Роль ингибиторов дипептидилпептидазы-4 в управлении сахарным диабетом 2 типа

Последнее десятилетие может рассматриваться как начало инкретиновой эры в терапии сахарного диабета 2 типа (СД2). Фармакологическая реализация инкретинового эффекта позволила стремительно и достаточно широко использовать инкретины в мировой клинической диабетологической практике. Важной отличительной особенностью данного инновационного класса сахароснижающих препаратов является одновременное позитивное воздействие на два патогенетических звена СД2. Инкретины не только способствуют увеличению постпрандиальной глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, но и обусловливают снижение синтеза α-клетками контринсулярного гормона глюкагона и, следовательно, интенсивности процесса печеночного глюконеогенеза.

Основными инкретинами энтероинсулярной оси являются глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Ингибирование дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), осуществляемое ингибиторами ДПП-4 (глиптинами), позволило пролонгировать время полураспада нативного ГПП-1 с нескольких минут до нескольких часов (рис. 1). Необходимо отметить, что терапевтический потенциал глиптинов определяется физиологической концентрацией ГПП-1.

Персонифицированная медицина предполагает индивидуализацию назначения терапии в зависимости от длительности СД2, качества гликемического контроля, риска развития гипогликемий, осложнений СД и имеющихся коморбидных заболеваний, возраста (ожидаемой продолжительности жизни), анамнестических особенностей [2].

Каким требованиям должны отвечать современные сахароснижающие препараты?

• Несомненно и прежде всего – это высокий сахароснижающий потенциал, сохраняющийся на протяжении длительного периода использования. • Снижение уровня гликемии на основе максимально физиологичного воздействия, не вызывающего истощения функциональной активности β-клеток поджелудочной железы. • Снижение вариабельности гликемии и устранение пиков постпрандиальной гипергликемии. • Низкая частота развития гипогликемических эпизодов. • Высокая степень безопасности. • Отсутствие снижения качества жизни пациента. • Приверженность пациента к терапии, удобная фармакологическая форма, возможность производства фиксированных комбинаций, минимизация числа пропущенных приемов. • Положительные негликемические эффекты. • Отсутствие набора массы тела.

Согласно принятым в большинстве стран мира консенсусам и стандартам по ведению пациентов с СД2, препаратом первого выбора в терапии СД2 остается метформин. Установлена его положительная роль в снижении глюконеогенеза, инсулинорезистентности и риска развития онкологических заболеваний. Тем не менее для каждого десятого пациента вследствие развития нежелательных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта прием метформина оказывается неприемлемым. Таким образом, сохраняется проблема выбора препарата второй линии на фоне приема метформина, препарата для стартовой терапии в комбинации с метформином, а также препарата первой линии в случае непереносимости метформина. В соответствии с обновленным консенсусом ADAEASD (American Diabetes Association-European Association for the Study of Diabetes, 2012) ингибиторы ДПП-4 являются одним из перспективных терапевтических подходов к выбору препаратов первой и второй линий терапии [3].

Рассмотрение рынка сахароснижающих препаратов свидетельствует о том, что выбор клиницистов все чаще смещается в сторону назначения пациентам с СД2 ингибиторов ДПП-4. Наибольший опыт, накопленный в ходе проведения клинических испытаний (как преклинических, так и постмаркетинговых), основан на оценке и безопасности ингибитора ДПП-4 ситаглиптина, первого и наиболее изученного представителя класса глиптинов. Препарат Янувия (ситаглиптин, Merck Sharp & Doum, США) был утвержден Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) в 2006 г., Европейским медицинским агентством в 2007 г. Продолжающиеся и уже проведенные рандомизированные клинические исследования (РКИ) с участием ситаглиптина составляют мощную доказательную базу, которая позволяет всесторонне очертить эффективность сахароснижающего действия, негликемические эффект и безопасность его использования. Следует отметить, что ситаглиптин используется в качестве интервенционного или эталонного препарата сравнения. Изучено использование ситаглиптина в виде монотерапии, комбинации с метформином, двойных и тройных комбинаций пероральных сахароснижающих препаратов, комбинации с инсулином. Постмаркетинговые исследования ситаглиптина продолжаются. Следует отметить, что клиническая эффективность комбинации ситаглиптина с препаратом первого выбора метформином послужила предпосылкой к созданию первой фиксированной комбинации ингибитора ДПП-4 и метформина – препарата Янумет (Janumet, Merck Sharp & Doum, США).

Введение

По современным представлениям, сахарный диабет (СД) 2 типа является хроническим прогрессирующим заболеванием, распространенность которого продолжает увеличиваться. Так, по данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF), в 2017 г. в мире было зафиксировано 425 млн человек в возрасте от 20 до 79 лет, имеющих СД, 5 млн случаев смерти были ассоциированы с осложнениями диабета. По прогнозам IDF, к 2045 г. ожидается рост числа людей с СД до 629 млн человек, у подавляющего большинства из которых будет диагностирован СД 2 типа [1]. По результатам отечественного исследования NATION, реальная численность пациентов с СД в нашей стране составляет не менее 9 млн человек (примерно 6% населения) [2]. Сложная патофизиология СД 2 типа и склонность к прогрессированию требуют многофакторной стратегии в терапии и непрерывного мониторинга ее эффективности.
На сегодняшний день нам известно более 10 патогенетических факторов развития СД 2 типа. Наряду с прогрессирующей дисфункцией β-клеток и резистентностью к инсулину особое значение придается нарушению инкретинового ответа на приемы пищи и увеличению реабсорбции глюкозы в почечных канальцах. Одним из инновационных классов препаратов, воздействующих на инкретиновые механизмы регуляции углеводного обмена, являются ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) (или глиптины). Препараты блокируют инактивацию инкретиновых гормонов, в частности глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), в результате чего достигается усиление глюкозозависимой секреции инсулина и уменьшение постпрандиального выброса глюкагона (рис. 1).

