогены) в непрерывном режиме (клиогест и др.);
• применение других препаратов (ливиал, гинодиан-депо и др.).

В настоящее время в нашей стране все более активно используются препараты для трансдермального введения активного вещества, ЗГТ. В практике существуют два способа парентерального применения эстрогенсодержащих препаратов через неповрежденную кожу: нанесение гипоалкогольного геля либо использование трансдермального пластыря или наклейки с контролируемым высвобождением эстрадиола. Однако трансдермальные формы — это монокомпонентные лекарственные препараты. При применении данных препаратов у женщин с интактной маткой необходимо применение прогестогенов. В настоящее время и ученые, и клиницисты пришли к выводу, что продолжительность применения ЗГТ должна составлять в среднем 5–7 лет, так как это оптимальный срок не только и не столько для достижения положительного результата (купирования уже имеющих место патологических проявлений климактерия) терапии, но и для профилактики более серьезных осложнений патологического климактерия.

При использовании препаратов ЗГТ необходимо обязательно контролировать уровни эстрадиола и ФСГ через 3 мес, а в дальнейшем — каждые 6 мес; УЗИ органов малого таза и мамографическое исследование следует проводить ежегодно; анализ показателей свертывающей системы производится каждые 6 мес и др.

Суммарный положительный эффект от применения ЗГТ: уменьшение вегетативно-эмоциональных проявлений климактерия (отмечается у 90–95% пациенток), снижение патологических урогенитальных проявлений (у 85% женщин), снижение риска переломов шейки бедра на 50% и позвонков на 60–70%, снижение частоты инфаркта миокарда (у 35–50% пациенток), снижение частоты случаев болезни Альцгеймера на 30–60%.

Учитывая несомненные достоинства терапии ЗГТ, необходимо также иметь в виду ее отрицательные стороны. К достоинствам ЗГТ относятся: патогенетически обусловленное воздействие, быстрый регресс симптоматики, удобство в использовании, лечебное и профилактическое действие, комплексное межсистемное воздействие. Среди недостатков ЗГТ: большой список противопоказаний, комплексное межсистемное воздействие, необходимость постепенного снижения дозы эстрогенного компонента препарата при отмене приема, высокая цена, негативный настрой к применению ЗГТ у врачей и пациенток.

В связи с этим закономерно встает вопрос о необходимости применения альтернативных методов коррекции осложнений патологического климактерия.

Препараты для симптоматической терапии можно рассматривать как средства альтернативной терапии патологических проявлений климактерия. В первую очередь к ним следует отнести фитоэстрогены. Это природные вещества, входящие в состав растений и обладающие эстрогенным или антиэстрогенным действием. В настоящее время выделяют три основных класса фитоэстрогенов:

• изофлавины (генистеин, дайдзеин);
• лигнаны (энтеролактон, энтеродиол);
• куместаны (куместралы).

Данные вещества входят в состав ряда фармакологических препаратов, в том числе гомеопатических.

Учитывая основную симптоматику, по направленности воздействия препараты можно разделить на следующие группы:

• препараты для коррекции основных проявлений климактерического синдрома — гомеопатические препараты климакт-хель, климактоплан, ременс и др.;
• седативные препараты — ново-пассит, белласпон, грандоксин и др.;
• гипотензивные средства — конкор, небилет, моэксиприл и др.;
• гиполипидемические препараты — зокор и др.;
• препараты урологической направленности действия — дриптан и др.;
• лекарственные средства для коррекции костно-метаболических нарушений — миакальцик, фосомакс, альфа Д3-Тева;
• общеукрепляющие средства и препараты для проведения витаминотерапии и др.

Подводя итоги, следует еще раз подчеркнуть, что больные с патологическими проявлениями климактерия могут обращаться с жалобами к самым различным специалистам — кардиологу, невропатологу, эндокринологу и др. Поэтому врачи всех специальностей должны хорошо знать клинику и современные методы коррекции проявлений патологического климактерия у женщин. Это, несомненно, будет способствовать повышению качества жизни женщины, а также снизит частоту заболеваемости и смертности от таких социально-значимых патологий, как инфаркт миокарда, болезнь Альцгеймера, остеопороз и др.

Е. В. Доскина, кандидат медицинских наук РМАПО, Москва

Фитоэстрогены: кому и зачем?

Как мы уже выяснили, фитоэстрогенами называются вещества растительного происхождения, строение которых похоже на строение эстрогенов. Хотя растительные эстрогены и слабее настоящих гормонов, они способны связываться с рецепторами, с которыми вступают во взаимодействие эстрогены. Таким образом и компенсируется дефицит гормонов в тех органах, в регуляции работы которых участвуют эстрогены.

Однако фитоэстрогены не копируют действие гормонов, так как действуют не на все рецепторы. Например, восстановить детородную функцию фитоэстрогены не могут. Но зато со многими проявлениями менопаузы они справятся легко.

Итак, какую пользу приносят фитоэстрогены при климаксе?

• Снижают количество, частоту и выраженность приливов.
• Стимулируют выработку коллагена, из-за чего увлажняется кожа, делается более упругой, замедляется ее старение.
• Устраняют сухость во влагалище, поддерживают состояние всех слизистых.
• Стабилизируют эмоциональное состояние.
• Улучшают кальциевый обмен, предотвращают вымывание кальция из костей.
• Улучшают состояние сосудов, что является профилактикой поздних инсульта на поздних стадиях климакса.

