Антикоагулянты прямого и непрямого действия: обзор препаратов

Особенности применения антикоагулянтов непрямого действия

Антикоагулянты непрямого действия нарушают процесс синтеза факторов свертывания в печени (протромбина и проконвертина). Их эффект проявляется через 8-12 часов после введения и длится от нескольких дней до двух недель. Самое важное преимущество этих препаратов в том, что они имеют накопительный эффект. Антагонисты витамина К (второе название непрямых антикоагулянтов) больше 50 лет используются для первичной и вторичной профилактики тромбоэмболии. Именно витамин К является неотъемлемой частью процесса коагуляции.

Антагонистами витамина К называют непрямые антикоагулянты

Варфарин и другие производные кумарина — наиболее часто используемые антикоагулянты непрямого действия. АВК (сокращенное название антагонистов витамина К) имеют множество ограничений, поэтому самостоятельно их прием начинать не стоит. Правильную дозу может подобрать только квалифицированный врач на основании результатов анализов. Регулярный контроль показателей крови имеет большое значение для своевременной корректировки дозировки. Поэтому нужно иметь в виду, что если врач назначил принимать варфарин 2 раза в день, то самостоятельно уменьшать или увеличивать дозу запрещено.

Также не рекомендуется возобновлять прием препарата в той же дозировке после долгого перерыва. Варфарин имеет период полураспада 40 часов и начинает действовать как минимум через 7 дней. Препарат метаболизируется в печени и выводится из организма с мочой. В настоящее время варфарин остается оптимальным вариантом лечения пациентов с ишемическим инсультом.

Вторичный гемостаз (коагуляционный)

Сформировавшаяся тромбоцитарная пробка (без последующего образования фибрина) способна лишь временно остановить кровотечение, и если не произойдет уплотнение тромбоцитарного тромба с помощью нерастворимого фибрина, то такой тромб через несколько часов распадетс. Одновременно с активацией тромбоцитов происходит активация плазменных факторов свертывания (вторичный гемостаз). Цель: стабилизация первичной тромбоцитарной пробки за счёт образования сетей фибрина и образование плотного и стабильного фибринового сгустка.

Клиническое значение:

если нарушения присутствуют на этапах первичного гемостаза (сосудисто-тромбоцитарного) например, тромбоцитопения (< 50,000 клеток/мм3) или прием антиагрегантных препаратов (Аспирин, Плавикс), то следует ожидать длительное и непрерывное кровотечение во время и сразу после хирургического вмешательства (из-за нарушения образования первичной тромбоцитарной пробки);
если же нарушения присутствуют на этапах вторичного гемостаза (коагуляционного), а первичный гемостаз не нарушен (например, приём антикоагулянтов) проблемы с кровотечением будут обнаружены только через несколько часов, или даже на следующий день, после хирургического вмешательства (когда пациент уже не в клинике).

Перечень непрямых антикоагулянтов и механизм их действия

Список антикоагулянтов непрямого действия возглавляет варфарин (другое торговое название «Кумадин»). Это одно из самых популярных лекарств, которое назначают для предотвращения возникновения сгустков крови. Менее популярные препараты-антагонисты витамина К – синкумар, аценокумарол и дикумарол. Механизм действия этих лекарств идентичен: уменьшение активности поглощения витамина К, что приводит к истощению витамин К-зависимых факторов свертывания крови.

Пациенты, принимающие варфарин и антикоагулянты-синонимы, должны ограничивать ежедневное употребление витамина K с пищей и пищевыми добавками. Внезапные изменения в уровне витамина К в организме могут значительно увеличить или уменьшить эффект антикоагулянтной терапии.

Недостатки антагонистов витамина К

Варфарин — настоящий «старожитель» фармацевтического рынка

До конца 2010 года антагонист витамина К (варфарин) был единственным пероральным антикоагулянтом, одобренным всемирной организацией здоровья, для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и лечения венозной тромбоэмболии. За полвека фармацевты подробно изучили эффективность препарата, а также четко определили недостатки и побочные эффекты.

