Актуальность
Инвазивный аспергиллез является самой частой инвазивной инфекцией после трансплантации органов и встречается у 1-15% реципиентов. При этом частота 12-недельной смертности составляет от 20 до 60%. Наиболее высокий риск заболевания отмечается после трансплантации легких. Помимо этого колонизация Aspergillus является независимым фактором риска хронической дисфункции легочного трансплантата. Учитывая все вышесказанное, большинство пациентов после трансплантации легких получают профилактическую противогрибковую терапию.
Безопасность вориконазола
На настоящий момент препаратов выбора является вориконазол. Хотя результаты мета-анализа свидетельствуют, что применение вориконазола достоверно снижает риск инвалидного аспергиллеза, безопасность терапии вызывает вопросы. В частности. вориконазол имеет множественные лекарственней взаимодействия за счет индукции цитохрома P450: повышает сывороточный уровень ингибиторов кальцийневрина и оказывает влияние на концентрацию рапамицина (mTOR).
- Известными побочными эффектами противогрибкового препарата также являются нарушение зрения, печеночная и почечная недостаточность и повышение кожной фоточувствительности.
- Помимо этого, вориконазол ассоциирован с повышением риска плоскоклеточного рака кожи, что отражено в инструкции к препарату.
Побочные эффекты препарата Вориконазол
Со стороны организма в целом: очень часто — лихорадка, периферические отеки; часто — ознобы, астения, боль в груди, реакции и воспаление в месте инъекции, гриппоподобный синдром. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — снижение АД, тромбофлебит, флебит; редко — предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковые аритмии; очень редко — наджелудочковая тахикардия, полная AV-блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), удлинение интервала Q–T, фибрилляция желудочков. Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боли в животе; часто — повышение активности АлАТ, АсАТ, ЩФ, ЛДГ, гамма-глутамилтрансферазы и уровня билирубина в плазме крови, желтуха, хейлит, холестаз; редко — холецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонит; очень редко — псевдомембранозный колит, печеночная кома. У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечали случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит, гепатоцеллюлярная недостаточность, приводящая к смерти). Со стороны эндокринной системы: редко — недостаточность коры надпочечников; очень редко — гипертиреоз, гипотиреоз. Аллергические реакции: редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, крапивница; очень редко — ангионевротический отек, многоформная эритема. При в/в инфузии описаны анафилактоидные реакции, включающие приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, чувство стеснения в груди, одышку, обморочные состояния, зуд, сыпь. Со стороны системы кроветворения: часто — тромбоцитопения, анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопения; редко — лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения; очень редко — лимфангит. Со стороны обмена веществ: часто — гипокалиемия, гипогликемия; редко — гипохолестеринемия. Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в спине; редко — артрит. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии; редко — атаксия, отек головного мозга, внутричерепная гипертензия, гипостезия, нистагм, головокружение, обморок; очень редко — синдром Гийенна — Барре, окуломоторный криз, эсктрапирамидный синдром. Со стороны дыхательной системы: часто — респираторный дистресс-синдром, отек легких, синусит. Дерматологические реакции: очень часто — сыпь; часто — зуд, макулопапулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура; редко — псориаз; очень редко — дискоидная красная волчанка. Со стороны органов чувств: часто — зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобию); редко — блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия; очень редко — кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва. Со стороны мочевыделительной системы: часто — повышение уровня креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность, гематурия; редко — повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит; очень редко — некроз почечных канальцев.
Риск рака кожи
Недавно было выполнено мультицентровое ретроспективное когортное исследование, включавшее 900 пациентов после трансплантации легких. Примерно половина из них получала вориконазол на протяжении более 30 дней, 32% больных получали другой азольный препарат.
- Согласно результатам исследования, на протяжении 3,5 лет наблюдения плоскоклеточный рак развился у 6% пациентов. Мультивариантный анализ показал, что применение вориконазла было достоверно ассоциировано с развитием рака кожи, эффект носил дозозависимый характер. Важно отметить, что ассоциация была более значимой в случае длительного назначения вориконазола (более 180 дней) и в случаях, когда препарат применялся для профилактики инфекции, а не для ее лечения.
Введение
Значительный рост частоты встречаемости системных грибковых инфекций в последние годы обусловлен целым рядом факторов, прежде всего возрастанием иммуноскомпрометированной популяции пациентов. Это связано с широким применением современной высокодозной химиотерапии онкологических заболеваний, развитием и внедрением в практическую медицину трансплантологии, пандемией ВИЧ–инфекции. Нельзя обойти вниманием и ряд сопутствующих факторов: применение инвазивных устройств и инородных материалов, обширные хирургические вмешательства, массивную антибактериальную терапию и некоторые другие [1].
