Фармакологические свойства препарата Глатирамер ацетат
Уксусно-кислая соль синтетических полипептидов, состоящих из L-глутаминовой аминокислоты, L-аланина, L-тирозина и L-лизина, и по химическому строению имеет сходство с основным белком миелина. Модифицирует иммунный ответ и воздействует на иммунокомпетентные клетки. Конкурирует с основным белком и олигодендроцитарным гликопротеином миелина, а также протеолипидным белком за связывание с молекулами главного комплекса тканевой совместимости класса II на поверхности клеток, несущих антигены. Стимулирует образование антиген-специфических Т-лимфоцитов. Блокирует миелин-специфические аутоиммунные реакции, обусловливающие разрушение миелиновой оболочки нервных волокон (демиелинизация) при рассеянном склерозе. При лечении больных рассеянным склерозом ремиттирующего течения уменьшает частоту обострений и замедляет скорость наступления необратимых неврологических нарушений Большая часть введенного п/к глатирамера ацетата гидролизуется местно, некоторое количество попадает в лимфатическую систему, небольшая часть поступает в системный кровоток в неизмененном виде. Возможность проникновения глатирамера ацетата в грудное молоко человека не изучалась.
В настоящее время в широкой практике неврологов активно используются препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС). К препаратам первого выбора относят бета-интерфероны и глатирамера ацетат. Основанием для их внедрения явились результаты широкомасштабных рандомизированных клинических испытаний, показавших, что назначение этих иммуномодуляторов при течении рассеянного склероза (РС) с обострениями позволяет достоверно и существенно уменьшить их частоту, что сопровождается существенным уменьшением очагового поражения мозга больных по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) [9]. В меньшей степени снижается скорость прогрессирования инвалидности, связанная в первую очередь с нейродегенеративным процессом, но и в этом случае имеется ряд достоверных отличий от плацебо. Эти клинические исследования имели относительно небольшую длительность — до 2-3 лет, поэтому все чаще задается вопрос, какова эффективность длительных курсов ПИТРС, ведь РС болеют десятилетиями [3, 9]. При этом обсуждается три аспекта: эффективность, безопасность и переносимость длительных курсов. Пока точно не ясно, как долго держится влияние препарата, нет ли феноменов «привыкания» и «ускользания», можно ли приостановить/прекратить курс при хорошем клиническом результате, например при отсутствии обострений и прогрессирования заболевания на протяжении 3, 5 и более лет. Это особо актуально в связи с тем, что одной из частых причин снижения приверженности к терапии, длящейся более 5 лет, является предположение об «излечении», полной остановке патологического процесса, что приводит к прекращению курса [4].
Учитывая высокую стоимость и специфичность данной терапии, использование инъекционных форм, влияющих на качество жизни пациентов, большое значение имеют проспективные наблюдения за пациентами, длительно получающими определенный препарат. На практике проведение таких исследований крайне затруднительно по организационным, медицинским и социально-экономическим причинам. Для анализа результатов длительного использования ПИТРС необходимо, чтобы большое число больных длительно наблюдались в определенном неврологическом центре, имелась возможность постоянно получать препарат, была доступна для анализа детальная клиническая информация.
В данном сообщении проанализированы результаты открытого наблюдения за больными РС, длительно получающими глатирамера ацетат (копаксон) в Московском городском центре рассеянного склероза (МГЦРС) на базе Московской городской клинической больницы №11. Исследование было проведено совместно с кафедрой неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета (РНИМУ) им. Н.И. Пирогова. МГЦРС был создан в 1998 г. и практически все пациенты с этим диагнозом регулярно наблюдаются в нем. В центре создан регистр больных.
Ранее нами был опубликован анализ 3- и 5-летнего опыта использования ПИТРС [1, 2].
Цель настоящего исследования — анализ результатов использования глатирамера ацетата на протяжении 10 лет.