К самым распространенным можно отнести:

узкое терапевтическое окно (для отравления достаточно выпить минимальное количество таблеток);
взаимодействие с продуктами, богатыми витамином K (прием таблеток в сочетании с ежедневным употреблением зеленых овощей может привести к гиперкалиемии);
задержка антикоагулянтного эффекта (это значит, что между началом терапии и получением первых результатов должно пройти несколько недель). Для профилактики венозного тромбоза такой срок является слишком длительным;
необходимость частого мониторинга состояния крови и корректировки дозы;
возможность возникновения кровоподтеков и кровотечений.

Преимущества и недостатки антикоагулянтных препаратов прямого действия

За последние 6 лет на фармацевтическом рынке появились новые прямые антикоагулянты. Они являются альтернативой антагонистам витамина К для лечения тромбоэмболии и профилактики тромбоза. Прямые пероральные антикоагулянты (ППА) представляют собой более эффективный и безопасный аналог антагонистов витамина К.

Прямые антикоагулянты — единственная альтернатива антагонистам витамина К

Популярность ППА среди кардиологов и пациентов не удивительна, ведь среди преимуществ можно отметить:

быстрое начало действия;
относительно короткий период полураспада;
наличие специфических агентов-антидотов (может быть полезным при лечении острых ишемических инсультов, а также для устранения постинсультных негативных симптомов);
фиксированную дозировку;
отсутствие прямого влияния диетических добавок на ежедневную дозу препарата;
отсутствие необходимости в прохождении регулярного лабораторного контроля крови.

Самым распространенным побочным эффектом, возникающим после приема ППА, является повышенный риск развития кровотечения. Но предполагаемая угроза сильного кровотечения довольно невелика в сравнении с преимуществами, которые дают прямые антикоагулянты.

Пациент, принимающий антиагреганты

Монотерапия

Последние исследования показали, что базовых хирургических навыков и локальных мер по остановке кровотечения достаточно, чтобы справится с кровотечением. Антиагрегантная монотерапия не представляет собой серьезного риска во время или после хирургических манипуляций.

Рекомендации [6]: категорически не рекомендуется прерывать приём пероральных антиагрегантов при амбулаторных стоматологических вмешательствах, включая хирургические манипуляции.

Двойная антитромбоцитарная терапия после имплантации стентов у пациентов со стабильной ИБС или при остром коронарном синдроме (ОКС)

Кардиологи рекомендуют прием двойной антитромбоцитарной терапии как минимум в течение шести недель после имплантации металлического (неактивного) стента, и в течение 12 месяцев после эпизода ОКС или имплантации стента с лекарственным прикрытием (активного стента).

Рекомендации [7]: дентоальвеолярные хирургические вмешательства с низким риском не требуют каких-либо изменений в плане лечения.

Дентоальвеолярные хирургические вмешательства со средним риском кровотечения требуют консультации кардиолога по поводу временной отмены одного из препаратов перед хирургической процедурой (монотерапия не представляет серьезного риска). Если нет возможности отменить один из препаратов, можно выполнить хирургическую манипуляцию поэтапно: разделить хирургическую манипуляцию со средним риском кровотечения на несколько меньших по объему вмешательств.

Дентоальвеолярные хирургические вмешательства с высоким риском кровотечения требуют консультации кардиолога по поводу временной отмены одного из препаратов перед хирургической процедурой. Если нет возможности отменить один из препаратов, следует отсрочить большие хирургические операции на 1 год.