Инкретиновый эффект

В основе инкретинового эффекта («incretin» — INtestinal seCRETion INsulin, «кишечноопосредованная» секреция инсулина) лежит более мощная стимуляция секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы с пищей по сравнению с парентеральным введением глюкозы в эквивалентной дозе, что возможно за счет выработки инкретиновых гормонов (ГПП-1 и ГИП) в эндокринных К- и L-клетках кишечника и их воздействия на β-клетки. Известно, что за счет инкретинового эффекта у здоровых людей вырабатывается до 50–70% от суточной дозы инсулина. После приема пищи концентрация ГПП-1 в крови повышается в 2–3 раза [3]. Кроме глюкозозависимой секреции инсулина биологическими эффектами ГПП-1 являются также стимуляция биосинтеза инсулина, ингибирование секреции глюкагона, замедление опорожнения желудка, наступление чувства насыщения [4]. Сравнение эффекта от инфузионного введения ГПП-1 и ГИП у людей с СД 2 типа продемонстрировало, что начальная ранняя фаза секреции инсулина восстанавливалась на фоне введения ГИП, а поздняя фаза секреции инсулина (с 20 по 120 мин) сохранялась в ответ на введение ГПП-1. Таким образом, стратегия активации инкретинового ответа стала одной из самых актуальных в терапии СД 2 типа [3]. И один из путей такой активации — ингибирование фермента ДПП-4, разрушающего до 50% ГПП-1 в первые 1–2 мин после поступления в кровоток. Появление иДПП-4 сделало возможным сохранение инкретинового ответа и адекватной постпрандиальной регуляции углеводного обмена у пациентов с СД 2 типа.

Аналоги ГПП-1 в лечении сахарного диабета 2 типа

В настоящее время на Российском рынке имеются два препарата аналогов ГПП-1 — это Байетта (экзенатид) и Виктоза (лираглутид). Эти препараты являются синтетическими аналогами человеческого ГПП-1, но только время действия намного дольше. Они оказывают абсолютно все эффекты человеческого гормона, о которых я говорила выше. Это, несомненно, плюс. Также к плюсам можно отнести уменьшение массы тела в среднем на 4 кг за 6-12 мес. и снижение гликированного гемоглобина в среднем на 0,8-1,8 %. Что такое гликированный гемоглобин и для чего нужно его контролировать, вы может узнать, прочитав статью “Гликированный гемоглобин: как сдавать?”.

К минусам можно отнести:

Только подкожное введение, т. е. нет таблетированных форм.
Концентрация ГПП-1 может повышаться в 5 раз, что увеличивает риск гипогликемических состояний.
Повышаются эффекты только ГПП-1, на ГИП препарат не влияет.
В 30-40 % могут наблюдаться побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, но они носят преходящий характер.

Баета выпускается в одноразовых шприц-ручках (по аналогии с инсулиновыми шприц-ручками) в дозе 250 мкг в 1 мг. Ручки бывают объемом 1,2 и 2,4 мл. В одной пачке — одна ручка. Начинают лечение сахарного диабета с введения дозы в 5 мкг 2 раза в сутки на 1 месяц для улучшения переносимости, а затем, если требуется, дозу повышают до 10 мкг 2 раза в сутки. Дальнейшее повышение дозы не усиливает эффект препарата, но повышает количество побочных эффектов.

Инъекцию Баеты делают за час перед завтраком и ужином, его нельзя делать после еды. Если укол пропущен, то следующий делается в назначенное время по графику. Инъекция назначается подкожно в бедро, живот или плечо. Его нельзя вводить внутримышечно или внутривенно.

Хранить препарат нужно в темном холодном месте, т. е. на дверце холодильника, не допускайте замораживания. Шприц-ручку каждый раз после инъекции нужно хранить в холодильнике. Через 30 дней шприц-ручка с Баетой выкидывается, даже если в ней остался препарат, поскольку после этого времени препарат частично разрушается и не оказывает должного эффекта. Нельзя хранить используемый препарат с присоединенной иглой, т. е. после каждого использования иглу нужно отвинчивать и выбрасывать, а перед новой инъекцией одевать новую.

Баета может совмещаться и с другими сахароснижающими препаратами. Если препарат комбинируется с препаратами сульфонилмочевины (манинил, диабетон и пр.), то их дозу нужно снижать во избежание развития гипогликемии. Про гипогликемию есть отдельная статья, так что рекомендую переходить по ссылке и изучать, если вы еще не сделали этого. Если Баета используется совместно с метформином, то дозы метформина не изменяются, т. к. гипогликемия в этом случае маловероятна.

Виктоза выпускается также в шприц-ручках в дозе 6 мг в 1 мл. Объем шприц-ручки составляет 3 мл. Продается по 1, 2 или 3 шприц-ручки в упаковке. Хранение и использование шприц-ручки аналогично Баете. Лечение сахарного диабета Виктозой проводится 1 раз в сутки в одно и то же время, которое может выбрать сам пациент, независимо от приема пищи. Препарат вводится подкожно в бедро, живот или плечо. Также нельзя его использовать для внутримышечного и внутривенного введения.

Начальная доза Виктозы составляет 0,6 мг в сутки. Через 1 неделю уже можно постепенно увеличить дозу до 1,2 мг. Максимальная доза составляет 1,8 мг, которую можно начинать вводить через 1 неделю после повышения дозы до 1,2 мг. Выше этой дозы препарат вводить не рекомендуется. По аналогии с Баетой, Виктозу можно использовать с другими сахароснижающими препаратами.