Исследования, в которых анализировали состояние женщин, проживающих в Китае и Японии, доказали, что у жительниц этих стран проявления гормонального дисбаланса сглажены, а с приливами многие из них даже не сталкивались. К тому же риск рака груди после 55 лет ниже, чем у европейских женщин. Ученые считают, что такая ситуация обусловлена питанием: в Азии потребляют много пищи, богатой фитоэстрогенами, в частности, соя – один из основных продуктов.

Эстрадиол является одним из основных женских половых гормонов и играет ключевую роль в функционировании репродуктивной системы. Главный источник эстрогенов в организме женщины — текаклетки антральных фолликулов, в которых эстрадиол синтезируется из андрогенов (андростендиона и тестостерона) под действием фермента ароматазы. Основная мишень эстрогенов — органы репродуктивной системы: матка, яичники, влагалище, маточные трубы и молочные железы.

Методы вспомогательной репродукции, широко применяемые в клинической практике в последние десятилетия, позволяют повысить вероятность наступления беременности во многом благодаря использованию препаратов, стимулирующих рост множества фолликулов, вследствие чего в организме женщины существенно повышается уровень эстрадиола. При этом имплантация и развитие эмбриона происходят на фоне выраженной гиперэстрогении, иными словами, даже без назначения экзогенных препаратов эстрадиола при ВРТ имеет место гиперэстрогения, влияние которой на эмбриогенез и здоровье будущего ребенка изучено недостаточно. Это же относится к искусственной гиперэстрогении, которая создается в результате широкого назначения препаратов эстрогенов многим пациентам в программах ВРТ.

Особое место в лечении бесплодия с помощью методов ВРТ занимает донорство ооцитов. Подготовка эндометрия к беременности у реципиентов донорских ооцитов с нефункционирующими или удаленными яичниками невозможна без применения препаратов эстрадиола, вызывающих пролиферацию эндометрия и поддерживающих беременность на ранних сроках.

За последние десятилетия накоплен огромный опыт назначения препаратов эстрогенов для подготовки к беременности и поддержания ее на ранних сроках. В то же время ни в одной инструкции по применению препаратов эстрадиола, зарегистрированных как в России, так и зарубежом, нет таких показаний, как подготовка эндометрия в программах ВРТ и поддержка лютеиновой фазы и ранних сроков беременности. Показания к назначению препаратов эстрадиола валерата и эстрадиола гемигидрата ограничиваются заместительной гормональной терапией (ЗГТ) при климактерических расстройствах, инволютивных изменениях кожи и мочеполового тракта, депрессивных состояниях в климактерическом периоде. К показаниям также относятся симптомы дефицита эстрогенов у женщин любого возраста вследствие естественной менопаузы или стерилизации, а также профилактика постменопаузального остеопороза.

Более того, во всех инструкциях к применению препаратов эстрогенов указано, что беременность относится к противопоказаниям и должна служить причиной немедленного прекращения терапии. При этом в инструкции к препаратам Дивигель и Прогинова есть информация о том, что эпидемиологические исследования не продемонстрировали наличия тератогенного или фетотоксического эффекта при воздействии эстрогенов на плод.

Таким образом, с одной стороны, возникает вопрос о безопасности назначения эстрогенов на ранних сроках беременности и при подготовке к переносу эмбрионов, в том числе размороженных, на фоне ЗГТ. С другой стороны, имеет место широчайшая клиническая практика применения эстрогенов до и во время беременности просто потому, что альтернативы им нет, а необходимость и эффективность их применения не подвергаются сомнению. При этом побочные эффекты не описываются, то ли из-за их отсутствия, то ли из-за опасения специалистов подвергнуться критике за использование эстрогенов по заведомо запрещенным показаниям.

Цель настоящей статьи — систематизировать накопленные знания по вопросам безопасности и целесообразности применения эстрогенов на примере пациентов программы ВРТ, которые являются частым объектом и удобной моделью для их изучения.

Влияние уровня эстрадиола на исход ЭКО

Основным фактором, обеспечивающим высокую частоту наступления беременности в программе ЭКО, является способность яичников отвечать на стимуляцию адекватным ростом нескольких фолликулов, содержащих способные к оплодотворению ооциты. Стимуляция яичников препаратами ФСГ приводит к существенному повышению концентрации сывороточного эстрадиола и в ряде случаев провоцирует развитие синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) — тяжелого ятрогенного осложнения, потенциально опасного для здоровья женщины. В литературе имеются противоречивые данные, касающиеся влияния гиперэстрогении на вероятность наступления и успешного прогрессирования беременности [1—7].

В исследовании T. Gelety и R. Buyalos [1] изучали возможное неблагоприятное влияние эстрадиола на имплантацию эмбрионов в группах женщин с пиковой концентрацией эстрадиола — более 5000 пг/мл и менее 3500 пг/мл. В группе женщин с высоким уровнем эстрадиола получили значительно больше ооцитов, при этом частота оплодотворения была ниже, чем в контрольной группе. Частота имплантации и наступления беременности оказалась статистически значимо выше в группе с высоким уровнем эстрадиола, а частота выкидышей не различалась между группами с высоким и низким уровнем эстрадиола. T. Papageorgiou и соавт. [2] анализировали исходы 905 циклов ЭКО в зависимости от уровня эстрадиола на 5-й день стимуляции и в день введения хорионического гонадотропина человека (чХГ). Число полученных ооцитов и эмбрионов и частота наступления беременности были существенно выше в группе женщин с высоким уровнем эстрадиола.