Торговые названия прямых антикоагулянтов и механизм их действия

Классификация препаратов прямого действия чуть более обширна. Дабигатрана этексилат (торговое название «Прадакса») — это прямой ингибитор тромбина. Данный препарат был первым прямым пероральным антикоагулянтом среди одобренных медицинским сообществом. Буквально в течение нескольких лет к перечню прямых антикоагулянтов были добавлены ингибиторы ривароксабана (ксалерто и эдоксабан). Длительные клинические испытания показали высокую эффективность вышеперечисленных препаратов в профилактике инсульта и лечения тромбозов. ППА имеют явные преимущества перед варфарином, а самое главное, препараты могут быть введены без регулярного мониторинга показателей крови.

Прадакса — наиболее исследованный антикоагулянт прямого действия

Механизм действия ППА значительно отличается от механизма антагонистов витамина К. Каждый антикоагулянт прямого действия содержит в составе небольшие молекулы, которые избирательно связываются с каталитическим участком тромбина. Поскольку тромбин способствует коагуляции путем превращения фибриногена в нити фибрина, дабигатран создает эффект блокировки этих нитей.

Дополнительные эффективные механизмы прямых антикоагулянтов включают дезактивацию тромбоцитов и уменьшение активности свертывания крови. Период полураспада этой группы препаратов составляет 7-14 часов, время возникновения терапевтического эффекта колеблется от одного до четырех часов. Прямые антикоагулянты аккумулируются в печени с образованием активных метаболитов и выводятся из организма с мочой.

Также в качестве антикоагулянтов используются два типа гепаринов – нефракционный (НФГ) и низкомолекулярный (НМГ). Низкофракционный гепарин используется для профилактики и лечения нетяжелого тромбоза в течение нескольких десятилетий. Недостатки НФГ в том, что он имеет переменный антикоагулянтный эффект, а также ограниченную биодоступность. Низкомолекулярный гепарин получают из низкофракционного путем деполимеризации.

Низкомолекулярный гепарин имеет удельное молекулярно-массовое распределение, которое определяет его антикоагулянтную активность и продолжительность действия. Преимущество НМГ в том, что можно достаточно легко рассчитать необходимую дозировку, а также не опасаться тяжелых побочных эффектов. По этим причинам именно низкомолекулярный подвид гепарина применяется в большинстве больниц мира.

В качестве антикоагулянта используют раствор гепарина

Последовательность и регулярность имеет важное значение для эффективного лечения прямыми антикоагулянтами. Так как препараты этого типа имеют короткий период полураспада, пациенты, которые пропускают прием дозы преднамеренно или случайно, подвергаются риску тромбоза или возникновению неадекватной коагуляции. Учитывая, что положительный эффект от приема ППА быстро исчезает при прекращении поступления препарата в организм, крайне важно соблюдать прописанный врачом график приема.

Ведущую роль в образовании тромба в венозном сосудистом русле играет активация процессов свертывания крови, что в итоге приводит к появлению сгустков фибрина. В связи с этим наиболее действенным способом профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) является использование антикоагулянтов — лекарственных средств, способствующих угнетению функциональной активности факторов свертывания, присутствующих в крови, или препятствующих образованию полноценных факторов свертывания крови в печени [1-6]. Положительное воздействие препаратов, угнетающих функциональную активность тромбоцитов (антиагреганты), если и существует, то недостаточно документировано и заметно уступает антикоагулянтам. Поэтому антиагреганты (ацетилсалициловая кислота) для профилактики и лечения ВТЭО использовать не рекомендуют.

Особенности практического применения антикоагулянтов для парентерального введения.

Парентеральное (внутривенное или подкожное) введение антикоагулянтов незаменимо в случаях, когда необходимо быстрое и гарантированное появление эффекта. Наибольший опыт накоплен с использованием препаратов
гепарина
. В настоящее время полагают, что основной эффект гепарина как антикоагулянта состоит в его способности взаимодействовать с антитромбином. Это взаимодействие вызывает изменение молекулы антитромбина, во много раз усиливающее ее способность связывать ряд факторов свертывания крови, необратимо угнетая их прокоагулянтную активность. Среди факторов свертывания крови, нейтрализации которых способствует гепарин, наибольшее значение придают активированному X фактору (Ха) и тромбину. В итоге во время использования гепарина уменьшается количество молекул тромбина, что приводит к уменьшению образования фибрина, составляющего основу тромба (рис. 1).