Материал и методы
В результате целевых закупок Департамента здравоохранения Правительства Москвы с 2001 г. больные РС жители Москвы имеют возможность получать ПИТРС длительное время бесплатно. С 2005 г. больные стали получать препараты по линии дополнительного льготного обеспечения, последние годы — в рамках реализации федеральной программы «Семь нозологий». Эти больные имеют возможность регулярно наблюдаться у неврологов, большинство из которых являются сотрудниками кафедры неврологии и нейрохирургии РНИМУ (ранее Российский государственный медицинский университет) им. Н.И. Пирогова. В конце 2001 г. копаксон по линии Департамента здравоохранения Москвы начали получать 155 больных. Критериями назначения препарата тогда был достоверный РС по критериям C. Pozer и соавт. [10] с ремиттирующим течением, наличие не менее 2 обострений болезни за последние 2 года, а также тяжесть заболевания по шкале Куртцке (EDSS, Expanded Disability Status Scale) от 1,5 до 5,0 баллов. По решению специальной комиссии указанного департамента препараты назначались при отсутствии какого-либо другого неврологического заболевания, обусловливающего имеющиеся у больного симптомы, отсутствии выраженных психопатологических изменений, при исключении беременности и лактации у женщин. В то же время по различным каналам, связанным с федеральными закупками, в том числе в рамках постмаркетингового клинического исследования, глатирамера ацетат начали получать еще около 50 больных, которые затем были поставлены на учет и наблюдались в МГЦРС, продолжая получать препарат по месту жительства.
На протяжении всего периода лечения больные 1 раз в 3 мес обязательно проходили комплексное обследование в МГЦРС во исполнение приказов Департамента здравоохранения Москвы, а затем и рекомендаций Всероссийского общества неврологов и соответствующей технологии, утвержденной Росздравнадзором. Во время осмотров регистрировали частоту обострений, их тяжесть и длительность, скорость нарастания подтвержденного (устойчивого не менее 3 мес) неврологического дефицита по шкале EDSS, а также выраженность побочных реакций.
Курс лечения копаксоном проводили по стандартной схеме в рекомендуемой дозировке по 20 мг подкожно каждый день. Клинические данные собирались по единой схеме каждые 3 мес и фиксировались в амбулаторной карте.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ Statistica. Во всех видах статистического анализа различия считались статистически достоверными при уровне значимости р
<0,05.
Результаты
Приводимые ниже результаты даны в сравнении с данными 5-летнего наблюдения.
В 2011 г. клиническое состояние и течение РС было проанализировано у всех больных, которые продолжали непрерывно получать препарат. Если препарат был отменен по различным причинам, то проследить влияние копаксона на течение РС становилось невозможно, так как большинство пациентов потом получали другие препараты из группы ПИТРС.
В результате без перерывов и замен все 10 лет копаксон продолжали в 2011 г. получать 67 больных из тех, кто начал получать препарат по линии Департамента здравоохранения в 2001 г. Еще 15 больных начинали получать препарат по федеральной линии, а затем перешли под наблюдение МГЦРС. Таким образом, начальную выборку составили 82 пациента, получавшие препарат на протяжении 10 лет и никогда не лечившиеся от РС другими методами. Из этих 82 больных у 6 женщин был перерыв курса различной длительности из-за беременности, поэтому из анализа они были исключены. Еще в 2 случаях медицинская информация оказалась недостаточной, поэтому из анализа они также были исключены. В результате в анализ включены данные 74 больных (55 женщин — 74,3% и 19 мужчин — 25,7%). На момент начала курса в 2001 г. их средний возраст был 32,9±0,8 года и длительность РС — 5,37±0,44 года (табл. 1).
До начала курса у этих больных была высокая частота обострений (в среднем 2,15±0,06 в год) при невысоком уровне EDSS — 2,1±0,1 балла. Среди них у 6 (8,1%) больных было 1 обострение в год, у большинства — 51 (68,9%) больной — 2 обострения в год, у 17 (23%) — 3 и более обострений в год. В зависимости от уровня EDSS можно выделить группу больных с показателем до 2 баллов — 31 (41,9%) больной, от 2 до 2,5 — 23 (31,1%) больных и 3 и более баллов — 20 (27%) больных. Таким образом, 10 лет получали копаксон без перерыва пациенты с активно ремиттирующим и нетяжелым РС на момент начала курса.