C. Chen и соавт. [3] изучали связь между пиковой концентрацией эстрадиола и исходом 697 циклов ЭКО при переносе эмбрионов на 3-и и 5-е сутки развития и не выявили неблагоприятного влияния эстрогенов. A. Blazar и соавт. [4] показали, что вероятность наступления беременности выше у пациенток с высокой концентрацией эстрадиола в день введения чХГ.

В систематический обзор, изучающий связь между уровнем эстрадиола в день введения чХГ и наступлением беременности в длинных протоколах ЭКО, I. Kosmas и соавт. [5] включили 9 ретроспективных исследований. В трех исследованиях (191 случай) выявлена положительная корреляция, в пяти (1875) достоверной зависимости не установлено и в двух работах (1286) обнаружено неблагоприятное влияние. Авторы сделали вывод о том, что существующих доказательств недостаточно, чтобы поддержать или опровергнуть гипотезу о возможном влиянии концентрации эстрадиола на исход ЭКО.

В ретроспективном исследовании C. Wu и соавт. [6] изучали частоту оплодотворения, имплантации и наступления беременности в группах пациенток с разной концентрацией эстрадиола (всего 274 цикла). Частота оплодотворения и дробления не различалась между группами, частота имплантации и частота наступления беременности была статистически незначимо ниже в группе пациенток с уровнем эстрадиола выше 5000 пг/мл.

Еще один ретроспективный анализ 1123 циклов ЭКО, выполненный G. Kong и соавт. [7], показал, что уровень эстрадиола коррелирует с числом полученных ооцитов и эмбрионов хорошего качества. Не выявлено статистически значимого влияния эстрадиола на зрелость ооцитов, частоту оплодотворения и общую частоту наступления беременности, при этом частота имплантации и развития СГЯ была статистически значимо выше, а частота прерывания беременности ниже в группе с высоким уровнем эстрадиола.

Таким образом, большинство исследований не подтверждают неблагоприятное влияние высокого уровня эстрадиола на частоту наступления и прогрессирования беременности.

Программы донации ооцитов на фоне ЗГТ как модель для оценки влияния эстрогенов на исходы эко, течение беременности и здоровье детей

Влияние приема препаратов эстрогенов на течение беременности и здоровье детей можно оценить, изучив исходы беременностей и родов в программах ЭКО с донорскими ооцитами у женщин с удаленными или нефункционирующими яичниками. Экзогенные эстрогены, принимаемые трансдермально, перорально или вагинально, являются единственным источником эстрадиола у таких пациенток. У большинства специалистов не вызывает сомнения необходимость имитировать естественный баланс половых гормонов путем назначения экзогенных препаратов эстрогенов и прогестерона для поддержания ранних сроков беременности, наступившей в программах донации ооцитов.

G. Sheffer-Mimouni и соавт. [8] изучали исходы 134 родов одним плодом у реципиенток донорских ооцитов. Частота врожденных пороков развития составила 2,2%, т. е. не превысила общепопуляционную. Авторы обратили внимание на высокую частоту (43%) кровотечений в I триместре беременности, которые в большинстве случаев удавалось купировать дополнительным назначением эстрогенных препаратов.

S. Krieg и соавт. [9] сравнивали исходы 78 беременностей после ЭКО с донорскими ооцитами и 108 беременностей после ЭКО с аутологичными ооцитами. Частота преждевременных родов, гестоза, гестационного диабета и патологии плаценты, а также масса плода при рождении не различались между группами и не зависели от возраста матери.

В 2012 г. D. Stoop и соавт. [10] провели исследование пар, подобранных по возрасту, этнической принадлежности, паритету и числу плодов, и изучили исходы 205 беременностей после донации ооцитов и 205 беременностей после ИКСИ с аутологичными ооцитами. Не выявлено различий между группами в отношении срока родов, массы плода, длины тела, окружности головы и состояния новорожденных по шкале Апгар. Однако в группе после донации ооцитов обнаружено повышение риска гестационной гипертензии и кровотечения в первом триместре беременности, что может быть объяснено субоптимальными концентрациями половых гормонов, поскольку дозы в рамках поддерживающей ЗГТ подбираются эмпирически.

Таким образом, необходимость и эффективность применения эстрогенов при беременности, наступившей в программе донорства ооцитов, не вызывает сомнения, однако надо учитывать и своевременно принимать меры для профилактики осложнений беременности.

Поддержка лютеиновой фазы в цикле стимуляции для ЭКО

Изменение концентрации эстрадиола в процессе контролируемой стимуляции суперовуляции отражает реакцию яичников на введение препаратов гонатропинов и коррелирует с количеством растущих фолликулов и степенью их зрелости. В некоторых клиниках ВРТ используют гормональный мониторинг роста фолликулов, при этом уровень эстрадиола в расчете на каждый фолликул диаметром более 12—14 мм является критерием назначения чХГ-триггера финального созревания фолликулов. В то же время, по данным D. Kyrou и соавт. [11] концентрация эстрадиола в день введения чХГ сама по себе является слабым прогностическим критерием исхода цикла ЭКО.