Рисунок 1. Механизм действия антикоагулянтов, вводимых парентерально. Одновременно гепарин оказывает на систему свертывания крови и ряд других воздействий, клиническое значение которых до сих пор не определено.
Препараты гепарина получают из биологического сырья — различных тканей домашних животных, в основном из слизистой оболочки кишечника свиней. Он представляет собой смесь сильно сульфатированных гликозаминогликанов (мукополисахариды) различной длины с достаточно сложной структурой. Иначе говоря, гепарин является лекарственным средством биологического происхождения, содержащим в качестве активной субстанции химические соединения, извлеченные из живых организмов с помощью биотехнологии. Низкомолекулярный гепарин

(НМГ) получают из нефракционированного с помощью дополнительной обработки — различных процессов химической или ферментной деполимеризации. Соответственно, состав НМГ еще более сложен, поскольку даже при сопоставимой длине молекулы процесс деполимеризации неповторимо изменяет структуру полисахаридных цепей. Различия в особенностях производства приводят к заметным несовпадениям свойств существующих препаратов НМГ, которые в настоящее время рассматривают как отдельные, не взаимозаменяемые лекарственные средства, каждое из которых имеет свои особые показания, дозы и способы использования. Кроме того, очевидно, что из-за сложности структуры действующего вещества создание точной копии оригинальных препаратов НМГ невозможно, и при разработке аналогов речь идет только о похожих, а не абсолютно идентичных лекарственных средствах. Последнее представляет заметные трудности при создании дженериков, поскольку в подобной ситуации для них требуются не только свидетельства сходства с препаратом-оригиналом по основным физико-химическим и фармакологическим свойствам, но и достаточно убедительные доказательства аналогичной клинической эффективности и безопасности. Итоговый этап изучения, призванный продемонстрировать сопоставимое воздействие оригинального препарата НМГ и его аналога на клинически важные исходы заболевания, в настоящее время не прошел ни один из предложенных дженериков НМГ [7].

В отличие от нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов фондапаринукс

— препарат, созданный с помощью химического синтеза. Он представляет собой небольшую молекулу — пентасахарид (синтезированный каталитический центр молекул гепарина, ответственный за их связь с антитромбином). В отличие от препаратов гепарина фондапаринукс способствует удалению из кровотока только одного фактора свертывания крови — Ха (см. рис. 1).

Основные особенности практического применения нефракционированного гепарина (НФГ).

Внутривенное введение НФГ используют для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). При внутривенном введении период полувыведения НФГ зависит от дозы и составляет в среднем 1-1,5 ч (табл. 1).

В связи с этим для поддержания постоянной лечебной концентрации препарата в крови приходится осуществлять непрерывную внутривенную инфузию. Кроме того, НФГ нейтрализуют (связывают) различные клетки и белки, циркулирующие в кровотоке, включая белки острой фазы, содержание которых значительно возрастает при массивных тромбозах. В итоге степень воздействия НФГ на конкретного больного непредсказуема. Соответственно, лечебную дозу НФГ приходится подбирать индивидуально с учетом выраженности антикоагулянтного эффекта уже введенного препарата. Для широкой врачебной практики в качестве метода контроля при подборе дозы НФГ рекомендуют использовать определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). АЧТВ в период подбора дозы НФГ следует определять каждые 6 ч, при стойких терапевтических значениях показателя (как минимум при двух последовательных определениях) — однократно в утренние часы. Чтобы максимально упростить процесс подбора дозы НФГ, предложены протоколы (номограммы), предписывающие, как поступать в случаях, когда на фоне внутривенной инфузии препарата получены те или иные значения АЧТВ (табл. 2).

