- Сахарный диабет (СД) — проблема общественного здравоохранения, затрагивающая около 382 млн. человек во всем мире.
- В целях достижения целевого уровня гликемии, инсулинотерапия — первая линия терапии для пациентов с СД 1 типа; для пациентов с СД 2 типа применение инсулинотерапии — вариант как начальной, так и дополнительной терапии.
- Несмотря на развитие инсулинотерапии в последние десятилетия, остаются некоторые препятствия для введения и оптимального использования инсулина в клинической практике: страх гипогликемии,
- увеличения веса,
- боли, связанной с анализом крови,
- боли от инъекций.
Развитие инсулинотерапии
- Сахарным диабетом (СД) страдает около 382 млн. человек во всем мире, СД 2-го типа составляет 85-95 % всех случаев.
- для пациентов с СД 2 типа применение инсулинотерапии — вариант как начальной, так и дополнительной терапия для тех, кто не достиг гликемического контроля при приёме пероральных сахароснижающих препаратов.
Инсулин был впервые использован у больных сахарным диабетом в 1920-е годы, но первые коммерческие препараты содержали различные примеси и соответствующие потенциальные осложнения.
В 1930 был разработан протамин-цинк-инсулин, что привело к задержке всасывания и более длительному действию, тем самым уменьшая количество доз инсулина, необходимых для заместительной инсулинотерапии.
В 1946 году был произведен нейтральный протамин Хагедорна (НПХ) — главный базальный инсулин на протяжении 20-го века.
В начале 1980-х годов появились новые длительно действующие аналоги инсулина, Гларгин и Детемир, которые характеризовались:
- меньшей вариабельностью гликемии в течение дня,
- большую продолжительность действия,
- введение — 1 раз в сутки.
Поиск идеального режима инсулинотерапии все еще продолжается, стремясь обеспечить оптимальный гликемический контроль с минимальным количеством побочных явлений и улучшением состояния пациента.
Передозировка препарата Инсулин гларгин, симптомы и лечение
Симптомы: начальные симптомы гипогликемии — внезапное усиление потоотделения, сердцебиение, тремор, чувство голода, возбуждение, парестезии в области рта, бледность, головная боль, нарушения сна. В тяжелых случаях передозировки — кома. Лечение: легкую гипогликемию пациент может устранить сам, приняв сахар или богатые сахаром продукты питания. В тяжелых случаях п/к или в/м вводят 1 мг глюкагона. При необходимости терапию продолжают в/в введением концентрированных р-ров глюкозы. Требуется длительное медицинское наблюдение, поскольку после видимого клинического улучшения возможен рецидив гипогликемии.
Список аптек, где можно купить Инсулин гларгин:
- Москва
- Санкт-Петербург
Фармакокинетические и фармакодинамические профили инсулинотерапии
- Разработка новых инсулинов направлена на уменьшение эпизодов гипогликемии у пациентов и улучшение фармакокинетического(ФК)/фармакодинамического(ФД) профиля.
- Непостоянство ФК профиля среди инсулинов напрямую влияет на ФД эффекты, увеличивая вероятность эпизодов гипогликемии из-за труднопредсказуемых инсулиновых пиков.
Для того, чтобы свести к минимуму эпизоды гипогликемии или гипергликемии, были разработаны аналоги инсулина с разными ФК/ФД профилями, включая базальный и ультра-длинный базальный инсулины.
Требования для идеального базального инсулина:
- стабильный ФД профиль,
- низкий риск гипогликемии,
- длительность действия 24 ч,
- низкая индивидуальная вариабельность действия.
Сравнение между временем действия профилей разных инсулинов.
- Инсулин-НПХ характеризуется: замедленным всасыванием,
- пиком через 4,5 ч после приёма,
- длительностью действия менее 24 ч, так что обычно он вводится как минимум дважды в день,
- высокой индивидуальной вариабельностью.
- После подкожного введения Гларгин остаётся в подкожной клетчатке.
- Похожий с Гларгином ФК/ФД профиль: ровный ФК/ФД профиль,
И Гларгин, и Детемир не могут полностью имитировать физиологическую базальную секрецию инсулина.