В ряде исследований изучали влияние уровня эстрадиола и динамики его снижения в лютеиновую фазу цикла на частоту наступления беременности в программе ЭКО. S. Friedler и соавт. [12] изучали влияние снижения уровня эстрадиола в середину лютеиновой фазы по сравнению с его уровнем в день введения чХГ на исход ЭКО у 100 пациенток не старше 38 лет c нормальным и чрезмерным ответом яичников на стимуляцию. В среднем к середине лютеиновой фазы уровень эстрадиола снижался на 95% от исходного, притом средний уровень эстрадиола и степень его снижения не различались в циклах с положительным (беременность) и отрицательным исходом. Частота наступления беременности на перенос была максимальной в группе с уровнем эстрадиола в день введения чХГ от 5000 до 8000 пг/мл и в группе с самым высоким уровнем эстрадиола (от 200 до 600 пг/мл) в середине лютеиновой фазы. Частота самопроизвольных выкидышей оказалась статистически незначимо выше в группе пациенток с чрезмерным ответом на стимуляцию и снижением концентрации эстрадиола в лютеиновую фазу цикла более чем на 98%. Проведенный авторами многофакторный анализ отвергает гипотезу о возможном неблагоприятном влиянии супрафизиологических доз эстрадиола в день введения чХГ, а также его резкого снижения в лютеиновую фазу на частоту наступления беременности.

L. Kondapalli и соавт. [13] в ретроспективном исследовании изучали зависимость между уровнем эстрадиола в день введения чХГ и через 12 ч после введения чХГ, частотой наступления беременности и частотой родов живым плодом в 1712 циклах первой попытки ЭКО у пациенток в возрасте 21—45 лет. Уровень эстрадиола повышался через 12 ч более чем на 10% в 1065 (62,2%) циклах, оставался неизменным в 525 (30,7%) циклах и снижался более чем на 10% в 122 (7,1%) циклах. Уровень эстрадиола в день введения чХГ не различался между группами, при этом частота наступления беременности и частота родов оказались достоверно ниже в группах, где уровень эстрадиола снизился (аOR 0,53, 95% CI 0,33—0,84, p

=0,007 и 0,40, 95% CI: 0,22—0,71;
p
= 0,002 соответственно) или остался неизменным (аOR: 0,73; 95% CI: 0,57—0,94;
p
=0,013 и 0,74; 95% CI: 0,56—0,97;
p
=0,032 соответственно). Авторы предлагают использовать данный критерий для прогноза наступления беременности после ЭКО.

Гормональный профиль лютеиновой фазы цикла стимуляции суперовуляции препаратами гонадотропинов отличается от такового в лютеиновую фазу естественного цикла более высокой концентрацией прогестерона и эстрадиола, укорочением периода плато и выраженным снижением на 7—10-й день после введения триггера овуляции [14]. Считается, что стимуляция яичников приводит к образованию множества лютеиновых кист, неспособных обеспечить адекватную продукцию прогестерона. Является доказанным тот факт, что назначение препаратов прогестерона после переноса эмбрионов существенно повышает частоту наступления беременности. Относительно необходимости приема препаратов эстрадиола мнения исследователей расходятся.

Систематический обзор и метаанализ, проведенный в 2008 г. T. Gelbaya и соавт. [15], не выявил преимуществ дополнительного назначения эстрадиола относительно частоты наступления беременности. При этом авторы ссылаются на ограниченность и гетерогенность имеющихся данных.

В 2011 г. M. van der Linden и соавт. опубликовали метаанализ в базе данных Cochrane, в который включили 9 исследований и 1571 цикл ЭКО [16—24]. Авторы оценивали влияние приема эстрадиола в лютеиновую фазу стимулированного цикла на вероятность наступления беременности, частоту СГЯ, выкидышей и родов в зависимости от способа введения препарата (пероральный, трансдермальный или вагинальный) и протокола стимуляции (с агонистами или антагонистами ГнРГ). Частоту родов живым плодом изучали только в одном исследовании, при этом не выявлено различий между группами, принимавшими только прогестерон и прогестерон вместе с эстрадиолом. Не обнаружено различий в частоте прогрессирующей беременности (OR 1,00, 95% CI 0,77—1,31) и частоте выкидышей (OR 1,01, 95% CI 0,70—1,45) в группах женщин, принимавших только прогестерон и прогестерон вместе с эстрадиолом. По данным 7 исследований, частота наступления клинической беременности не различалась при дополнительном назначении препаратов эстрадиола. Однако анализ подгрупп с разным способом введения препаратов выявил повышение частоты наступления клинической беременности в подгруппе женщин, принимавших прогестерон + трансдермальный эстрадиол по сравнению с женщинами, принимавшими только прогестерон (OR 0,50, 95% CI 0,31—0,82) [14].

В связи этим N. Huang и соавт. в 2015 г. провели новый метаанализ, в который включили 15 рандомизированных контролируемых исследований, и изучили исходы 2406 циклов ЭКО [16—19, 21, 22, 26—34]. Относительная вероятность наступления беременности в группах женщин, принимавших эстрадиол+прогестерон, по сравнению с женщинами, принимавшими только прогестерон, составила 1,18 (95% CI 0,98—1,41; p

=0,07) для перорального приема, 1,07 (95% CI 0,59—1,93;
p
=0,83) для вагинального приема и 1,81 (95% CI 0,53—6,17;
p
=0,35) для трансдермальных форм. Частота наступления беременности была статистически незначимо выше в группах женщин, принимавших 2, 4 и 6 мг эстрадиола перорально, по сравнению с женщинами, принимавшими только прогестерон (38,6% против 35,0%; 38,3% против 37,3% и 48,3% против 44,0%). Также не выявлено различий между подгруппами в отношении частоты самопроизвольных выкидышей и эктопической беременности [25].

Таким образом, дополнительное назначение пероральных форм препаратов эстрадиола в дозе от 2 до 6 мг в лютеиновую фазу цикла незначительно повышает вероятность наступления беременности в программе ЭКО, при этом сочетание прогестерона с трансдермальный формой эстрадиола достоверно увеличивает частоту наступления беременности.