При всех неудобствах внутривенная инфузия НФГ — наиболее управляемый среди лечебных режимов антикоагуляции, создаваемой с помощью парентеральных препаратов, поскольку действие этого лекарственного средства практически прекращается через 4-6 ч после отмены. Кроме того, у НФГ есть полноценный антидот (протамина сульфат). Наконец, почечный путь выведения не является для НФГ основным. Эти обстоятельства лежат в основе представлений о том, что внутривенная инфузия НФГ предпочтительна при лечении тромботических осложнений у больных с высоким риском кровотечений (включая выраженное нарушение функции почек).

Из-за большой длины молекул НФГ плохо поступает в кровоток из подкожной клетчатки. Поэтому для создания достаточно высокой (терапевтической) концентрации препарата в крови, необходимой для лечения ВТЭО, приходится использовать высокие дозы препарата. Так, рекомендуют начинать с подкожного введения 17 500 ЕД (или альтернативно 250 ЕД/кг). При подкожном введении период полувыведения НФГ (8-12 ч) намного больше, чем при внутривенном, что позволяет вводить препарат не чаще, чем 2-3 раза в сутки. Кроме того, поскольку цель лечения гепарином состоит в поддержании терапевтического уровня антикоагуляции в крови, при подкожном введении дозу НФГ тоже целесообразно подбирать таким образом, чтобы обеспечить надлежащее увеличение АЧТВ. Последнее предлагают контролировать посередине между инъекциями (т.е. через 6 ч после очередной инъекции при двукратном подкожном введении лечебной дозы НФГ).

Профилактические дозы НФГ применяют для предупреждения (но не лечения) ВТЭО. По современным представлениям, в этой ситуации не требуется индивидуального подбора дозы под контролем АЧТВ, и препарат следует вводить по 5000 ЕД с кратностью 2 или 3 раза в сутки (двукратное введение предлагают использовать у больных с умеренным риском ТГВ или повышенной опасностью кровотечения, при более высоком риске ТГВ рекомендуют троекратные инъекции).

Основные особенности практического применения НМГ.

За счет уменьшения длины молекул НМГ способны в большей степени инактивировать фактор свертывания крови Xa, почти полностью поступают в кровоток при подкожном введении и в меньшей степени взаимодействуют с белками крови и клетками (см. табл. 1). Соответственно, при использовании НМГ нет необходимости осуществлять внутривенную инфузию препаратов, и достаточно длительное сохранение эффекта позволяет вводить НМГ подкожно 1 или 2 раза в сутки. Кроме того, более предсказуемое действие дает возможность в большинстве случаев обойтись без контроля выраженности влияния НМГ на систему свертывания крови. Лечебную дозу НМГ выбирают с учетом массы тела больного, в то время как для профилактики ТГВ обычно используют фиксированную (одинаковую для всех больных) дозу НМГ (за исключением надропарина, профилактическую дозу которого у лиц с высоким риском ТГВ подбирают с учетом массы тела). Стандартную профилактическую дозу НМГ предлагают уменьшить у больных с низкой массой тела и увеличивать на 25% при выраженном ожирении, однако эти подходы надлежащим образом не проверены.