- При приёме внутрь в больших дозах у обоих возникает пик ФК/ФД профиля;
- низких доз может не хватать для покрытия 24-х часового периода;
- также ещё имеется индивидуальная вариабельность действия.
Чтобы попытаться преодолеть эту проблему, были разработаны ультра-длинные инсулины, такие как Деглудек, LY2605541 и Гларгин 300ед.
Деглюдек
- У инсулина Деглудек модифицирована В-цепь. Как и другие инсулины Деглюдек формирует гексамеры и дигексамеры при введении подкожно.
- Происходит медленная диффузия молекул цинка, присутствующих в гексамере и мономер инсулина всасывается.
- По сравнению с инсулинами Гларгин и Детемир, Деглудек обладает ровным ФК/ФД профилем, что уменьшает число эпизодов гипогликемии.
- Инсулин Деглудек имеет период полувыведения более 25 часов, (временя действия >42 ч), наиболее изученным в клинических исследованиях способ применения — 1 доза один раз в день.
Инсулин LY2605541
- Инсулин LY2605541 (или Пегилированный Лизпро) в структуре молекулы имеет полиэтиленгликолевую (ПЭГ) полимерную цепь.
- Пэгилирование замедляет подкожную абсорбцию LY2605541 и снижает его выведение почками, способствуя созданию безпикового ФК/ФД профиля,
- увеличению времени полураспада LY2605541.
- потере веса,
Гларгин 300ед
- Механизм абсорбции такой же, как у инсулина Гларгин.
- При подкожном введении Гларгин 300ед депонируется на меньшей площади, создавая пролонгированное высвобождение, что приводит к более ровному ФК/ФД профилю, чем у гларгина 100ед.
- Действие Гларгин 300ед является более равномерным и контроль глюкозы сохраняется на протяжении 36 ч, что приводит к снижению частоты гипогликемических эпизодов (в целом, и ночных в частности) у пациентов, принимающих только инсулин или получающих инсулин в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами.
- Гларгин 300ед также демонстрирует снижение вариабельности и тенденцию к снижению веса по сравнению с Гларгином 100ед.
Концентрация инсулина гларгин 300ед в сравнении с 100ед на протяжении времени.
Инсулинотерапия должна имитировать физиологическую секрецию инсулина,
- таким образом более долгий период полувыведения инсулина не всегда лучший выбор.
В качестве примера:
- Инсулин Ультраленте «ВО-С» имеет среднюю продолжительность действия 20 ч, что превосходит 14 ч инсулина НПХ.
- Но этот инсулин характеризуется: более высокой вариабельностью,
- высокой частотой эпизодов гипогликемии,
- худшим контролем глюкозы по сравнению с НПХ.
Ультра-длинные инсулины характеризуются:
- высокой эффективностью,
- безопасностью,
- меньшей фармакодинамической вариабельностью,
- продолжительностью действия более 24 ч.
Среди этих инсулинов как Гларгин 300, так и Деглудек могут быть использованы в качестве базальной и базально-болюсной терапии при 1 и 2 типах СД.
Взаимодействия препарата Инсулин гларгин
Гипогликемический эффект инсулина усиливают ингибиторы МАО, пероральные гипогликемические препараты, ингибиторы АПФ, фибраты, дизопирамид, флуоксетин, пентоксифиллин, пропоксифен, салицилаты и сульфаниламиды.Гипогликемический эффект инсулина снижают даназол, диазоксид, диуретики, глюкагон, ГКС, изониазид, эстрогены, гестагены, производные фенотиазина, соматотропин, симпатомиметики и гормоны щитовидной железы. Клонидин, β-адреноблокаторы, соли лития и этанол могут как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие инсулина.Пентамидин может вызывать гипогликемию, сменяющуюся в ряде случаев гипергликемией.Под влиянием препаратов симпатолитического действия, таких как β-адреноблокаторы, клонидин, гуанфацин и резерпин признаки адренергической контррегуляции могут уменьшаться или отсутствовать.