Основными возбудителями как поверхностных, так и инвазивных микозов остаются грибы рода Candida, а также Aspergillus fumigatus и Cryptococcus neoformans. Вместе с тем существует четкая тенденция к росту частоты инфекций, обусловленных резистентными к наиболее широкоприменяемым антимикотикам видами (Fusarium spp., Scedosporium spp., Zygomycetes и др.) [2]. Другой серьезной проблемой является появление штаммов Candida spp., в частности C. glabrata и C. krusei, резистентных к азолам первого поколения, и некоторых видов со сниженной чувствительностью к амфотерицину В (C. lusitaniae, C. guilliermondii) [3, 4]. Повышается частота рефрактерных случаев инвазивного аспергиллеза, устойчивых к стандартной терапии амфотерицином В и итраконазолом, в т. ч. и у пациентов без выраженного нарушения иммунного статуса [5].
Сегодня для терапии инвазивных микозов применяют следующие препараты: амфотерицин В и его липидные формы (липосомальный амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В, коллоидную дисперсию амфотерицина В), азолы первого поколения (кетоконазол, итраконазол и флуконазол), эхинокандины (каспофунгин). Несмотря на широкий спектр активности, применение обычного амфотерицина В, как правило, сопровождается нефротоксическими проявлениями и инфузионными реакциями. Для решения этих проблем были созданы его липидные формы, однако при их применении также могут наблюдаться реакции на введение препарата, хотя частота проявлений нефротоксичности заметно ниже.
Другим антимикотикам свойственны следующие недостатки: отсутствие пероральной формы и активности в отношении криптококока у каспофунгина; малое количество данных о безопасности парентеральной формы итраконазола; ограниченный спектр активности флуконазола, несмотря на его высокую эффективность при лечении дрожжевых форм грибковых инфекций [6].
Одним из наиболее значимых этапов в совершенствовании терапии системных микозов стало появление триазолов второго поколения – вориконазола, позаконазола и равуконазола, из которых на российском фармацевтическом рынке зарегистрирован только вориконазол. Целью их разработки было получение препаратов для терапии тяжелых жизнеугрожающих системных микозов у иммуноскомпрометированных пациентов. Принципиальным отличием вориконазола от его предшественника – флуконазола – является высокая активность в отношении грибов рода Aspergillus spp., Fusarium spp. и Scedosporium apiospermum, а также подавляющего большинства патогенных дрожжей, прежде всего Candida spp., в т. ч. штаммов, резистентных к азолам первого поколения [7].
Структура и механизм действия
Вориконазол является производным флуконазола, в молекуле которого один из компонентов триазольного кольца замещен флюоропиримидиновой группой, что способствует расширению спектра активности. Кроме того, добавление метильной группы к пропанололовой боковой цепи обеспечивает фунгицидную активность вориконазола в отношении мицелиальных грибов, отсутствующую у флуконазола [8, 9].
Механизм действия вориконазола, подобно другим азолам, связан с ингибированием фермента 14 альфа–стеролдеметилазы, играющего ключевую роль в биосинтезе эргостерола. Степень ингибирования фермента является дозозависимой и варьируется среди различных азолов. Это было продемонстрировано, в частности, на примере A. fumigatus, в отношении которого большее сродство вориконазола приводит к снижению показателей МПК более чем в десятки раз по сравнению с флуконазолом. Вориконазол также сильнее ингибирует 14 альфа–деметилазу C. krusei, возможно за счет его контакта с большим количеством аминокислот фермента. Не исключено, что еще одним элементом механизма действия вориконазола является разрушение хитин–синтетазы, приводящее к истончению и расслоению клеточной стенки, что было отмечено в исследованиях C. albicans и C. krusei [10–12].
Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия
Вориконазол выпускается в лекарственных формах для перорального и парентерального введения. После приема внутрь максимальные плазменные концентрации создаются через два часа. Препарат быстро абсорбируется из желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), причем уровень рН не влияет на его всасывание (в отличие от итраконазола). Биодоступность при приеме внутрь за час до или через час после еды составляет 96 %. Жирная пища снижает биодоступность приблизительно на 22 %. Период полувыведения длится 6–7 часов и зависит от дозы.
В целом фармакокинетика вориконазола является нелинейной, т. е. дозо– и времязависимой, что связано в первую очередь с его пресистемным метаболизмом в печени. При приеме вориконазола в дозе 300 мг 2 раза в сутки внутрь показатели Cmax (максимальная концентрация в плазме) и ПФК (площадь под фармакокинетической кривой) были соответственно в 1,8 и 1,94 раза выше, чем при приеме в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Примерно такие же различия отмечены и на 14–й день терапии [13–15]. В то же время у детей фармакокинетика вориконазола после приема в дозе 3 мг/кг или 4 мг/кг каждые 12 часов имеет линейный характер. У детей масса тела в большей степени, нежели возраст, влияет на показатели фармакокинетики в целом [16].