Поддержка препаратами эстрогенов лютеиновой фазы и риск кровотечения в цикле ЭКО

В работах, изучающих влияние различных препаратов на исход программы ЭКО, наиболее часто исследуют такие параметры, как клиническая или прогрессирующая беременность и роды живым плодом. В то же время существует ряд промежуточных исходов, не менее важных для врача и пациента. Например, в проспективном рандомизированном исследовании S. Kwon и соавт. [35] показано, что прием 4 мг эстрадиола валерата в лютеиновую фазу стимулированного цикла не влияет на частоту наступления беременности, но статистически значимо повышает частоту имплантации (22,2% против 13,3%; p

=0,035) и снижает частоту кровяных выделений (7,4% против 27,8%;
p
=0,010), которые являются причиной тревоги и у врача, и у пациентки, ожидающей положительного результата.

Поддержка препаратами эстрогенов лютеиновой фазы цикла ЭКО у пациенток с недостаточным ответом яичников на стимуляцию

Общеизвестна прямо пропорциональная зависимость между числом полученных ооцитов и эмбрионов и частотой наступления беременности в цикле ЭКО. У женщин с недостаточным ответом яичников на стимуляцию (3 фолликула и менее, согласно Болонским критериям) существенно повышается частота отмены цикла и снижается вероятность наступления беременности [36].

M. Aghahosseini и соавт. [37] первыми провели рандомизированное контролируемое исследование влияния приема препаратов эстрогенов (4 мг перорально) в лютеиновую фазу цикла ЭКО у 118 пациенток старше 37 лет, у которых было получено 5 и менее ооцитов. Авторы не выявили различий в частоте имплантации и частоте наступления беременности между группами, которые в данной когорте пациенток оказались чрезвычайно низкими (9,5% против 8,2% и 13,2% против 10,9% соответственно).

В проспективном рандомизированном исследовании F. Kutlusoy и соавт. [38] изучали влияние дополнительного приема эстрадиола гемигидрата в лютеиновую фазу цикла у пациенток, которые ответили на стимуляцию ростом 6 и менее фолликулов или у которых было получено 5 и менее ооцитов. Пациентам 1-й группы (n

=33) для поддержки лютеиновой фазы назначали только 9% гель с прогестероном вагинально, во 2-й группе (
n
=27) дополнительно назначали перорально 2 мг эстрадиола, в 3-й группе (
n
=35) — 6 мг эстрадиола. Частота наступления клинической беременности (12,1, 37,0 и 25,7%) и частота родов (12,1, 37,0 и 22,9%) оказались достоверно выше во 2-й и 3-й группах по сравнению с 1-й группой.

Авторы делают вывод, что прием препаратов эстрогенов может повысить вероятность имплантации эмбрионов в программе ЭКО у пациенток с недостаточным ответом яичников на стимуляцию.

Перенос размороженных эмбрионов на фоне ЗГТ

Искусственная подготовка эндометрия к переносу размороженных эмбрионов препаратами эстрадиола и прогестерона широко используется в клинической практике как у пациенток с овуляторным менструальным циклом, так и у женщин с ановуляцией.

Установлено, что прием от 2 до 6 мг эстрадиола ежедневно, начиная с 1—3-го дня менструального цикла, в 90—96% случаев приводит к подавлению роста доминантного фолликула, блокирует выброс ЛГ и позволяет выбирать произвольно дату переноса размороженных эмбрионов [39, 40].

В некоторых случаях для полного подавления роста фолликулов дополнительно назначают препараты аГнРГ начиная с середины лютеиновой фазы предыдущего менструального цикла. Одним из недостатков такого подхода является необходимость постоянного приема высоких доз препаратов эстрадиола и прогестерона во время беременности, как минимум, до 8 нед. Тем не менее, такой вариант подготовки к переносу является единственно возможным у пациенток со стойкой или спорадической ановуляцией.

J. Queenan и соавт. [41] изучали исходы 199 циклов подготовки к переносу с помощью препаратов для ЗГТ без десенситизации гипофиза. В 8 (4%) из 199 циклов отмечен рост доминантного фолликула диаметром более 16 мм, ни в одном из этих случаев не обнаружен пик ЛГ. В работе X. Yang и соавт. [42] исходы 173 циклов переноса размороженных бластоцист на фоне ЗГТ анализировали в зависимости от наличия доминантного фолликула и овуляции. В 128 случаях не было роста доминантного фолликула, в 29 случаях фолликул увеличился в диаметре, но не было овуляции, в 14 случаях произошла овуляция. Частота наступления беременности в этих группах составила 66, 71 и 61% соответственно, частота выкидышей оказалось существенно выше в последней группе по сравнению с 1-й и 2-й группами (37,5% против 8% и 5% соответственно). Другими словами, подавление овуляции препаратами эстрадиола оказалось необходимо и достаточно для успешного переноса размороженных эмбрионов.

В то же время A. Simon и соавт. [40] сравнивали исходы 53 переносов размороженных эмбрионов на фоне ЗГТ и 53 циклов на фоне ЗГТ с десенситизацией гипофиза. Не выявлено ни одного случая роста доминантного фолликула. Толщина эндометрия в день начала приема прогестерона (10±1,6 мм против 11±1,6 мм), частота наступления беременности (21,1% против 26,4%) и частота имплантации (9% против 9,5%) не различалась между группами.