Клинические исследования, оценивающие составы инсулинов ультра-длительного действия
Инсулин Деглудек при СД 1-го типа
- BEGIN было открытым, целенаправленным, полноценным, многоцентровым исследованием по оценке взрослых пациентов с СД 1-го типа, которые лечились базально-болюсным инсулином не менее 1 года (70 %, получали инсулин Гларгин и 19 %, получали инсулин Детемир).
- В общей сложности были рандомизированы 626 участников,
- в соотношение 3:1 ежедневного приема инсулина Деглудек (100 ед/мл; 3 мл) или инсулина Гларгин 100 ед/мл; 3 мл),
- в сочетании с применением инсулина Аспарт на еду.
- Инсулин Деглудек продемонстрировал своё преимущество в снижении уровня гликированного гемоглобина на 0,4 % по сравнению 0.39 % у Гларгина (разность -0.01 %; 95 % ДИ −0.14–0.11; р < 0,0001).
- существенному снижение случаев ночной гипогликемии на 25% (ДИ 95 % от 5 до 41 %),
В последующем исследовании (BEGIN: Flex T1) проверялась эффективность и безопасность применения инсулина Деглудек один раз в день в зависимости от времени его введения.
- Это было открытое клиническое исследование сравнения введения инсулина Деглудек (100 ед/мл) в определенное время (с не менее 8 ч и не более 40 ч интервалом между введениями)
- введения инсулина Деглудек (100 ед/мл; 3 мл) или Гларгин (100 ед/мл; 3 мл) в одно и то же время однократно каждый день.
Инсулин Деглудек при СД 2 типа
BEGIN — исследование лечения базально-болюсным инсулином СД 2 типа было рандомизированным, фаза 3а, открытым, выполненным на 123 площадках в 12 странах.
- В исследование были включены взрослые пациенты с СД 2 типа, которые проходили любой курс инсулинотерапии в течение не менее 3 месяцев с приёмом или без пероральных сахароснижающих препаратов и концентрации гликированного гемоглобинат7.0–10.0 %.
- В исследование вошло 1006 пациентов, рандомизированных 3:1 для введения один раз в день инсулина Деглудек (100 ед/мл; 3 мл) или Гларгин (100 ед/мл; 3 мл) в комбинации с инсулином Аспарт во время приема пищи, с или без назначенного метформина, пиоглитазона или их обоих.
- Главной задачей было подтвердить преимущество Деглудека над Гларгином в плане снижения уровня гликированного гемоглобина.
- Через 1 год уровень гликированного гемоглобина снизился на 1.1 % в группе Деглудек и на 1,2 % в группе Гларгин (разница деглудек-гларгин: 0.08 %; 95 % ДИ -0.05 – 0.21), что доказало отсутствие его преимущества по снижению гликированного гемоглобина.
- Количество случаев гипогликемии были ниже у получавших Деглудек (11.2 против 13.6 эпизода/пациента-год; расчетный коэффициент 0.82; 95 % ДИ 0.69–0.99), в том числе и случаев ночной гипогликемии (1.4 против 1.8 эпизода/пациента-год; расчетный коэффициент 0.75; 95 % ДИ 0.58–0.99).
- Случаи тяжелой гипогликемии были крайне редкими в обеих группах.
- Частота побочных эффектов была одинакова в обеих группах.
- 26-недельное продолжение исследования показало, что Деглудек ведет к сходным улучшениям гликемического контроля по сравнению с Гларгином с меньшим количеством гипогликемических эпизодов (на 24 % меньше в целом и на 31 % меньше ночных эпизодов).
Ещё в одном большом однолетнем исследовании 3 фазы (BEGIN Once Long) было рандомизировано 1030 пациентов с СД 2 типа
- ранее не получавших инсулин,
- с недостаточной компенсацией пероральными сахароснижающими средствами (уровень гликированного гемоглобина 7-10 %),
- часть из которых подучали инсулин Деглудек (3:1), а другие Гларгин один раз в день,
- оба инсулина в сочетании с метформином.
- Инсулин Деглудек показал: сходные показатели гликемического контроля,
- сниженным риском развития ночной гипогликемии,
- сниженный риск развития тяжелых побочных эффектов.