Вориконазол примерно на 58 % связывается с белками плазмы. Объем распределения составляет 4,6 л/кг, что свидетельствует о хорошем распределении препарата в тканях и жидкостях организма. Концентрации вориконазола в спинномозговой жидкости составляют примерно 50 % от его плазменных концентраций, но в ткани головного мозга они несколько ниже. Вориконазол и его метаболиты выводятся почками и ЖКТ, при этом не более 5 % препарата выделяется в неизмененном виде с мочой [17].
Метаболизм вориконазола происходит при участии ферментов системы цитохрома Р450, прежде всего CYP2C19, а также CYP2C9 и CYP3A4. На метаболизм вориконазола влияют модуляторы активности CYP3A4, а также генетическая вариабельность CYP2C19 [18].
В связи с цитохромом Р450 – зависимым метаболизмом вориконазола – существует потенциальный риск лекарственных взаимодействий с препаратами, влияющими на активность этих ферментных систем. Запрещен совместный прием вориконазола с рифампицином, карбамазепином, длительно действующими барбитуратами, а также препаратами, которые способны увеличивать продолжительность интервала QT, повышая риск развития тяжелых желудочковых аритмий (torsades de pointes или пируэтной тахикардии). Вориконазол замедляет метаболизм таких препаратов, как терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин, возрастание концентрации которых в свою очередь может приводить к удлинению интервала QT и развитию желудочковых аритмий. Сам вориконазол при приеме в широком диапазоне доз не влияет на продолжительность интервала QT, однако отмечены случаи развития нарушений ритма у пациентов, получавших только вориконазол [19].
Одновременное назначение фенитоина снижает Cmax вориконазола и показатель ПФК на 50 и 70 % соответственно. Увеличение дозы вориконазола с 200 до 400 мг компенсирует этот эффект. В свою очередь назначение вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки увеличивает Cmax и ПФК фенитоина на 70 и 80 % соответственно. Рекомендуется мониторировать сывороточные концентрации фенитоина при его совместном приеме с вориконазолом [20].
При совместном применении с вориконазолом требуют изменения режимов дозирования следующие препараты: омепразол, такролимус, циклоспорин А, рифабутин, бензодиазепины, варфарин, препараты сульфонилмочевины, алкалоиды спорыньи, ифавиренц, невирапин, ингибиторы протеаз (кроме индинавира). Увеличение концентраций циклоспорина А и такролимуса отмечено при совместном применении с вориконазолом у пациентов с инвазивными мицелиальными микозами после трансплантации внутренних органов. Показатель ПФК циклоспорина на фоне применения вориконазола увеличивается примерно в 1,7 раза, в силу чего его дозу необходимо снижать на 50 % с последующим тщательным мониторированием его концентрации в крови [21–23].
У пациентов с почечной недостаточностью возможно накопление сульфобутилэфира–бета –циклодектрина, который присутствует в лекарственной форме вориконазола для внутривенного введения (предназначен для улучшения водорастворимости препарата). Поэтому пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин следует по возможности избегать внутривенного введения вориконазола. У пациентов с печеночной недостаточностью в связи с нарушением метаболизма вориконазола в печени поддерживающие дозы должны быть в два раза ниже таковых у пациентов без нарушений печеночных функций. Однако у пациентов с острым повреждением печени нет необходимости изменять дозу вориконазола [24].
Лечение кандидоза
Активность in vitro
Вориконазол высокоактивен in vitro в отношении подавляющего большинства видов грибов рода Candida, включая резистентные к флуконазолу штаммы [25, 26]. Активность вориконазола сравнивали с четырьмя другими антимикотиками в отношении 6970 штаммов Candida spp. Вориконазол проявил высокую активность в отношении всех представителей Candida spp., при этом 98 % протестированных штаммов имели показатели МПК ≤ 1 мг/л. Однако отмечалось некоторое снижение активности в отношении штаммов с дозозависимой чувствительностью к флуконазолу (МПК 16–32 мг/л) или резистентных к нему (МПК ≥ 64 мг/л). Более 94 % штаммов C. krusei, устойчивых к флуконазолу и итраконазолу, были чувствительны к вориконазолу [27].
Важные данные были получены в рамках международного многоцентрового исследования ARTEMIS Disk, целью которого является мониторинг эпидемиологии возбудителей кандидоза и резистентности выделенных клинических штаммов дрожжевых грибов к флуконазолу и вориконазолу с использованием диско–диффузионного метода. В данном исследовании в России принимают участие 8 исследовательских центров. По результатам исследования, в нашей стране вориконазол в 2004 г. демонстрировал стабильно высокие показатели активности в отношении всех видов грибов рода Candida, включая резистентные к флуконазолу штаммы.