В ретроспективном исследовании V. Morozov и соавт. [43] установили, что толщина эндометрия при переносе в естественном цикле (ЕЦ) выше (9,95 мм против 8,89 мм; p

<0,001), а средний уровень эстрадиола ниже (103,8 пг/мл против 526,1 пг/мл;
p
<0,001) по сравнению с ЗГТ. Частота наступления беременности также оказалась выше после переноса размороженных эмбрионов в ЕЦ (36,76% против 22,99%;
p
=0,0298).

В 2008 г. T. Ghobara и P. Vandekerckhove [44] провели анализ 7 рандомизированных контролируемых исследований, включивший 1120 женщин, которым перенос размороженных эмбрионов проводили в ЕЦ, на фоне ЗГТ (в том числе с десенситизацией гипофиза) и после стимуляции яичников. Авторы установили, что вероятность родов живым плодом статистически значимо ниже в группе женщин, принимавших ЗГТ на фоне десенситизации гипофиза по сравнению с ЗГТ без десенситизации (OR 0,38, 95% CI 0,17—0,84; p

=0,02). Не выявлено различий в исходах криопереносов в ЕЦ по сравнению ЗГТ без десенситизации, а также различий в исходах между циклами со стимуляцией кломифена цитратом и препаратами чМГ по сравнению с ЗГТ. Авторы сделали вывод об отсутствии каких-либо преимуществ у разных протоколов подготовки к переносу размороженных эмбрионов.

C. Givens и соавт. [45] провели крупное ретроспективное исследование 1677 циклов переноса размороженных эмбрионов у 1205 пациенток. Частота родов не различалась между группами, где размороженные эмбрионы переносили в модифицированном ЕЦ и на фоне ЗГТ у пациенток, прошедших ЭКО с собственными ооцитами (28,4% против 29,4% соответственно) и с донорскими ооцитами (25,6% против 26,9%).

J. Konc и соавт. [46] также не выявили существенных различий между исходами переносов размороженных эмбрионов в ЕЦ, на фоне стимуляции яичников и на фоне ЗГТ, при этом частота наступления беременности была выше в группе переносов в ЕЦ.

В крупном ретроспективном когортном исследовании Y. Zheng и соавт. [47] изучали исходы 5414 циклов переноса размороженных эмбрионов: 2216 переносов в ЕЦ, 1180 «полуестественных» циклов, где препараты эстрадиола назначали с 10—12-го дня менструального цикла, и 2022 переносов на фоне ЗГТ, где прием эстрогенов начинали с 1—4-го дня цикла. Частота имплантации оказалась существенно выше в группе ЗГТ по сравнению с группами ЕЦ и полуЕЦ (29,3% против 21,5% и 25,6%; p

=0,01), так же как и частота наступления беременности (48,7% против 42,7% и 36,1%;
p
=0,01). Авторы сделали вывод, что ЗГТ существенно повышает вероятность наступления беременности после переноса размороженных эмбрионов.

В 2013 г. E. Groenewoud и соавт. [48] провели метаанализ 20 исследований, изучавших эффективность разных способов подготовки эндометрия к переносу размороженных эмбрионов, из них 13 исследований были ретроспективными. Не выявлено различий в частоте наступления беременности и частоте родов живым плодом после переносов в ЕЦ, модифицированном ЕЦ, на фоне ЗГТ и ЗГТ с десенситизацией гипофиза. Поскольку большинство изученных работ имели ретроспективный дизайн и изучали разные когорты пациенток, авторы сделали вывод о необходимости проведения проспективного рандомизированного многоцентрового исследования [49].

Таким образом, результаты большинства исследований свидетельствуют о высоких показателях частоты наступления беременности и частоты родов живым плодом после переноса размороженных эмбрионов на фоне ЗГТ препаратами эстрадиола и прогестерона. Данный метод подготовки к переносу является удобной и эффективной альтернативой переносу в естественном цикле.

Нужно ли дополнительно назначать эстрогены пациенткам с тонким эндометрием?

Не менее актуальной и до конца не решенной проблемой является недостаточная толщина эндометрия, с которой связывают неудачи имплантации и невынашивание беременности после ЭКО. Большинство исследователей сходятся во мнении, что частота наступления беременности существенно снижается при толщине эндометрия менее 7 мм в день переноса эмбрионов. В ряде исследований отмечена положительная линейная зависимость между толщиной эндометрия и частотой наступления беременности [50, 51]. Однако в литературе описаны случаи наступления и успешного прогрессирования беременности при толщине эндометрия 3—4 мм [52—54].

Рост эндометрия в фолликулярную фазу цикла происходит под действием эстрадиола, который продуцирует доминантный фолликул, т. е. этот процесс является эстрогензависимым. Существует прямая корреляция между диаметром доминантного фолликула и толщиной эндометрия. В то же время у некоторых пациенток эндометрий остается тонким даже в циклах стимуляции яичников на фоне роста множества фолликулов и высокой концентрации эстрадиола. В таких случаях обязательным исследованием является диагностическая гистероскопия, при которой часто выявляется сопутствующая патология эндометрия: внутриматочные синехии или хронический эндометрит. Нарушение рецептивности эндометрия приводит к его «нечувствительности» к гормональным сигналам и относительной резистентности к препаратам эстрадиола.

L. Detti и соавт. [55] изучали влияние концентрации эстрадиола во время стимуляции яичников на толщину эндометрия и исходы беременности у 102 пациенток в программе ЭКО. Авторы не выявили достоверной зависимости между пиковой концентрацией эстрадиола и толщиной эндометрия. У пациенток с эндометрием менее 9,8 мм оказался существенно повышен риск прерывания беременности.