Гибкий график введения инсулина Деглудек также был изучен у пациентов с СД 2 типа. Исследование BEGIN Flex:
- включало 687 больных (41.8 % уже получающих инсулин),
- рандомизированных для введения Деглудека 1 раз в день в разное время (с установленной дозой введения в пределах интервала времени 8-40 ч),
- Деглудека один раз в день перед вечерним основным приемом пищи,
- Гларгина.
- гликемического контроля,
Инсулин гларгин 300 единиц/мл при СД 1-го типа
Исследование EDITION 4 фаза 3А, результаты которого были опубликованы в 2015 г., было рандомизированным и открытым.
- В исследовании были рандомизированы 549 пациентов (1:1:1:1) для приёма один раз в день: инсулина Гларгин 300ед утром,
- инсулина Гларгин 300ед вечером,
- инсулина Гларгин 100ед утром,
- инсулина Гларгин 100ед вечером.
- уровень HbA1C изменился от исходного уровня, снижением 0.40 и 0.44 % соответственно (0.04; ДИ 95 % -0.10 до 0,19 %).
Инсулин гларгин 300 единиц/мл при СД 2 типа
- Исследование EDITION 1 было 6-месячным, многоцентровым (проведено в 13 странах), открытым, в которое включались: взрослые пациенты с СД 2 типа,
- получавшие базис-болюсную инсулинотерапию (≥42 единиц/день базального инсулина) не менее одного года (57.4 % с использованием метформина; использование других пероральных сахароснижающих препаратов не разрешшалось)
- уровнем гликированного гемоглобина 7.0–10.0 %.
- инсулина Гларгин 300ед один раз в день,
- Пациенты, получавшие Гларгин 300ед достигли лучших результатов по снижению рисков гипогликемий на 21 % (относительный риск 0,79; 95% ДИ 0.67–0.93).
Исследование 3 фазы EDITION 2 было рандомизированным,с дизайном, похожими на EDITION 1:
- это было 6-месячное, открытое исследование,
- проведенное в 213 центрах в 13 странах,
- анализирующее взрослых пациентов с СД 2 типа, которые получали терапию базальным инсулином (≥42 единиц/день базального инсулина) не менее 1 года,
- имели уровень гликированного гемоглобина 7.0–10.0 %.
- не получали инсулин короткого действия перед едой,
- инъекций инсулина Гларгин 300ед один раз в день,
- Результаты были статистически сопоставимы в обеих группах (среднее изменение -0.57 % у тех, кто вводил 300ед Гларгина и -0.56 % у тех, кто вводил 100ед Гларгина).
- Ниже у пациентов, получавших Гларгин 300ед (21.6 %), чем Гларгин 100ед (27.9 %), со снижением риска на 23 % (относительный риск 0.77; 95 % ДИ 0.61–0.99).
- частота случаев/участник-год, подтверждающие хронические или тяжелые ночные гипогликемии, были на 37% ниже при использовании инсулина Гларгин 300ед (1.74 против 2.77; ОР = 0.63; ДИ 95 % 0.42–0.96).
EDITION 3 – ещё одно многоцентровое рандомизированное исследование оценки инсулина Гларгин 300ед, но оценивающее инсулинотерапию у взрослых пациентов с СД 2 типа на пероральных сахароснижающих препаратах.
- Участники (N = 878) были рандомизированы для инъекций инсулина Гларгин 300ед один раз в день
- инсулина Гларгин 100ед один раз в день в течение 6 месяцев после прекращения приёма препаратов сульфонилмочевины и глинидов.
- Снижение HbA1C в обеих группах было одинаковым (среднее изменение -1.42 % у тех, кто вводил 300ед Гларгина, и -1.46 % у тех, кто вводил 100 ед Гларгина; средняя разница 0.04 %; ДИ 95 % -0,09% до 0.17 %).
- Результаты были статистически похожи у пациентов, получавших Гларгин 300ед (16 %) или Гларгин 100ед (17 %).
Гибкие интервалы введения инсулина Гларгин 300ед также были исследованы у пациентов СД 2 типа.