В процессе лечения копаксоном было отмечено снижение частоты обострений заболевания. В 1-й год терапии у всех 74 больных отмечено всего 4 обострения, на 2-й год — 6, на 3-10-й годы — от 8 до 15 обострений. Таким образом, низкая частота обострений зафиксирована на протяжении всех 10 лет, с небольшим подъемом в 5-7-й годы. Среднегодовая частота обострений была за все 10 лет достоверно ниже, чем до начала курса, при этом минимальна в первые 3 года лечения — от 0,07 до 0,11 в среднем в год, с небольшим подъемом до 0,16-0,22 в год на 4-7-й годы лечения (рис. 1).
Рисунок 1. Динамика среднегодовой частоты обострений (по оси ординат) на протяжении 10-летней терапии копаксоном. Все показатели достоверно ниже показателя до лечения: * —
p
<0,05. За 10 лет не было ни одного обострения у 20 (27,0%) больных, у 28 (37,8%) было только 1 обострение. Таким образом, регулярное введение препарата практически освободило от обострений РС 64,8% больных. У 7 больных было 4 обострения и у 1 — 5, т.е. обострения с частотой 1 в 2 года сохранялись только у 10,8% больных.
Тяжесть состояния пациентов, оцениваемая по уровню EDSS, в первые годы даже несколько снизилась, начав нарастать с 8-го года лечения и достигнув достоверного отличия от среднего показателя до лечения только на 10-й год терапии (рис. 2).
Рисунок 2. Динамика среднего уровня EDSS в баллах (по оси ординат) на фоне лечения копаксоном в течение 10 лет (ось абсцисс). Только на 10-й год показатель стал достоверно выше, чем до начала терапии: * —
p
<0,05. Не было прогрессирования EDSS у 35 (47,3%) больных. Минимальное прогрессирование на 0,5 балла отмечено у 18 (24,3%) больных, т.е. у 71,6% больных РС практически не было прогрессирования тяжести состояния за 10 лет терапии копаксоном. У 6 больных индекс увеличился на 1 и у 3 — на 1,5 балла. Только у 12 (16,2%) больных за эти 10 лет показатель EDSS вырос на 2 и более балла.
Данная позитивная динамика объясняется особенностью выборки, отличавшейся ремиттирующим течением на протяжении терапии с минимальным числом обострений, что позволяло так долго получать копаксон, не меняя режима лечения.
Предшествующий анализ непрерывного курса на протяжении 5 лет был проведен у 91 больного, большинство из них (76,9%) также составили женщины, средний возраст больных был 36,5±1,0 год и длительность РС на момент начала курса — 8,1±0,8 года, т.е. эта группа была достоверно старше и с большей длительностью заболевания (см. табл. 1). В обеих группах на фоне лечения копаксоном уже в 1-й год отмечено достоверное (p
<0,05) снижение частоты обострений, которое сохранялось с небольшими колебаниями на уровне 0,3-0,5 в среднем за год. За 5 лет вообще не было обострений у 29 (31,9%) из 91, т.е. у ⅓ больных. Только на 5-й год было отмечено достоверное повышение среднего EDSS.
У 57 (62,6%) больных из этой группы на протяжении 5 лет не отмечено прогрессирования тяжести РС, а у 12 (13,2%) пациентов — только на 0,5 балла, т.е. несущественно. Таким образом, у 75,8% больных, постоянно получавших копаксон на протяжении 5 лет, практически не было прогрессирования тяжести заболевания, что подтвердило нейропротективное влияние препарата [2]. Существенное прогрессирование тяжести РС более чем на 1 балл отмечено только у 6 (6,6%) больных, постоянно получавших препарат. В то же время надо отметить, что переход к вторичному прогрессированию РС, при котором предполагается быстрое прогрессирование тяжести РС, явилось показанием для отмены (замены) препарата. При сравнении этих групп больных можно отметить, что больные, которые получали копаксон 10 лет, в начале курса были достоверно моложе и с меньшей длительностью и тяжестью РС.