Одним из основных прогностических факторов вероятности наступления беременности на сегодняшний день остается качество полученного эмбриона и его имплантационный потенциал. Поэтому для адекватной оценки изолированного влияния маточного фактора на вероятность наступления беременности L. Dain и соавт. [56] изучили исходы 737 циклов ЭКО с донорскими ооцитами. Частота наступления клинической беременности и частота родов не различались в группах женщин с толщиной эндометрия менее 7 мм и более 10 мм. Частота родов оказалась максимальной в группе женщин с толщиной эндометрия 8—10 мм. Частота наступления клинической беременности, частота выкидышей и частота родов живым плодом в группе женщин с толщиной эндометрия 6 мм и менее составили 29,6, 9,3 и 16,7% соответственно.

С этой же целью J. Gingold и соавт. [57] изучали влияние толщины и структуры эндометрия на исходы переносов свежих и размороженных эуплоидных эмбрионов после преимплантационной генетической диагностики. Авторы не выявили зависимости между частотой имплантации, частотой наступления клинической беременности и толщиной эндометрия в день переноса эмбрионов.

Систематический обзор и метаанализ, посвященный влиянию толщины эндометрия на частоту наступления беременности в программе ЭКО, был опубликован A. Kasius и соавт. [51] в 2014 г. В анализ вошли 22 исследования и исходы 10 724 циклов ЭКО, из них только в 260 (2,4%) циклах толщина эндометрия составила 7 мм и ниже. Выявлена тенденция к снижению частоты наступления прогрессирующей беременности и частоты родов живым плодом (OR 0,38 (95% CI 0,09—1,5), а также достоверное снижение частоты клинической беременности (OR 0,42; 95% CI 0,27—0,67) у женщин с толщиной эндометрия 7 мм и ниже. Тем не менее, в связи с невысокой прогностической значимостью данного критерия (положительная прогностическая значимость 77%, отрицательная — 48%) авторы не советуют руководствоваться толщиной эндометрия для принятия решения о замораживании всех эмбрионов, отмене переноса и отказе от лечения методом ЭКО.

B. Demir и соавт. [58] сравнивали исходы ЭКО у женщин с толщиной эндометрия 8 мм и менее, принимавших (n

=57) и не принимавших (
n
=60) 4 мг эстрадиола перорально ежедневно начиная со дня введения чХГ. Не выявлено статистически значимых различий в толщине эндометрия в день переноса эмбрионов (9,6±2,9 мм против 10,3±2,4 мм), частоте наступления клинической беременности (28,1% против 23,3%), частоте имплантации (16% против 10,4%) и частоте выкидышей (21% против 31,6%). Авторы сочли нецелесообразным назначение препаратов эстрадиола пациенткам с толщиной эндометрия 8 мм и менее в день введения чХГ.

Учитывая прямую связь толщины эндометрия с концентрацией эстрадиола у большинства пациентов, H. Jung и H. Roh H. [59] провели проспективное рандомизированное исследование дополнительного назначения 4 мг эстрадиола перорально начиная с 3-го дня цикла на исход программы ЭКО и обнаружили статистически значимое повышение частоты наступления беременности (48,3% против 25,9%) и частоты имплантации (26% против 10%) в группе женщин, принимавших эстрадиол, по сравнению с группой не принимавших эстрадиол женщин. M. Shen и соавт. [60] описали случай успешного лечения пациентки с множественными неудачными попытками ЭКО и тонким эндометрием с помощью длительного приема препаратов эстрогенов.

Таким образом, результаты многих исследований свидетельствуют о том, что проблема недостаточной готовности эндометрия к имплантации эмбриона у пациенток с бесплодием и невынашиванием беременности не всегда связана с дефицитом эстрогенов, при этом дополнительный прием препаратов эстрадиола может повысить частоту наступления беременности у таких женщин.

Эстрогенный прайминг

Одной из причин бедного ответа считается повышение концентрации ФСГ, поскольку оно приводит к росту антральных фолликулов, появлению более крупных фолликулов к началу стимуляции и, соответственно, асинхронному ответу фолликулов на стимуляцию препаратами ФСГ.

Перспективным решением проблемы недостаточного ответа яичников на стимуляцию является «эстрогенный прайминг» — назначение препаратов эстрогенов в лютеиновую фазу цикла, предшествующего стимуляции, для снижения уровня ФСГ. Впервые такая тактика была предложена R. Fanchin и соавт. [61] в 2003 г. Авторы показали, что после перорального приема 4 мг эстрадиола с 20-го дня предшествующего менструального цикла и до 1-го дня очередного цикла статистически значимо снижается уровень ФСГ, уменьшается средний диаметр фолликулов и средний объем яичников на 3-й день цикла. Теоретическим обоснованием данного эффекта является отрицательная обратная связь между уровнем ФСГ и эстрадиола в лютеиновую фазу цикла. Введение препаратов эстрадиола приводит к формированию более однородной по размеру когорты антральных фолликулов и более синхронному ответу на стимуляцию.

Таким же образом действуют антагонисты ГнРГ при назначении за 3—4 дня до начала цикла или с 1-го по 3-й день цикла. R. Fanchin и соавт. [62] в 2004 г. показали, что однократное введение 3 мг цетрореликса ацетата на 25-й день цикла приводит к статистически значимому снижению уровня ФСГ и уменьшению среднего диаметра фолликулов на 3-й день следующего цикла.