А теперь о самом важном — о цене и доступности обоих препаратов. Эта группа препаратов не внесена ни в федеральный, ни в региональный список льготных лекарств для лечения пациентов с сахарным диабетом. Поэтому данные препараты придется покупать за собственные деньги. Скажу честно, что эти препараты не из дешевых. Цена зависит от дозы вводимого лекарства и от упаковки. Например, Баета объемом 1,2 мг содержит 60 доз препарата. Этого количества хватит на 1 мес. при условии, что назначенная суточная доза — 5 мкг. В этом случае вам препарат обойдется в среднем в 4 600 рублей в месяц. Если это Виктоза, то при минимальной суточной дозе в 6 мг препарат будет обходиться 3 400 рублей в месяц.

Дипептидилпептидаза 4 типа

ДПП-4 впервые была выделена в качестве гликопротеина мембраны Т-лимфоцитов CD-26, играющего роль связывающего белка или лиганда для молекул. На сегодняшний день известно, что ДПП-4 является интегральным белком, который не только способен экспрессироваться во всех клетках организма, но и циркулирует в кровотоке в свободной форме как фермент с каталитической активностью [5]. Помимо инкретиновых гормонов физиологическими субстратами для ДПП-4 являются различные цитокины, факторы роста и нейропептиды, которые обладают регуляторным влиянием на работу всех органов и систем организма, включая и нейроэндокринную систему. ДПП-4 в большом количестве представлена в клетках эндотелия сосудов, что делает доступными для нее все пептидные молекулы, циркулирующие через кишечник, печень, легкие и почки [3, 6]. Поэтому предполагают, что ДПП-4 может дополнительно влиять на метаболический контроль через свое протеолитическое действие на другие регуляторные пептиды и даже оказывать влияние на чувствительность к инсулину, потенциально опосредованную его неферментативными взаимодействиями с другими мембранными белками. На сегодняшний день ДПП-4 рассматривается и как локальный медиатор воспаления и инсулинорезистентности в жировой и печеночной ткани, и как участник паракринной системы, включающей местную выработку ГПП-1 в островках поджелудочной железы. Было показано, что ожирение связано с повышенными уровнями растворимой ДПП-4, экспрессирующейся в избыточном количестве в гепатоцитах и адипоцитах. Повышение ДПП-4 в кровотоке приводит, в свою очередь, к резистентности адипоцитов к инсулину, что предположительно обусловлено кавеолином-1 (Cav-1), вырабатываемым на мембране самих адипоцитов и в макрофагах жировой ткани [5] (рис. 2).

Интерес к ферменту ДПП-4 еще больше усилился после открытия и утверждения высокоселективных иДПП-4 — агентов, которые избирательно инактивируют ДПП-4 и усиливают преимущественно инкретиновый эффект для лечения СД 2 типа [7].

Ингибиторы ДПП-4

Ситаглиптин стал первым агентом, который был одобрен для лечения СД 2 типа еще в 2006 г. На сегодняшний день в клиническую практику вошли уже более 10 препаратов группы иДПП-4 по всему миру. В России до недавнего времени были зарегистрированы 6 лекарственных наименований: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин, гозоглиптин. В 2022 г. появился новый препарат — эвоглиптин. Все препараты имеют таблетированную форму и назначаются с частотой 1–2 р/сут. Ингибиторы ДПП-4 демонстрируют торможение активности фермента уже через 5 мин после приема [3].

По отечественным и зарубежным данным, иДПП-4 пока остаются препаратами резервного/второго выбора при выборе первоначальной монотерапии СД 2 типа [2, 8]. Чаще всего назначаются в сочетании с модификацией образа жизни и в комбинации с другими классами (метформином, препаратами сульфонилмочевины (ПСМ), тиазолидиндионами, ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 типа и/или базальным инсулином). Но в случае наличия непереносимости или противопоказаний к приему метформина (например, хроническая болезнь почек) иДПП-4 могут быть отличным вариантом как в монотерапии, так и в комбинациях с препаратами других классов.

Гипогликемическая эффективность иДПП-4 выражается в снижении уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 0,5–1%, что уступает ПСМ, которые снижают HbA1c на 1–2%. Кроме того, иДПП-4 менее доступны по цене. И на первый взгляд может показаться, что ПСМ «мощнее» иДПП-4 и экономически выгоднее. Действительно, во всех странах мира ПСМ занимают одну из лидирующих позиций по частоте назначения. Но оправдано ли это? Ведь 15-летний опыт использования препаратов из группы иДПП-4 подтверждает их эталонную безопасность и удовлетворительную сахароснижающую способность. Имеются данные о выраженных различиях иДПП-4 по сравнению с ПСМ в отношении развития сердечно-сосудистых событий, микрососудистых осложнений и ожидаемого долгосрочного прогноза. По данным Шведского национального регистра, на фоне терапии иДПП-4 отмечается снижение частоты сердечно-сосудистых событий и тяжелых гипогликемий [9]. Согласно многочисленным исследованиям иДПП-4, в отличие от ПСМ, имеют нейтральное влияние на массу тела и риск гипогликемии (что объясняется глюкозозависимой стимуляцией секреции инсулина), за исключением случаев, когда есть сопутствующее лечение инсулином [10]. При этом несколько клинических испытаний показали снижение уровня HbA1c без повышения риска гипогликемии при добавлении иДПП-4 к базальной инсулинотерапии [11].

По данным метаанализа K. Chen et al. с включением результатов долгосрочных клинических испытаний установлено, что влияние иДПП-4 на уровни HbA1c у пациентов с СД 2 типа может ослабевать в течение 2-го года лечения. Однако прямое сравнение «гликемической долговечности» с ПСМ достоверно показало, что в период с 24-й по 104-ю неделю терапии на фоне иДПП-4 наблюдался менее выраженный рост уровня HbA1c — в среднем на 0,16% (p<0,001). Полученные данные позволяют говорить о более долговечном гликемическом ответе на иДПП-4 по сравнению с ПСМ при терапии продолжительностью более 2 лет [12].