Всего было протестировано 2090 штаммов. Основными источниками клинического материала были: гениталии (31,1 %), верхние отделы дыхательных путей (20,9 %), нижние отделы дыхательных путей (14,1 %), нижние отделы желудочно–кишечного тракта (11,7 %) и мочевыводящие пути (8,6 %). Доминирующими видами были: C. albicans (71,6 %), Candida spp. (4,8 %), C. glabrata (4,8 %), C. parapsilosis (4 %) и C. krusei (3,4 %). Показатели МПК50 и МПК90 для большинства штаммов были ниже 0,2 и 0,8 мг/л соответственно. Кроме того, при анализе данных за 2003 и 2004 гг. (902 и 1490 штаммов соответственно), несмотря на отмеченную тенденцию к снижению выделения C. albicans (с 74,2 % в 2003 г. до 71,2 % в 2004 г.) и нарастанию числа не lbicans видов грибов этого рода, статистически значимого изменения показателей МПК вориконазола в отношении всех протестированных штаммов грибов рода Candida выявлено не было [28].
Сравнительную активность амфотерицина В, вориконазола, флуконазола, итраконазола, кетоконазола и флуцитозина определяли в отношении 309 штаммов C. glabrata и 63 штаммов C. krusei. Вориконазол был высокоактивен в отношении 90 % штаммов обоих видов при показателях МПК на уровне 0,5 мг/л, включая штаммы с более высокими значениями МПК90 других препаратов (итраконазол 2 мг/л для C. glabrata и 0,5 мг/л для C. krusei; флуконазол 32 мг/л для C. glabrata и 64 мг/л для C. krusei) [29]. Кроме того, вориконазол был активнее в отношении 601 штамма C. glabrata в сравнении с позаконазолом и равуконазолом. Однако у 46 штаммов C. glabrata, резистентных к флуконазолу, была выявлена перекрестная устойчивость к вориконазолу (МПК90 4 мг/л). [30].
В одном из исследований изучали активность вориконазола в комбинации с тербинафином, амфотерицином В и флуцитозином в отношении 20 клинических штаммов C. glabrata. Отмечены синергизм при сочетании вориконазола с амфотерицином В и выраженная фунгицидная активность при комбинации вориконазола с флуцитозином [31].
Клинические исследования
В ряде исследований установлено, что вориконазол сопоставим по клинической эффективности с флуконазолом при лечении кандидоза пищевода. В одном из первых несравнительных исследований вориконазол применялся у 12 ВИЧ–инфицированных пациентов с кандидозом пищевода, у которых терапия флуконазолом (400 мг/сут ≥ 7 дней) оказалась неэффективной. За исключением двух пациентов, которые прекратили прием вориконазола в связи с отклонениями в лабораторных показателях, у всех других больных наблюдался частичный или полный ответ на терапию вориконазолом [32].
В рандомизированном двойном слепом исследовании у пациентов с нарушениями иммунитета (преимущественно ВИЧ–инфекция) и эндоскопически подтвержденным кандидозом пищевода вориконазол сравнивался с флуконазолом. Клиническая эффективность составила 98,3 % в группе вориконазола и 95,1 % – в группе флуконазола. По количеству отмеченных нежелательных явлений оба препарата были также сопоставимы между собой, за исключением несколько большего числа изменений со стороны функции печени в группе вориконазола [33]. Вориконазол также был близок по клинической эффективности флуконазолу при лечении орофарингеального кандидоза [34].
При двухмесячной терапии инвазивного кандидоза клиническая эффективность вориконазола в среднем составила 56 %. В данное исследование были включены 52 пациента с клинической неэффективностью или плохой переносимостью других антимикотиков. Из них 83 % в качестве начальной терапии получали азолы. В зависимости от выделенных видов грибов рода Candida были выявлены следующие показатели клинической эффективности вориконазола: C. krusei – 70 %, C. tropicalis – 67, C. albicans – 44 %, C. glabrata – 38 % и Candida spp. – 100 % [35]. В другом крупном исследовании, также включавшем пациентов с различными типами системных грибковых инфекций и клинической неэффективностью или плохой переносимостью других антимикотиков, эффективность вориконазола у больных инвазивным кандидозом составила » 55 % [36]. При лечении системного кандидоза вориконазол был эффективен у 60 % (33 из 55) и 56 % (15 из 27) пациентов, получавших до этого флуконазол и итраконазол, соответственно. Эффективность у больных, получавших предварительно терапию амфотерицином В, составила 44 % (16 из 36). Среди пациентов, у которых были выделены штаммы, резистентные к флуконазолу, вориконазол был эффективен в 7 из 10 случаев при инфекции C. albicans и у 7 из 9 больных с не lbicans видами. У 4 из 139 пациентов, получавших терапию вориконазолом и инфицированных C. glabrata, отмечались случаи прорывных грибковых инфекций [37].