- Пациенты, участвующие в EDITION 1 (N = 109) и EDITION 2 (N = 89), использовавшие гларгин 300ед, были рандомизированы на 6 месяце: одна группа продолжила фиксированный режим введения,
- другая перешла на гибкий график инъекций, допускающий интервалы между инъекциями 24 ± 3 ч по крайней мере 2 дня в неделю.
Барьеры для осуществления инсулинотерапии и неудовлетворенные потребности: упор на гипогликемию
Остаётся несколько барьеров для внедрения инсулина и оптимального его использования в клинической практике, как на уровне больного, так и на уровне врача. Наиболее распространенные причины для отказа от начала инсулинотерапии у больных СД 2-го типа это:
- страх гипогликемии,
- увеличение веса,
- дискомфорт, связанный с необходимостью регулярного анализа крови,
- боль от инъекций,
- мнение, что инсулинотерапия является сложным и трудоемким процессом.
На приверженность инсулинотерапии, однако, большее влияние оказывают такие факторы, как структура медицинского страхования и занятость.
Страх гипогликемии воздействует не только на решение о начале инсулинотерапии, но он может также поставить под угрозу адекватность гликемического контроля.
Сообщалось, что большинство врачей лечило бы пациентов в более агрессивной манере без адекватного контроля уровня глюкозы, если бы не опасения по поводу гипогликемии.
Бремя гипогликемии у пациентов с СД, получающих инсулинотерапию
Гипогликемия — существенный побочный эффект терапии СД, так как она
- ухудшает качество жизни пациентов.
Обсервационные исследования показывают, что
- гипогликемия встречается у 42.89 случаев/пациента-год при СД 1 типа,
- 16.36 случаев/пациента-год у получающих инсулинотерапию пациентов с СД 2 типа.
Частота тяжелой гипогликемии составляет примерно
- 1.15 случаев/пациента-год и может достигать 3.2 случаев/пациента-год при СД 1-го типа;
- 0.7 случаев/пациента-год у получающих инсулинотерапию пациентов с СД 2 типа.
Ночные гипогликемии, которые происходят во время сна, особенно опасны, так как пациенты вряд ли распознают симптомы или проснутся во время такого эпизода.
- В рамках исследования DCCT было сообщено о 43 и 55 % всех гипогликемических и тяжелых гипогликемических случаях, соответственно, которые произошли во время сна.
- Большой интернет-опрос, проведенный в США среди 7.239 участников с СД 2-го типа (28.7 % на инсулинотерапии), показал, что гипогликемия препятствовала социальной активности,
- вызывала больше прогулов работы,
- снижение общей производительности труда,
- негативно сказывалась на общем качестве жизни.
- с потерями, составляющими от U$ 15.26 до U$ 93.47
- 2108 респондентов (32.8 % с 1 типом СД и 67,2 % со 2 типом; 74.2 % получающих инсулин) сообщили, что частота гипогликемических эпизодов существенно повлияла на сон и функциональное состояние на следующий день, 60.7 % сообщили о развитии от умеренных до тяжелых последствий.
- Продольное исследование, включавшее 16,667 пожилых пациентов с СД 2 типа (средний возраст 65 лет; 35 %, получающих инсулин), через 27 лет показало повышенный риск развития деменции среди пациентов с гипогликемическими эпизодами, с ростом риска в зависимости от увеличения числа эпизодов гипогликемии.
Частота гипогликемических эпизодов может приводить к тому, что пациенты начинают избегать приёма лекарств, со значительным сокращением или даже отменой дозы инсулина после случая гипогликемии, что негативно отражается на гликемическом контроле.
Побочные эффекты препарата Инсулин гларгин
Cвязанные с влиянием на углеводный обмен: гипогликемические состояния (тахикардия, усиление потоотделения, бледность, чувство голода, раздражительность, судорожный синдром, спутанность сознания или его потеря). Местные реакции: липодистрофия (1–2%), гиперемия кожи, зуд, отек в месте инъекции. Аллергические реакции: крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, артериальная гипотензия, шок. Прочие: преходящие нарушения рефракции, прогрессирование диабетической ретинопатии (при резких колебаниях уровня глюкозы в крови), отеки.Большинство незначительных реакций в месте введения инсулина разрешаются в течение нескольких дней (нескольких недель) от момента начала терапии.