Одним из главных преимуществ иДПП-4 является возможность назначения даже пациентам с терминальной почечной недостаточностью, в т. ч. на диализе [2, 3]. Ключевое место иДПП-4 заняли в стратегии терапии СД 2 типа и у пожилых пациентов. Хорошая переносимость, сердечно-сосудистая безопасность, низкий риск гипогликемии (даже в сочетании с базальным инсулином) и возможность назначения при тяжелой почечной недостаточности сделали группу иДПП-4 более предпочтительной для пожилых людей, чем ПСМ [13–16]. Стоит отметить, что иДПП-4 входят в состав комбинированных препаратов, таких как глиптин + метформин, глиптин + пиоглитазон и глиптин + ингибитор натрий глюкозного кoтранспортера 2 типа, что значимо повышает приверженность терапии, особенно пожилых пациентов в условиях полипрагмазии. Европейские ученые отмечают, что в реальной клинической практике продолжает преобладать назначение комбинации инсулина и ПСМ пожилым пациентам, тогда как стратегической целью в лечении этой категории лиц является поддержание целевого уровня глюкозы крови с минимизацией риска гипогликемий и благодаря этому сохранение высокого качества жизни. По их данным, выбор в пользу иДПП-4 за период наблюдения в течение 4 лет не только улучшил гликемический контроль у категории пожилых пациентов, но и позволил достичь данной цели безопасно и с повышением качества жизни (по оценке самих пациентов и их родственников) [17–19].

Таким образом, неоспоримы такие преимущества иДПП-4 перед ПСМ, как отсутствие набора веса, низкий риск гипогликемии, отсутствие необходимости в титровании дозы, допустимость приема пациентами с тяжелой почечной недостаточностью, более длительное сохранение гипогликемического эффекта и преимущественная безопасность при назначении пожилым пациентам.

Из препаратов инкретинового ряда иДПП-4 менее эффективны в снижении HbA1c и нормализации массы тела, чем агонисты рецепторов ГПП-1, но их неоспоримыми преимуществами даже перед агонистами ГПП-1 остаются пероральная форма приема и ценовая доступность.

Препараты, основанные на действии инкретинов и предназначенные для лечения сахарного диабета 2-го типа (СД2), появились в клинической практике в 2005 г. Центральное место среди инкретинов занимает глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) — интестинальный гормон, играющий важную роль в поддержании нормального углеводного обмена. К благоприятным эффектам ГПП-1 относится улучшение функции β-клеток, включая глюкозозависимую секрецию инсулина и подавление выработки глюкагона, а также ряд внепанкреатических свойств, таких как замедление опорожнения желудка и подавление аппетита [1].

Однако, находясь в кровеносном русле, ГПП-1 оказывает свои эффекты недолго вследствие быстрого разрушения и выведения из организма. Фермент, который отвечает за деградацию ГПП-1 и потерю его инсулинотропного действия, — сериновая протеаза дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4). Понимание роли ДПП-4 в метаболизме ГПП-1 дало основание для создания ингибиторов данного фермента с целью увеличения времени действия эндогенного ГПП-1 [2]. Результаты доклинических исследований, демонстрирующих сохранение концентрации ГПП-1 под влиянием ингибиторов ДПП-4 [3], позже были подтверждены среди пациентов с СД2, у которых прием ингибиторов ДПП-4 снижал уровень гликемии [4].

Представители класса ингибиторов ДПП-4 (глиптинов) прочно укоренились на рынке сахароснижающих препаратов. К ним относятся ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин (зарегистрирован в Японии), линаглиптин (зарегистрирован в США и Европе). В данной статье представлена сравнительная характеристика трех ингибиторов ДПП-4, зарегистрированных в РФ: ситаглиптин (Янувия), вилдаглиптин (Галвус), саксаглиптин (Онглиза).

Химическая формула

Все ингибиторы ДПП-4 обратимо связываются с активным центром фермента. Ситаглиптин образует с ДПП-4 нековалентную связь, тогда как вилдаглиптин и саксаглиптин связываются с активным центром фермента с помощью ковалентной связи (рис. 1).

Рисунок 1. Химическая структура ингибиторов ДПП-4. Ковалентная связь приводит к формированию стойкого комплекса фермент-ингибитор, характеризующегося низкой скоростью диссоциации, что позволяет ингибитору сохранять активность даже после выведения препарата [5—7]. Это объясняет, почему вилдаглиптин и саксаглиптин оказывают свой эффект в течение более длительного времени, чем можно было предположить на основании периода полувыведения.

Фармакодинамика ингибиторов ДПП-4

В терапевтических дозах все глиптины приводят к длительному снижению активности фермента в течение суток. Степень ингибирования ДПП-4 достигает более 90% через 15 мин после приема препарата и сохраняется на уровне 70—90% в течение последующих 24 ч [8—10], что приводит к значимому увеличению концентрации ГПП-1 (в 1,5—4 раза). Данные получены для ситаглиптина в суточной дозе 100 мг, саксаглиптина 5 мг и вилдаглиптина 100 мг (50 мг 2 раза в сутки).

Как известно, ДПП-4 является членом семейства дипептидилпептидаз, две из которых (ДПП-8 и ДПП-9), по данным некоторых исследований [11, 12], отвечают за Т-клеточную активацию и пролиферацию. При исследованиях in vitro наибольшую селективность в отношении ДПП-4 продемонстрировал ситаглиптин [13, 14], тогда как вилда- и саксаглиптин обладают умеренной селективностью [15, 16]. Высокая селективность ситаглиптина предполагает минимизацию возможных побочных эффектов, однако, учитывая внутриклеточную локализацию ДПП-8 и -9, значимость высокой селективности in vivo остается неясной. Глиптины не являются субстратами, индукторами или ингибиторами ферментов CYР450 за исключением саксаглиптина, активный метаболит которого образуется при помощи фермента цитохром Р3А4/5 [13, 17, 18].