M. Hill и соавт. [63] в ретроспективном исследовании изучали эффективность эстрогенного прайминга в когорте 57 пациенток с неудовлетворительными результатами предыдуших попыток ЭКО (получено 5 и менее ооцитов, плохое качество ооцитов или эмбрионов, отсутствие ответа на стимуляцию) или прогнозируемым недостаточным ответом на стимуляцию (ФСГ более 12 МЕ/л, число антральных фолликулов 5 и менее) в сравнении с 228 пациентками контрольной группы, получившими тот же протокол стимуляции без эстрогенного прайминга. Среднее число полученных ооцитов и эмбрионов хорошего качества не различалось между группами. Не обнаружено статистически значимых различий в частоте имплантации, клинической беременности, самопроизвольных выкидышей и родов живым плодом среди пациенток, получавших и не получавших эстрогенный прайминг.

Ретроспективное исследование 155 циклов ЭКО со стимуляцией по протоколу с антагонистами у пациенток с предыдущим недостаточным ответом на стимуляцию (получено менее 5 ооцитов) провели E. Chang и соавт. [64]. В 86 циклах назначали 4 мг эстрадиола валерата, начиная с 21-го дня предыдущего цикла и до 3-го дня цикла стимуляции (28 циклов) либо до дня введения чХГ (58 циклов), в 69 циклах эстрогенный прайминг не назначали. Частота отмены цикла оказалась существенно ниже в группе в эстрогенным праймингом (15,1% против 37,7%; p

<0,01), а число полученных ооцитов статистически значимо выше (4,5±2,9 против 3,2±1,9;
p
<0,01). Не выявлено различий в эмбриологических параметрах подгрупп, получавших эстрадиол до 3-го дня цикла и до дня введения чХГ, при этом в последней подгруппе частота наступления прогрессирующей беременности оказалась незначительно выше (27,1% против 20%;
p
=0,357).

В 2013 г. X. Chang и соавт. [65] провели метаанализ 7 исследований, изучавших эстрогенный прайминг. В анализ включили 450 циклов с эстрогенным праймингом и 606 контрольных. Авторы сделали вывод, что при использовании эстрогенного прайминга увеличивается длительность стимуляции, общее количество полученных ооцитов и количество зрелых ооцитов, снижается частота прерванных циклов ВРТ. Не выявлено различий в частоте наступления беременности, хотя отмечена тенденция к ее повышению: OR 1,22 (0,89—1,68).

Еще один метаанализ был опубликован K. Reynolds и соавт. [66] в 2013 г. В него вошли 8 исследований: 7 ретроспективных и 1 рандомизируемое контролируемое исследование. Во всех исследованиях был использован протокол стимуляции с антагонистами. В 6 исследованиях эстрогенный прайминг назначали одновременно с препаратом антагонистов ГнРГ; в 6 исследованиях использовали пластырь с эстрадиолом, в 2 назначали эстрадиол перорально. Всего проанализировано 468 циклов с эстрогенным праймингом и 621 цикл без прайминга. Частота отмены цикла ВРТ в 1-й группе была существенно ниже, а частота наступления клинической беременности выше при использовании эстрогенного прайминга. Не выявлено различий в количестве полученных ооцитов и эмбрионов между группами. Обращает на себя внимание разнородность критериев недос

Какие фитоэстрогены бывают?

Выделяют 3 класса фитоэстрогенов:

1. Куместаны – их много в продуктах, которые сложно назвать привычными для русского человека (проросшие семена клевера, люцерны).

2. Лигнаны – содержатся в арахисе, буром рисе, семенах льна.

3. Изофлавоны – самые безопасные и изученные фитоэстрогены. Их много в сое.

Именно изофлавонов много в тофу, соевом молоке и мясе – именно эти продукты составляют основу рациона жительниц Китая и Японии. Однако нормализация гормонального фона – не единственная заслуга изофлавонов. Они также понижают «плохой» холестерин, сокращают риск заболеваний сердца и сосудов. Чтобы сберечь здоровье, нужно получать от 25 до 50 мг изофлавонов в сутки (это равно 0,5–1 литру соевого молока).

В разной пище содержание фитоэстрогенов разное. Чтобы получить необходимую дозу фитоэстрогенов, нужно съедать продукты с растительными компонентами в достаточном количестве и делать это регулярно. Жительницам Азии для этого ничего не нужно предпринимать – их рацион и так богат фитоэстрогенами. А как быть тем, кто не питается каждый день соей или тофу? Менять кардинально свой рацион смогут не все.

Более удобное решение – препараты с фитоэстрогенами.

Основы лечения противоопухолевыми препаратами – эстрогенами

Все противоопухолевые средства, включая препараты эстрогенов, назначает только опытный врач-онколог.

Использование противоопухолевых средств также проходит под строгим контролем врача. Это связано с высокой токсичностью средств для лечения рака, а также высоким риском их взаимодействия с другими лекарствами или пищей.

Препараты эстрогенов применяют в виде масляных растворов внутримышечно. Длительность лечения эстрогенами определяет врач в зависимости от формы и тяжести заболевания.

Критерии выбора средств с фитоэстрогенами

Безусловно, если вы придете в аптеку и попросите какое-нибудь средство с фитоэстрогенами, вам предложат множество вариантов. Как выбрать подходящий? Для начала учитывайте, что принимать фитоэстрогены нужно курсом, а значит, к выбору следует подойти максимально ответственно. Очень важно оценить эффективность комплекса, его экономичность (сможете ли вы себе позволить его покупать в течение нескольких месяцев или даже лет). Мы проанализировали эти критерии и сравнили несколько популярных препаратов.