Переносимость препарата на протяжении 10 лет оказалась очень хорошей. За 10 лет курса все пациенты полностью адаптировались к ежедневным инъекциям, не испытывая при этом никаких проблем с организацией жизни. Единственной существенной проблемой явились местные реакции, которые в разные сроки наблюдались у 16 (21,6%) больных, но только у 3 (4%) пациентов было отмечено развитие липодистрофий. Ни в одном случае эти побочные реакции не привели к отмене препарата, поэтому в данной выборке сложно оценить переносимость препарата в целом. Нетяжелые «системные» сосудистые реакции, близкие по клинике к «панической атаке», отмечены только у 5 (6,8%) больных из этой группы и также не привели к отмене курса.
Для анализа особенностей влияния препарата в зависимости от тяжести РС в начале курса больные были разделены на 2 подгруппы — с уровнем EDSS до лечения меньше 3 баллов (54 больных) и показателем в 3 и более балла (20 больных).
До начала терапии более тяжелые больные были старше и с более длительным течением РС, хотя последнее отличие не достигло статистически достоверного уровня (табл. 2).
По среднегодовой частоте обострений до лечения эти подгруппы не различались. Динамика среднегодовой частоты обострений в подгруппах на фоне лечения также близка, за исключением 3-го, 5-го и 7-го годов лечения, когда при изначально более высоком показателе EDSS было достоверно больше обострений, что может быть особенностью выборки. У более легких больных в начале курса было отмечено снижение среднего уровня EDSS, но с 8-го года он стал достоверно выше, чем был до лечения. Во второй подгруппе нарастание тяжести РС отмечено с 4-5-го годов.Таким образом, препарат оказывал позитивное терапевтическое действие независимо от исходного показателя EDSS.
Обсуждение
Положительное лечебное влияние глатирамера ацетата отмечалось на протяжении всех 10 лет терапии, что привело к выраженному снижению частоты обострений болезни. Это снижение (в среднем приблизительно в 30 раз) достигалось уже в 1-й год лечения и оказалось устойчивым на протяжении всех 10 лет применения препарата. В целом за весь период по всей группе частота обострений была всего 0,14 в год. У 64,8% больных за 10 лет вообще не было обострений или было только одно. Это свидетельствует о стойкости противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов препарата. На протяжении терапии отмечена также стабилизация показателей тяжести РС по EDSS. Нарастание показателя инвалидности отмечено после 7 лет лечения и он достигал достоверного уровня отличия по сравнению с данными до лечения только на 10-й год терапии. Было отмечено, что препарат оказывал позитивное действие независимо от исходного показателя EDSS (менее или более 3 баллов).
Известно, что основной эффект всех препаратов первого выбора из группы ПИТРС связан с иммуномодуляцией и снижением активности воспаления, хотя накапливаются также данные, свидетельствующие об их нейропротективном действии. Это касается и копаксона, что подтверждается и нашими данными о длительной стабилизации тяжести РС при постоянном использовании препарата. Следует, однако, заметить, что в нашу выборку не вошли пациенты, у которых препарат был отменен из-за перехода во вторичное прогрессирование с нарастанием EDSS. Анализ этих случаев планируется провести в дальнейшем.
Данные 10-летнего наблюдения за получающими ПИТРС больными в условиях повседневной неврологической практики указывают на стойкий позитивный эффект у тех больных, которые продолжали получать копаксон без перерывов. Полученные результаты в целом близки к результатам анализа 3- и 5-летнего опыта использования [1, 2], хотя данная выборка больных имеет свои особенности. Она отличается более молодым возрастом и меньшей длительностью РС, т.е. в этих случаях была возможность более раннего назначения препарата, что могло обусловить его высокую эффективность.