Фармакокинетика ингибиторов ДПП-4

Ингибиторы ДПП-4 существуют в пероральной форме. Максимальная концентрация препаратов достигается менее чем через 4 ч. Ситаглиптин и вилдаглиптин обладают высокой биодоступностью (~85—87%), несколько ниже у саксаглиптина (~67%) [19—21]. Ингибиторы ДПП-4 обратимо и в небольшой степени связываются с белками плазмы (38% для ситаглиптина, 10% для вилдаглиптина, несущественно для саксаглиптина), что обусловливают преимущественно почечный путь их выведения. Основное свое действие ситаглиптин оказывает в неизмененном виде, вилдаглиптин метаболизируется до неактивного метаболита, саксаглиптин до активного [17—19, 22]. В связи с этим назначение саксаглиптина совместно с ингибиторами CYP3А4/5, такими как кетоконазол или кларитромицин, рекомендовано уменьшение дозы саксаглиптина до 2,5 мг в сутки [23]. Выводятся глиптины в основном с мочой, что подразумевает необходимость уменьшения дозы препаратов при снижении СКФ.

Основные параметры метаболизма ингибиторов ДПП-4 представлены в табл. 1.

Использование при почечной и печеночной недостаточности

Учитывая, что выведение ингибиторов ДПП-4 преимущественно происходит через почки, то при развитии почечной недостаточности требуется проведение коррекции дозы этих препаратов. Ингибиторы ДПП-4 разрешены к применению в терапевтической дозе при умеренном снижении СКФ (50—80 мл/мин/1,73 м2), при СКФ ниже 50 мл/мин/1,73 м2 доза препаратов должна быть уменьшена на 50% и более [17, 18, 24].

Большинство исследований показало, что коррекции дозы ситаглиптина и вилдаглиптина при развитии печеночной недостаточности не требуется. Тем не менее требуется осторожность при назначении препаратов данной группы у лиц с повышением печеночных трансаминаз более трех норм и ежеквартальное мониторирование ферментов в течение первого года использования ингибиторов ДПП-4.

Сахарснижающий эффект в монотерапии

Сахарснижающая активность ингибиторов ДПП-4 изучалась в крупных, рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях, которые продемонстрировали статистически значимое снижение HbA1с на фоне приема глиптинов.

В 12-недельном исследовании, посвященном оценке сахароснижающего эффекта ситаглиптина

, применение препарата в дозе 100 мг 1 раз в день приводило к снижению HbA1с в среднем на 0,6% по сравнению с плацебо (р<0,001) [25, 26]. При этом наблюдаемое различие было тем больше, чем выше был исходный показатель HbA1с: при исходном уровне HbA1с менее 7% снижение его составило –0,4%, у пациентов с начальным HbA1с 7—8,5% показатель снизился на –0,6%; наконец, при HbA1с 8,5—10% снижение его достигало –0,8%.

В 24-недельном исследовании различные дозировки вилдаглиптина

(50 мг 1 раз в cутки/50 мг 2 раза в сутки/100 мг 1 раз в сутки) назначались пациентам, ранее не получавшим терапию [27]. Снижение HbA1с составило 0,7—0,9±0,1% на фоне лечения вилдаглиптином по сравнению с плацебо (р<0,001). Назначение вилдаглиптина пациентам с более высоким значением HbA1с также ассоциировалось с более выраженным снижением данного показателя.

Использование саксаглиптина

среди пациентов, ранее не получавших ПССП, ассоциировалось со снижением HbA1с на 0,7—0,9% в зависимости от дозировки (2,5/5/10//20/40 мг) при этом наибольшая эффективность была получена в дозе 5 мг 1 раз в сутки. В группе плацебо снижение HbA1с составило 0,27% [28].

Сахарснижающий эффект с комбинации с другими ПССП

Добавление 100 мг ситаглиптина

к терапии метформином у пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии (HbA1с ≥7% и ≤10%) привело к значимому снижению HbA1с (приблизительно –0,7% по сравнению с плацебо, р<0,001) [29]. Добавление ситаглиптина к глимепириду и/или метформину у пациентов с HbA1с≥7,5 и ≤10,5% привело к снижению HbA1с в среднем на 0,74% по сравнению с плацебо (р<0,001): в подгруппе глимепирид+метформин добавление ситаглиптина привело к снижению HbA1с на 0,89%, в подгруппе, принимавшей только глимепирид, — на 0,57% [30].

Комбинация вилдаглиптина

с метформином у пациентов с неадекватным контролем гликемии достоверно приводила к снижению уровня HbA1с: у пациентов, ранее принимавших метформин, добавление вилдаглиптина в дозе 50 мг в сутки вызывало снижение HbA1с на 0,7%, в дозе 50 мг 2 раза в сутки — на 1,1% [31]. В исследовании, посвященном использованию комбинации вилдаглиптина с глимепиридом, HbA1с снизился с исходных 8,3 до 6,8% через 12 мес после начала терапии [32].

Вилдаглиптин и ситаглиптин разрешены к применению в комбинации с инсулином. В дозе 50 мг 2 раза в сутки добавление вилдаглиптина к исходной терапии инсулином НПХ достоверно снижало HbA1с на 0,5% в общей популяции; среди пациентов старше 65 лет снижение HbA1с достигало –0,7% по сравнению с плацебо (–0,1%) [33]. В исследовании не были зарегистрированы случаи тяжелых гипогликемий.

Сравнительных исследований препаратов из группы ингибиторов ДПП-4 немного, одно из них проводилось в отношении комбинации сита- и саксаглиптина

с метформином среди пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии (HbA1с 6,5—10% на фоне приема 1,5—3 г метформина в сутки) [34]: добавление 5 мг саксаглиптина и 100 мг ситаглиптина привело к снижению HbA1с в среднем на 0,5 и 0,6% соответственно.