Поскольку НМГ в большей степени воздействуют на фактор свертывания крови Xa, единственным информативным способом оценки их концентрации в крови является определение уровня анти-Ха активности. Целесообразность такого контроля (хотя бы однократно) обсуждают у больных с выраженным (патологическим) ожирением, когда масса тела превышает 150 кг, а индекс массы тела равен 50 кг/м2, а также при введении лечебных доз у беременных (например, 1 раз в 3 мес). Кроме того, НМГ выводятся почками, и у больных с выраженной почечной недостаточностью не исключено постепенное накопление действующего вещества в крови (кумуляция) с увеличением риска кровотечений. При этом наибольшие проблемы обычно возникают в случаях, когда клиренс креатинина не достигает 30 мл/мин. В указанных ситуациях советуют либо уменьшить дозу НМГ в соответствии с достигнутым уровнем активности против активированного Х фактора свертывания крови, либо предпочесть НФГ, действие которого проще контролировать с помощью АЧТВ. Однако, с другой стороны, накоплен опыт применения НМГ у беременных без обязательного коагулологического контроля, и для некоторых препаратов НМГ предложены алгоритмы коррекции дозы у больных с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, не предполагающие определения анти-Ха активности в крови. В частности, суточную дозу эноксапарина рекомендуют уменьшить наполовину. С другой стороны, по некоторым данным [8], коррекции профилактической дозы далтепарина при выраженной почечной недостаточности не требуется.

Основные особенности практического применения фондапаринукса.

Фондапаринукс практически полностью попадает в кровоток при подкожном введении, а длительный период полувыведения позволяет ограничиться одной инъекцией в сутки. Действие препарата еще более предсказуемо, поскольку он практически не взаимодействует с белками крови и клетками. Однако почечный путь выведения создает те же проблемы с накоплением препарата в крови при нарушенной функции почек, как и с НМГ (в настоящее время фондапаринукс противопоказан при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин).

Обеспечение безопасности при парентеральном введении антикоагулянтов.

Использование антикоагулянтов сопряжено с повышенным риском кровотечений. Поэтому во время их введения необходимо контролировать в крови уровень гемоглобина, показатель гематокрита и активно искать внешние признаки кровотечения (табл. 3).

Кроме того, эти показатели следует срочно определить при любом ухудшении состояния больного (например, возникновении артериальной гипотонии). НФГ и в меньшей степени НМГ могут стать причиной развития иммунной тромбоцитопении, которая чаще всего возникает в первые 2 нед от начала лечения. Поэтому в эти сроки необходимо регулярно контролировать уровень тромбоцитов в крови (его снижение более чем наполовину от исходного — показание к немедленной отмене любого препарата гепарина). В случаях, когда больному в последние 3,5 мес вводили гепарин, указанная реакция может возникнуть достаточно быстро (уже после первого введения препарата), поэтому содержание тромбоцитов в крови следует проконтролировать в ближайшие сутки, а при любом утяжелении состояния больного — немедленно.
Особенности практического применения антикоагулянтов для приема внутрь.

При всех преимуществах, имеющихся у антикоагулянтов для парентерального введения, необходимость внутривенной инфузии или подкожных инъекций создает серьезные проблемы, если необходимо длительное (зачастую многолетнее) лечение. Долгое время единственным способом воспользоваться более удобным пероральным приемом антикоагулянтов было применение антагонистов витамина К (АВК).

Действие АВК принципиально отличается от действия антикоагулянтов для парентерального введения. АВК препятствуют синтезу в печени ряда полноценных факторов свертывания крови, а также белков, являющихся естественными антикоагулянтами (рис. 2).

Рисунок 2. Механизм действия антагонистов витамина К.

Из препаратов этой группы в Российской Федерации зарегистрированы варфарин, аценокумарол и фениндион (рис. 3).

Рисунок 3. Препараты антагонистов витамина К. В целом наиболее хорошо изучены и наиболее часто применяются производные кумарина, а среди них — варфарин, поэтому подходы к ведению больных, нуждающихся в длительном использовании антикоагулянтов, обычно рассматриваются на примере варфарина. Из-за короткого периода полувыведения фениндион приходится принимать несколько раз в день, и с его помощью реже удается поддерживать стабильный уровень антикоагуляции. Существует множество факторов, влияющих на индивидуальную чувствительность к АВК. Среди них возраст, пол, раса, масса тела, сопутствующие заболевания, особенности питания (содержание в пище витамина К), многочисленные лекарственные взаимодействия, а также генетические факторы (для варфарина как минимум полиморфизм генов изофермента цитохрома P450 2C9 и VCORK1). Поэтому доза АВК подбирается индивидуально под контролем Международного нормализованного отношения (МНО). Целевые (терапевтические) значения МНО при профилактике и лечении ВТЭО составляют от 2 до 3. Если возможность регулярно контролировать МНО отсутствует, пользоваться АВК нельзя.