В одном из последних крупных рандомизированных исследований (422 пациента с кандидемией без нейтропении) сравнивали ступенчатую терапию вориконазолом (внутривенно с последующим переходом на прием внутрь) и последовательную терапию, при которой первоначальное внутривенное введение амфотерицина В затем заменяли приемом флуконазола внутрь. Через 12 недель после завершения лечения клиническая эффективность была одинакова в обеих группах – 40,7 %. При вторичном анализе клиническая эффективность в группе вориконазола непосредственно на момент окончания терапии составила » 70 %. Стерилизация культур крови достигалась через равный промежуток времени в обеих группах лечения – приблизительно два дня от начала терапии. При этом число зафиксированных случаев развития нефротоксических эффектов в группе амфотерицин В/флуконазол было намного больше, чем в группе вориконазола [38].
Лечение аспергиллеза
Активность in vitro
Вориконазол обладает исключительно высокой фунгицидной активностью в отношении грибов рода Aspergillus spp. со значительно более низкими показателями МПК50, чем у амфотерицина В и итраконазола. Разброс значений МПК90 в отношении разных видов находится в основном в пределах 0,2–4 мг/л, не превышая для большинства штаммов 0,5 мг/л [8, 39, 40]. В отличие от амфотерицина В вориконазол проявляет фунгицидную активность и в отношении A. terreus [41]. Кроме того, несколько повышенные, но все же низкие значения МПК в отношении штаммов A. fumigatus, резистентных к итраконазолу, свидетельствуют об отсутствии перекрестной резистентности с данным препаратом [42]. В то же время имеются данные о существовании перекрестной резистентности между итраконазолом, позаконазолом и вориконазолом у лабораторных штаммов A. fumigatus, устойчивых к вориконазолу [43]. При совместном тестировании вориконазола и тербинафина был установлен синергизм их фунгицидного действия в отношении пяти штаммов Aspergillus spp., при этом показатели МПК были на два разведения ниже, чем в отношении каждого отдельно взятого препарата [44]. Кроме того, комбинация вориконазола и полиморфноядерных нейтрофилов, насыщенных гранулоцитарным колониестимулирующим или гранулоцитарно–макрофагальным колониестимулирующим фактором, увеличивала подавляющую активность препарата в отношении A. fumigatus [45].
Клинические исследования
В открытом несравнительном многоцентровом исследовании иммуноскомпрометированные пациенты с инвазивным аспергиллезом получали вориконазол внутривенно в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки в качестве нагрузочной дозы в первый день, затем 3 мг/кг 2 раза в сутки в течение 6–27 дней с последующим переходом на прием внутрь в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение ≤ 24 недель. Эффективность терапии составила 48 % (полный ответ у 14 % пациентов, частичный – у 34 %) [46].
В крупном рандомизированном проспективном клиническом исследовании вориконазол сравнивали с амфотерицином В при лечении пациентов с подтвержденным или предполагаемым инвазивным аспергиллезом. На 12–й неделе терапии клиническая эффективность в группе вориконазола составила 52,8 % (полный ответ у 20,8 % пациентов, частичный – у 31,9 %) и 31,6 % в группе амфотерицина В (полный ответ у 16,5 % пациентов, частичный – у 15 %). Уровень выживаемости на 12–й неделе лечения составил 70,8 % в группе вориконазола и 57,9 % в группе амфотерицина [47].
Одной из наиболее тяжелых клинических форм является инвазивный аспергиллез с вовлечением центральной нервной системы, смертность при котором достигает 90–100 %. Большинство существующих антимикотиков плохо проникает как в спинномозговую жидкость, так и в ткань головного мозга. Однако у вориконазола были зафиксированы достаточные концентрации в спинномозговой жидкости, которые превышали значения МПК для грибов рода Aspergillus [17]. В ретроспективном исследовании у пациентов с доказанным аспергиллезом центральной нервной системы (48 случаев) или подозрением на него (33 случая), в рамках которого терапия вориконазолом продолжалась в среднем 51 день, клиническая эффективность варьировалась от 54 % у пациентов из группы онкогематологических заболеваний до 16 % у больных после пересадки костного мозга [48]. Вовлечение костной ткани при инвазивном аспергиллезе является достаточно редким явлением. Тем не менее у 19 % больных с костными поражениями вориконазол оказался эффективным в 52 % случаев [49].