Прямое сравнение двух наиболее изученных представителей класса ингибиторов ДПП-4 — ситаглиптина и вилдаглиптина было проведено с участием пациентов с СД2 с неудовлетворительным контролем на метформине. Добавление к терапии вилдаглиптина или ситаглиптина в течение 3 мес терапии обеспечило в среднем снижение HbA1с на –0,9% по сравнению с плацебо (R. Marfella R и соавт.) [35]. Кроме того, была продемонстрирована схожесть динамики основных гликемических параметров (HbA1с, глюкозы плазмы натощак и постпрандиально) на фоне лечения обоими препаратами, однако выявило различия в амплитуде колебания гликемии, активности ГПП-1 и степени подавления глюкагона. Вилдаглиптин способствовал более выраженному подъему уровня ГПП-1 между приемами пищи, сильнее подавлял секрецию глюкагона и значительно снижал амплитуду колебания гликемии [36] (рис. 2).

Рисунок 2. Уровень ГПП-1 в плазме на фоне приема вилдаглиптина и ситаглиптина в течение 3 мес. Меньшее влияние ситаглиптина на концентрацию ГПП-1 и глюкагона в промежутках между приемами пищи, вероятно, обусловлено высокой скоростью его диссоциации с активным центром фермента (10 с в отличие от 55 мин для вилдаглиптина). Вместе с этим краткосрочность исследования, небольшая группа включенных в исследование пациентов не позволяют сделать окончательные выводы о том, могут ли данные различия играть существенную роль с точки зрения клинической значимости.

Влияние на функцию β- и α-клеток

В клинических исследованиях всех представленных ингибиторов ДПП-4 отмечено улучшение показателей HOMA-β и соотношения инсулина к проинсулину, которые косвенно отражают функцию β-клеток [37]. Назначение вилдаглиптина пациентам с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) также улучшало показатели островковой функции [38]; однако показаний по применению вилдаглиптина у пациентов с НТГ с целью профилактики развития СД2 пока нет.

Помимо влияния на β-клетку, ингибиторы ДПП-4 продемонстрировали способность улучшать чувствительность к глюкозе и α-клеток [37]. У пациентов с СД 2 типа наблюдается дисфункция α-клеток, что приводит к повышенной секреции глюкагона и соответствующему увеличению продукции глюкозы печенью после приема пищи [39]. Увеличение концентрации инкретинов путем назначения ситаглиптина, вилдаглиптина и саксаглиптина приводило к уменьшению резистентности α-клеток к глюкозе и снижению высокой концентрации глюкагона.

Побочные действия

В целом группа ингибиторов ДПП-4 имеет благоприятный профиль переносимости и безопасности по сравнению с другими классами ПССП [40]. В отличие от производных сульфонилмочевины и тиазолидиндионов ингибиторы ДПП-4 не вызывают увеличение массы тела, что приобретает особенную значимость в условиях большого числа пациентов с избыточной массой тела и ожирением. Прием глиптинов не сопровождается развитием отеков. Метформин, агонисты ГПП-1 и ингибиторы α-глюкозидазы вызывают желудочно-кишечные расстройства, тогда как ингибиторы ДПП-4 хорошо переносятся больными. Одним из главных преимуществ нового класса ПССП является отсутствие риска гипогликемий. Это свойство исходит из самого принципа действия инкретинов — глюкозозависимый механизм стимуляции секреции инсулина бета-клетками и подавления секреции глюкагона альфа-клетками. Низкий риск гипогликемий – важная особенность ингибиторов ДПП-4, которая дает преимущество этому классу по сравнению с производными сульфонилмочевины.

Фермент ДПП-4 принимает участие в регуляции некоторых медиаторов воспаления, поэтому теоретически можно ожидать некоторое повышение риска инфекций верхних дыхательных путей, что пока не получило подтверждения в реальной клинической практике. Как уже обсуждалось ранее, на фоне терапии вилдаглиптином возможно повышение печеночных ферментов, поэтому необходим их контроль в течение 1-го года лечения.

С момента внедрения ситаглиптина в практику стали появляться сообщения о случаях острого панкреатита у пациентов, его принимавших. В июле 2011 г. в журнале «Gastroenterology» была опубликована статья, посвященная оценке риска развития панкреатита, а также рака поджелудочной и щитовидной железы у пациентов, получавших инкретинстимулирующую терапию [41]. Авторы анализировали безопасность ингибитора ДПП-4 ситаглиптина и миметика ГПП-1 эксенатида, по данным постмаркетинговых исследований, о нежелательных явлениях, которые были посланы для оценки в FDA (Федеральное агентство по лекарственным и пищевым продуктам США). В качестве группы контроля использовались традиционные ПССП (росиглитазон, натеглинид, репаглинид, глипизид). В результате проведенного анализа авторы заключили, что применение эксенатида и ситаглиптина увеличивает риск развития панкреатита, рака поджелудочной железы; применение эксенатида (но не ситаглиптина) увеличивает риск развития рака щитовидной железы. Спорным остается вопрос о правильности методологии данного исследования, так как база данных FDA по нежелательным явлениям не может применяться для качественных подсчетов и анализа. Также сомнительна правильность выбора препаратов для контрольной группы. Имеющийся на настоящий момент анализ данных 19 контролируемых исследований с участием 10246 пациентов с СД2, получавших ситаглиптин в течение 2 лет, не выявил увеличения риска панкреатита [42]. Требуется дальнейшее изучение потенциальной связи между приемом инкретинстимулирующей терапии у пациентов с СД2 и развитием панкреатита или рака любой локализации.

Комбинированные препараты

Ингибиторы ДПП-4 имеют доказанную активность в отношении контроля гликемии, не вызывают тяжелых побочных эффектов и не истощают резервы поджелудочной железы. Такие свойства нового класса ПССП помогают наиболее эффективно использовать его у пациентов с впервые выявленным СД2. Традиционным препаратом стартовой терапии для пациентов СД2 является метформин. Идея о сочетании двух препаратов с наиболее безопасным профилем действия воплотилась в создании комбинированных форм вилдаглиптина/ситаглиптина с метформином (ГалусМет и ЯнуМет). С учетом фармакодинамики метформина оба препарата назначаются 2 раза в день, что позволяет поддержать стабильное ингибирование ДПП-4 на протяжении всех суток. Сочетание ингибитора ДПП-4 и метформина обеспечивает дополнительный сахарснижающий эффект по сравнению с монотерапией каждым из препаратов и не усиливает побочных эффектов метформина со стороны желудочно-кишечного тракта. Такая комбинация направлена на достижение целевых значений гликированного гемглобина у большего числа пациентов с СД2 и, возможно, способна отсрочить назначение производных сульфонилмочевины и старт инсулинотерапии.