Не отмечено статистически значимого феномена «ускользания», если вначале отмечалось снижение частоты обострений, хотя эпидемиологические данные указывают на неизменное уменьшение частоты обострений по ходу естественного течения РС и приближения вторичного прогрессирования РС без обострений. В связи с этим особенно важным представляется раннее начало курса лечения в стадию РС, когда имеется высокая частота инвалидизирующих обострений и менее выражено прогрессирование необратимых неврологических нарушений.
Наши результаты в целом соответствуют и литературным данным, хотя количество проведенных подобно нашему длительных наблюдений очень мало. Среднее число обострений на 5-м году открытого исследования копаксона в США [11] составило в среднем всего 0,16 в год, у 25% больных за время наблюдения не было ни одного обострения. У 75,8% больных, постоянно принимавших копаксон, на протяжении 5 лет не было прогрессирования тяжести заболевания. По данным 10-летнего проспективного наблюдения за пациентами, продолжающими лечение после клинических испытаний копаксона, частота обострений снизилась до 0,23 через 6 лет и до 0,2 через 8 лет (приблизительно 1 обострение за 5 лет). Снижение частоты обострений сохраняется и через 10 лет, причем 62% больных имели стабильные показатели EDSS [5]. Достоверное различие между двумя группами (получавшими препарат с самого начала и переведенные на него с плацебо через 30 мес) заключалось в пропорции пациентов, имеющих стабильный показатель EDSS (65,3 и 50,4% соответственно, р
=0,026). Вероятно, этот эффект можно объяснить задержкой начала лечения копаксоном на 30 мес во второй группе пациентов [6, 7], что еще раз подтверждает правило для всех ПИТРС — назначать как можно раньше, так как «потерянного не вернуть».
Таким образом, в тех случаях, где отмечен позитивный эффект, препарат надо применять как можно более длительное время. При правильном ведении больных в подавляющем большинстве случаев побочные эффекты должны быть купированы и не являются основной причиной отмены препарата, на что указывает отечественный и международный опыт [8].
Основным результатом проведенного исследования является то, что при непрерывном 10-летнем использовании копаксона у 64,8% больных было не более 1 обострения, а у 71,6% больных РС прогрессирование тяжести состояния отсутствовало или было минимальным — до 1 балла по шкале EDSS, что позволяет говорить о контроле над активностью патологического процесса. Несмотря на явный позитивный клинический эффект и минимальное число обострений, тяжесть РС со временем тем не менее продолжает нарастать, достигая достоверных отличий с уровнем до лечения к 8-му (у более легких пациентов), а по всей группе — к 10-му году курса. Это делает необходимым поиск новых, еще более эффективных методов патогенетического лечения, хотя для подгруппы молодых пациентов с невысокой длительностью РС назначение копаксона можно признать оптимальным. Воздействие этого препарата оказывается достаточным для существенного снижения активности ремиттирующего РС на протяжении 10 лет. Но в связи с опасностью развития липодистрофий при проведении регулярных инъекций проблема разработки препаратов со сходной клинической эффективностью, но более удобной лекарственной формой остается открытой.
Побочные эффекты препарата Глатирамер ацетат
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжесть и боль в груди, сердцебиение, тахикардия, аритмия, вазодилатация, повышение АД. Со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея, затруднение глотания, молочница. Со стороны нервной системы: астения, мигрень, тревожность, синкопе, тремор. Со стороны органов чувств: вертиго, нистагм, нарушение зрения. Со стороны дыхательной системы: одышка, тяжесть в груди, затруднение дыхания, гриппоподобный синдром (озноб, гипертермия, мышечные боли), ларингоспазм, бронхит, гипервентиляция. Со стороны мочеполовой системы: периферические отеки, дисменорея, гематурия, снижение потенции, сомнительные результаты теста по Папаниколау. Аллергические реакции: кожные высыпания (в том числе крапивница, уртикария, экхимозы), ангионевротический отек лица. Местные реакции: гиперемия, отек, зуд кожи, припухлость и болезненность в месте введения. Прочие: артралгия, лимфаденопатия, боль в спине, потливость.