Проблемными в плане лечения являются случаи инвазивного аспергиллеза, вызванные A. terreus, поскольку данный вид, как правило, резистентен к терапии амфотерицином В. В ретроспективном исследовании 83 подобных случаев вориконазол сравнивался с другими режимами терапии. Общая летальность за период лечения составила 66,3 %, при этом в группе вориконазола она достигла 55,8 % (19 из 34 пациентов), а в группах сравнения – 73,4 % (36 из 49) [50].
При сравнении двух режимов терапии инвазивного аспергиллеза – вориконазолом и амфотерицином В – установлено, что при применении вориконазола только в 36 % случаев необходимо сменить терапию на другой противогрибковый препарат в связи с неэффективностью или плохой переносимостью в отношении 80 % случаев при использовании амфотерицина В. Клиническая эффективность при назначении амфотерицина В с последующей сменой антимикотика (в 38 % случаев – липосомальный амфотерицин В) составила 32 %, а при назначении вориконазола – 55 % (р < 0,001) [51].
В результате сравнительного фармакоэкономического анализа начальной терапии инвазивного аспергиллеза вориконазолом и амфотерицином В отмечено, что начальная терапия вориконазолом экономически более выгодна. За 12 недель лечения суммарные затраты на пациента, получавшего вориконазол, были на 961 долл. США меньше, чем при использовании амфотерицина В. При этом анализировали стоимость стартового препарата, стоимость перевода пациента на пероральную терапию вориконазолом в соответствующей группе, а также затраты на другие антимикотики, которые потребовались пациенту для лечения инвазивного аспергиллеза в течение всего периода наблюдения [52].
Лечение криптококкоза
Активность in vitro
Вориконазол проявляет высокую активность в отношении основного возбудителя криптококкоза – Cryptococcus neoformans (средние значения МПК не превышают 1 мг/л), причем она остается стабильной на протяжении нескольких лет. Активность вориконазола в отношении криптококков сопоставима с таковой других азолов второго поколения, однако показатели МПК вориконазола значительно ниже, чем у флуконазола, итраконазола и амфотерицина В, при этом активность вориконазола распространяется и на штаммы C. neoformans, резистентные к флуконазолу и итраконазолу [53–55]. Высокая активность вориконазола отмечена и в отношении другого вида криптококка – C. gattii [56].
Клинические исследования
К настоящему времени получены клинические данные, свидетельствующие об эффективности вориконазола при лечении криптококкоза. Так, у шести больных с легочной формой криптококкоза вориконазол (200–800 мг/сут в течение ≤ 12 недель) оказался клинически эффективным [57]. В другом исследовании эффективность вориконазола при криптококкозе составила 38,9 % (у 7 из 18 пролеченных пациентов) [36]. Несмотря на то что вориконазол официально не зарегистрирован для начальной терапии криптококкоза, его можно применять при неэффективности других препаратов, с учетом, в частности, способности этого препарата создавать высокие концентрации в спинномозговой жидкости.
Лечение других микозов
Вориконазол активен в отношении ряда других возбудителей грибковых поражений, что было установлено как в исследованиях in vitro, так и при клиническом применении. Практическое значение действие препарата имеет прежде всего в отношении грибов рода Scedosporium spp., Fusarium spp., а также диморфных грибов. Есть данные о его in vitro и клинической активности в отношении Paecilomyces spp., Trichosporon spp., Acremonium spp. и некоторых других видов [58–60].
Получен ряд данных о клинической эффективности вориконазола при фузариозе. Одним из первых было сообщение об успешном применении вориконазола при доказанной инфекции мягких тканей и легких, вызванной Fusarium dimerum, у пациента после пересадки костного мозга, причем у него имела место клиническая неэффективность липосомального амфотерицина В [61]. В одном из открытых исследований вориконазол продемонстрировал 43 %–ную эффективность у пациентов с фузариозом, оказавшимся резистентным к терапии другими антимикотиками [62]. Имеются сведения об эффективности вориконазола в отношении локальных форм фузариоза [63–65].
Вориконазол успешно применялся при терапии сцедоспориоза. Описан клинический случай его успешного использования при лечении “грибного шара” * (fungus ball), вызванного Pseudallescheria boydii у пациента с ВИЧ–инфекцией на фоне перенесенного туберкулеза [66], а также абсцесса головного мозга, вызванного этим же возбудителем [67]. Клиническая эффективность вориконазола отмечена у пациента после трансплантации сердца с пневмонией, осложненной эмпиемой плевры, вызванной P. boydii [68]. Данные in vitro свидетельствуют о низкой активности вориконазола в отношении S. prolificans – одного из наиболее проблематичных возбудителей системных микозов [69]. Тем не менее описан случай успешного применения вориконазола в комбинации с тербинафином у пациента после трансплантации костного мозга с диссеминированным сцедоспориозом, вызванным S. prolificans [70].