Заключение

Ингибиторы ДПП-4 с момента своего появления в 2005 г. успели занять прочное место в ряду препаратов для лечения СД2. Низкий риск гипогликемий, отсутствие влияния на массу тела и отсутствие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта выгодно отличают этот класс от других ПССП. Различия среди глиптинов касаются их химического строения, способности ингибировать ДПП-4, длительности их действия, метаболизма и элиминации. Вместе с этим данные, имеющиеся на сегодняшний день, свидетельствуют об их идентичности с точки зрения сахарснижающей активности, безопасности и переносимости. Глиптины могут быть назначены пациентам с впервые выявленным СД2, при плохой переносимости или противопоказаниях к назначению бигуанидов, а также в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами. Вилдаглиптин и ситаглиптин имеют показания для назначения с препаратами инсулина, что открывает новые возможности комбинированной терапии у пациентов с длительным течением заболевания. Отличительной особенностью их использования является фиксированная дозировка, отсутствие необходимости ее титрования, а также низкий риск гипогликемических эпизодов и отсутствие риска развития тяжелых эпизодов гипогликемии. Исследования по влиянию ингибиторов ДПП-4 на возможность предотвращения утраты функции β-клеток носят обнадеживающий характер. Тем не менее необходимы длительные наблюдения для подтверждения этих данных и значимости их для клинической практики.

Кардиоваскулярная безопасность ингибиторов ДПП-4

Для каждого из представителей глиптинов были получены данные относительно сердечно-сосудистой безопасности: вилдаглиптин — в независимых метаанализах с учетом пациентов с застойной сердечной и умеренной/тяжелой почечной недостаточностью, саксаглиптин — в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании SAVOR-TIMI среди пациентов с подтвержденными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или наличием факторов риска, алоглиптин — в исследовании EXAMINE среди пациентов с недавними инфарктом миокарда или госпитализацией по поводу нестабильной стенокардии, ситаглиптин — в исследовании TECOS, линаглиптин — в исследованиях среди пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском CARMELINA (плацебо-контролируемое) и CAROLINA (в сравнении с глимепиридом) [20–26]. Только саксаглиптин и алоглиптин продемонстрировали небольшое повышение частоты госпитализации по поводу сердечно-сосудистой недостаточности, вследствие чего при наличии у пациента хронической сердечной недостаточности иДПП-4 должны назначаться с осторожностью.

На сегодняшний день не вызывает сомнений безопасность терапии иДПП-4 в отношении кардиоваскулярных событий, что подтверждается в метаанализе Dan Liu et al. В метаанализ были включены 157 478 пациентов с СД 2 типа, из них более 76 тыс. получали иДПП-4, 81 тыс. человек были включены в контрольную группу. Было показано, что в течение среднего периода наблюдения от 52 до 152 нед. первичная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний / нефатальный инфаркт миокарда / нефатальный инсульт) существенно не различалась при лечении пациентов с СД 2 типа, получающих иДПП-4, по сравнению с контрольной группой. Также не различались в обеих группах смертность от всех причин, госпитализация по поводу сердечно-сосудистых осложнений и сердечной недостаточности (рис. 3) [27].

В настоящее время есть основания говорить не только о безопасности иДПП-4, но и об их защитной роли в отношении сердечно-сосудистой системы. Недавно de Oliveira et al. продемонстрировали улучшение эндотелиальной функции на фоне ингибирования ДПП-4 у мышей, подверженных хронической стимуляции β-адренергической симпатической системы. Исследователи показали, что активация β-адренорецепторов может увеличивать активность ДПП-4, что приводило к экспрессии цитокинов в эндотелиальных клетках и сосудистой дисфункции, которая оказалась полностью обратима на фоне введения иДПП-4 [28]. Кроме того, появились довольно противоречивые данные, демонстрирующие влияние иДПП-4 не только на функцию эндотелия, но и на коронарный кровоток и диастолическую функцию левого желудочка. В обзоре N. Kensuke et al. авторы пришли к выводу, что возможное положительное влияние иДПП-4 на сердечно-сосудистую систему можно ожидать у пациентов с исходно высоким уровнем HbA1c, поскольку положительный эффект демонстрировали преимущественно исследования, проведенные у пациентов на фоне декомпенсации углеводного обмена [29].

дальнейшее чтение

Ансорге С., Бюлинг Ф., Кане Т., Лендекель Ю., Рейнхольд Д., Тэгер М., Вренгер С. (1997). «CD26 / дипептидилпептидаза IV в регуляции роста лимфоцитов». Достижения экспериментальной медицины и биологии
.
421
: 127–40. Дои:10.1007/978-1-4757-9613-1_17. ISBN 978-1-4757-9615-5 . PMID 9330689.
Райнхольд Д., Кене Т., Штейнбрехер А., Вренгер С., Нойберт К., Ансорге С., Броке С. (2003). «Роль ферментативной активности дипептидилпептидазы IV (DP IV) в активации Т-клеток и аутоиммунитета». Биологическая химия
.
383
(7–8): 1133–8. Дои:10.1515 / BC.2002.123. PMID 12437097. S2CID 30027839.
Сато К., Данг Н.Х. (март 2003 г.). «CD26: новая мишень для лечения злокачественных опухолей лимфоидных Т-клеток? (Обзор)». Международный журнал онкологии
.
22
(3): 481–97. Дои:10.3892 / ijo.22.3.481 (неактивно 11.10.2020). PMID 12579300.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на октябрь 2020 г. (связь)
де Мистер I, Ламбейр AM, Proost P, Scharpé S (2003). Субстраты дипептидилпептидазы IV. Обновленная информация о гидролизе пептидов in vitro с помощью DPPIV человека
. Успехи экспериментальной медицины и биологии.
524
. С. 3–17. Дои:10.1007/0-306-47920-6_1. ISBN 0-306-47717-3 . PMID 12675218.
Кох С, Антонсен Д., Сковбьерг Х, Сьёстрём Х (2003). «О роли дипептидилпептидазы IV в переваривании иммунодоминантного эпитопа при целиакии». Дипептидиламинопептидазы в здоровье и болезнях
. Успехи экспериментальной медицины и биологии.
524
. С. 181–7. Дои:10.1007/0-306-47920-6_22. ISBN 0-306-47717-3 . PMID 12675238.
Pro B, Dang NH (октябрь 2004 г.). «CD26 / дипептидилпептидаза IV и ее роль в развитии рака». Гистология и гистопатология
.
19
(4): 1345–51. Дои:10.14670 / HH-19.1345. PMID 15375776.

Возможные побочные эффекты ингибиторов ДПП-4

Один из побочных эффектов, который был ассоциирован с иДПП-4, — развитие острого панкреатита. Однако причинно-следственная связь на сегодняшний день не установлена и нет достоверных данных, подтверждающих повышенный риск развития панкреатита при использовании препаратов инкретинового ряда [30–32]. Все же при подтверждении острого панкреатита терапия иДПП-4 должна быть отменена.

В ответ на предположения о возможном развитии острой почечной недостаточности и инфекций дыхательных путей J.M. Gamble et al. проанализировали Британскую базу данных клинических исследований в период с 2007 по 2016 г. и убедительно продемонстрировали, что начало приема иДПП-4 не было связано с повышенным риском указанных осложнений в сравнении с другими классами препаратов (ПСМ, метформином, тиазолидиндионами и инсулином) [33].

На сегодняшний день активно обсуждаются повышенные риски развития воспалительных заболеваний кишечника на фоне приема иДПП-4, но убедительных данных пока нет [34].

Новый ингибиторДПП-4 эвоглиптин

В реальной клинической практике, в соответствии с данными Регистра СД, наиболее распространенной комбинацией остается терапия метформином и ПСМ. Широкое применение ПСМ объясняется их низкой ценовой категорией. Однако в настоящее время имеется препарат из группы иДПП-4 — эвоглиптин, имеющий оптимальную стоимость, что позволяет рассматривать его как альтернативу ПСМ.

Эвоглиптин — это новейший препарат класса глиптинов, обладающий всеми уникальными фармакокинетическими особенностями иДПП-4. Проведено международное рандомизированное двойное слепое исследование ЭВОКОМБИ, по результатам которого эвоглиптин показал безопасность и эффективность, сравнимые с таковыми ситаглиптина. Данные получены на корейской и российской популяциях пациентов, не достигших целевого уровня гликемии на терапии только метформином в дозе 1000–2000 мг/сут [35]. В исследовании принял участие 281 человек, из которых 142 был назначен эвоглиптин в дозе 5 мг, 139 — ситаглиптин в дозе 100 мг. Через 24 нед. проанализировано абсолютное изменение уровня HbA1c по сравнению с исходными данными. В группе эвоглиптина уровень HbA1c снизился на 0,58±0,70% (р<0,001), а в группе ситаглиптина — на 0,61±0,66% (p<0,001). Различие эффективности между группами — 0,03% (95% доверительный интервал — 0,14; 0,19%). Полученные данные показали не меньшую эффективность эвоглиптина, чем эффективность ситаглиптина. Была сопоставима и частота нежелательных явлений между группами (p>0,05). Ни в одной из групп тяжелой гипогликемии не зарегистрировано. За весь период наблюдения развитие легкой гипогликемии встречалось даже чаще в группе ситаглиптина, чем в группе эвоглиптина, и составило 5,2% и 0,7% соответственно (р=0,365) (рис. 4).

Ретроспективное исследование базы данных клинического испытания ЭВОКОМБИ позволило выделить ряд возможных предикторов эффективности эвоглиптина: это высокий индекс НОМА-В (р=0,0042), низкий метаболический индекс — соотношение концентраций триглицеридов и липопротеидов высокой плотности (р=0,0057), низко-нормальная концентрация фосфора в плазме крови (р=0,014). Метаболический индекс при этом показал себя предиктором, специфическим для российской популяции [36].

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании EVERGREEN сахароснижающий эффект (включая вариабельность гликемии) и переносимость эвоглиптина были сопоставимы с эффективностью и переносимостью линаглиптина [37]. В исследовании приняли участие 207 пациентов. Через 12 нед. лечения среднее изменение уровня HbA1c в группе эвоглиптина и в группе линаглиптина составило -0,85% и -0,75% соответственно. Изменение средней амплитуды колебаний гликемии составило -24,6 мг/дл в группе эвоглиптина и -16,7 мг/дл в группе линаглиптина. Эти значения были существенно ниже, чем исходные показатели в обеих группах, тем не менее они не сильно различались между собой. В группе эвоглиптина на 24-й неделе уровень HbA1c снизился на -0,94%, достигнув значений <7,0% у 80,2% пациентов. Частота и типы нежелательных явлений были сопоставимы между двумя группами в течение 24 нед. Терапия эвоглиптином улучшила вариабельность гликемии, не вызывая серьезных побочных эффектов у пациентов с СД 2 типа.

Полученные данные демонстрируют, что на сегодняшний день имеется возможность использования препарата из группы иДПП-4, эффективность и безопасность которого не уступает таковым других представителей группы, а ценовая доступность сопоставима с доступностью ПСМ.