Вориконазол высокоактивен in vitro в отношении возбудителей эндемичных микозов – Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasilienis и Penicillium marneffei [71, 72]. Клиническая эффективность вориконазола в отношении микозов, вызванных перечисленными возбудителями, отражена в ряде сообщений. Прежде всего это касается кокцидиоидомикоза и пенициллиоза [73–75].
В отношении дерматофитов – Microsporum spp. иEpidermophyton floccosum – активность вориконазола находится на уровне флуконазола и гризеофульвина, однако уступает таковой итраконазола и тербинафина [76, 77].
В отличие от итраконазола и позаконазола исследования in vitro не выявили значимой активности вориконазола в отношении Zygomycetes – показатели МПК для большинства штаммов составляют > 2 мл/л [78], что подтверждено и клиническими данными [79].
Эмпирическая терапия
В многоцентровом сравнительном рандомизированном исследовании вориконазола и липосомального амфотерицина В, использовавшихся для эмпирической терапии при нейтропенической лихорадке, участвовали 837 пациентов (415 в группе вориконазола и 422 в группе липосомального амфотерицина В). Число прорывных грибковых инфекций в группе вориконазола было меньше по сравнению с группой амфотерицина В – 8 и 21 соответственно (p = 0,02). Число тяжелых инфузионных реакций и проявлений нефротоксичности у больных из группы вориконазола также было меньше (p < 0,01 и p < 0,001 соответственно). Общие показатели эффективности составили 26 % в группе вориконазола и 30,6 % в группе липосомального амфотерицина В. Это свидетельствует о том, что основная цель исследования – показать, что вориконазол по крайней мере не хуже (non–inferiority) липосомального амфотерицина В, – достигнута не была. На основании полученных данных вориконазол в настоящее время не одобрен в качестве препарата для эмпирической терапии нейтропенической лихорадки [80].
Безопасность вориконазола
В целом вориконазол имеет приемлемый профиль переносимости, сопоставимый с другими азоловыми антимикотиками.
Под данным крупного проспективного сравнительного исследования вориконазола и амфотерицина В, у пациентов с инвазивным аспергиллезом количество нежелательных лекарственных реакций, в т. ч. нефротоксических проявлений, было значительно меньше в группе вориконазола, нежели у пациентов, получавших терапию обычным или липосомальным амфотерицином В [47]. В другом исследовании несколько большее число пациентов, получавших вориконазол, прекратило лечение в связи с развитием нежелательных явлений по сравнению с группой флуконазола – 2,5 и 0,5 % соответственно [33]. В несравнительном исследовании при остром инвазивном аспергиллезе вориконазол применяли в качестве начальной терапии или при неэффективности других антимикотиков. Всего было зафиксировано 623 нежелательных явления у 114 из 125 пациентов (91 %). Однако, по мнению исследователей, только 15 % нежелательных явлений были связаны с приемом вориконазола. Наиболее частыми были кожная сыпь, нарушения зрения и повышение активности печеночных ферментов [46].
Нарушения зрения возникают, как правило, в течение 30 минут от начала инфузии вориконазола и продолжаются в течение последующих 30 минут, разрешаясь самостоятельно без отмены терапии. Чаще всего пациенты описывают эти нарушения как размытое изображение объектов, изменение зрительного восприятия, изменение восприятия цветовой гаммы, фотофобию. По данным разных исследований, характеристики нарушений различаются, а частота их встречаемости варьируется от 12 до 45 %. В исследовании по сравнению вориконазола и липосомального амфотерицина В при эмпирической терапии нейтропенической лихорадки частота таких нарушений составила 22 % в группе вориконазола и 1 % в группе амфотерицина В [80]. При проведении фармакокинетического исследования парентеральной формы вориконазола у детей частота изменений со стороны органов зрения составила 12,8 % (5 из 39 пациентов) [16]. В вышеупомянутом исследовании вориконазола при инвазивном аспергиллезе нежелательные явления со стороны органов зрения отмечены у 44,8 % пациентов, однако менее 1 % из них прекратили участие в исследовании в связи с данными проявлениями, и ни у одного из больных не отмечено стойкого нарушения зрения после завершения лечения [47].
Во время терапии вориконазолом необходимо тщательно мониторировать активность печеночных ферментов в сыворотке крови, поскольку более чем у 20 % пациентов могут наблюдаться их отклонения [81, 82]. Нормализация происходит, как правило, после завершения применения препарата. Есть отдельные сообщения о тяжелых нарушениях функции печени, в частности о развитии печеночной недостаточности [81]. Изменения со стороны печеночных ферментов обычно проявляются увеличением активности щелочной фосфатазы, однако возможно также развитие гипербилирубинемии и повышение активности трансаминаз. В крупном сравнительном рандомизированном исследовании вориконазола и липосомального амфотерицина В число зафиксированных изменений со стороны печени было невелико – у 7 из 194 пациентов в группе вориконазола и у 4 из 185 – в группе липосомального амфотерицина В, причем в группе сравнения отмечалось несколько большее число случаев развития гипербилирубинемии – 34 против 27 % в группе вориконазола [47].
Изменения со стороны кожи в виде сыпи, эритемы или фотосенсибилизации описаны у небольшого числа пациентов с частотой встречаемости не больше 8 % [33, 47]. Как и другие зарегистрированные нежелательные явления, они не стали причиной отмены терапии. В единичных случаях описано развитие тяжелых кожных проявлений в виде синдрома Стивенса–Джонсона, токсического эпидермального некролиза, дискоидной красной волчанки и псевдопорфирии [83, 84].
При применении вориконазола у 69 детей нежелательные лекарственные реакции, связанные с приемом препарата, были отмечены у 23 человек, причем у 3 (13 %) терапия была прекращена. Наиболее часто отмечались повышение активности печеночных трансаминаз (8 случаев), кожная сыпь (8), нарушения зрения (3) и реакция фотосенсибилизации (3) [85].
Показания, формы выпуска и дозировка
В настоящее время на основании результатов проведенных клинических исследований вориконазол имеет следующие зарегистрированные показания [82]:
- инвазивный аспергиллез;
- кандидемия у пациентов без нейтропении;
- диссеминированные инфекции кожи, брюшной полости, почек, желчного пузыря, а также раневая инфекция, вызванные грибами рода Candida;
- кандидоз пищевода;
- тяжелые микозы, вызванные Scedosporium apiospermum и Fusarium spp., у пациентов с неэффективностью или плохой переносимостью другой терапии.
Вориконазол выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 50 и 200 мг, а также лиофилизата для приготовления раствора для внутривенных инфузий во флаконах, содержащих 200 мг препарата. Приготовленный раствор может храниться в течение суток при температуре от 2 до 8 °C [82].
Дозируется вориконазол из расчета 6 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки в качестве насыщающей дозы и 4 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки в качестве поддерживающей. Насыщающая доза при приеме внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг составляет 200 мг 2 раза в сутки, при массе более 40 кг – 400 мг 2 раза в сутки. Поддерживающая доза у пациентов с массой тела менее 40 кг составляет 100 мг 2 раза в сутки, при массе более 40 кг – 200 мг 2 раза в сутки. При отсутствии клинического ответа поддерживающая доза может быть увеличена до 150 мг 2 раза в сутки при массе тела менее 40 кг и до 300 мг 2 раза в сутки при массе более 40 кг. Внутрь препарат принимается за час до или через час после еды. При плохой переносимости поддерживающую дозу, принимаемую внутрь, необходимо снизить ступенями по 50 мг до 200 мг 2 раза в сутки (или до 100 мг 2 раза в сутки при массе
Безопасность и эффективность вориконазола у детей в возрасте до двух лет не установлены, поэтому применение у них возможно только при тяжелых жизнеугрожающих инфекциях. Снижения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. При печеночной недостаточности необходим мониторинг функции печени [82].
Заключение
В течение многих лет амфотерицин В был единственным препаратом выбора для терапии системных грибковых инфекций. Создание азолов первого поколения в определенной степени открыло альтернативные пути лечения таких пациентов, однако проблемами оставались плохая переносимость препаратов и относительно узкий спектр активности некоторых из них. Ситуация изменилась с появлением азолов второго поколения, одним из которых является вориконазол.
Эффективность вориконазола доказана при целом ряде клинических форм системных микозов. В настоящее время он является препаратом выбора у пациентов с инвазивным аспергиллезом и кандидемией у пациентов без нейтропении. Вориконазол может быть также стартовым препаратом при терапии кандидоза пищевода, особенно если поражение вызвано C. krusei. Его хорошая активность в отношении таких проблемных возбудителей, как S. apiospermum и Fusarium spp., позволяет применять его у пациентов с тяжелыми рефрактерными формами данных инфекций. Вориконазол характеризуется хорошим профилем переносимости, сопоставимым с таковым других азолов и превосходящим амфотерицин В (в т. ч. и его липосомальные формы), прежде всего в отношении нефротоксических реакций, а также некоторых других тяжелых нежелательных явлений.
Исходя из всех приведенных фактов, можно сделать вывод, что вориконазол действительно является высокоперспективным антимикотиком для лечения тяжелых форм грибковых инфекций и его появление открывает принципиально новый этап в терапии системных микозов.