Действие АВК нарастает и прекращается медленно. Поэтому лечение ВТЭО начинают с парентерального введения антикоагулянтов (препараты гепарина или фондапаринукса), а затем переходят на прием АВК внутрь. После начала приема АВК печень теряет способность синтезировать полноценные факторы свертывания крови, причем тем быстрее, чем выше начальные дозы препарата (рис. 4).

Рисунок 4. Начало действия антагонистов витамина К. ФСК — факторы свертывания крови. Одновременно из кровотока начинают исчезать нормально функционирующие факторы свертывания, образовавшиеся до начала подбора дозы АВК, для каждого из которых характерен свой период полувыведения. Ускорить этот процесс за счет увеличения дозы АВК нельзя. Проявление полного антитромботического действия АВК связывают с исчезновением из кровотока полноценно функционирующего протромбина. Поэтому, поскольку протромбин обладает достаточно большим периодом полувыведения (около 60-72 ч), до наступления необходимого эффекта АВК проходит не меньше 5 сут. При этом белок, обладающий противосвертывающими свойствами, — протеин С — исчезает из кровотока достаточно быстро, когда большинство факторов свертывания крови еще не заместилось белками со сниженной коагуляционной активностью. Поэтому в начале использования АВК могут создаться предпосылки для возникновения тромбоза. Избежать этого осложнения позволяет назначение невысоких стартовых доз АВК и подбор дозы АВК на фоне продолжающегося парентерального введения гепарина или фондапаринукса. Вторым обязательным условием, свидетельствующим об окончании подбора дозы АВК, является получение в двух последовательных анализах крови, взятых с интервалом примерно сутки, двух близких значений МНО, находящихся в границах терапевтического диапазона (рис. 5).

Рисунок 5. Быстрое создание и длительное поддержание терапевтического уровня антикоагуляции: методика перехода с парентерального введения антикоагулянтов на антагонисты витамина К. Прекращать парентеральное введение лечебных доз препаратов гепарина или фондапаринукса можно только при соблюдении двух условий: как минимум через 5 сут после начала подбора дозы АВК и не ранее чем будут достигнуты стойкие терапевтические значения МНО (как минимум 2 при двух последовательных определениях с интервалом примерно сутки). Типичной ошибкой является слишком быстрое прекращение парентерального введения антикоагулянта, из-за чего больные с ВТЭО подвергаются повышенному риску новых тромботических осложнений в период смены препаратов.

При использовании варфарина в 1-е и на 2-е сутки рекомендуется использовать дозы от 5 до 10 мг. Однако с учетом приведенных выше соображений разумно ограничить максимальную дозу 7,5 мг. Более низкие начальные дозы (до 5 мг) рекомендуются у лиц пожилого возраста, больных со сниженным интеллектом, истощенных, с хронической сердечной недостаточностью, заболеванием печени, недавней крупной операцией или принимающих препараты, повышающие чувствительность к варфарину (например, амиодарон), а также в случаях, когда не известна генетическая чувствительность к варфарину. Мониторирование МНО может быть начато после приема 2 или 3 доз варфарина. При этом у госпитализированных больных МНО обычно определяют ежедневно до получения стабильных терапевтических значений показателя, затем 2-3 раза в неделю в течение 1-2 нед, а затем реже в зависимости от стабильности МНО. При амбулаторном начале приема варфарина частота определения МНО в начале лечения может быть уменьшена до 1 раза в несколько дней, пока не будет подобрана стабильная доза препарата. Когда доза АВК будет подобрана, необходимо определять МНО как минимум каждые 4 нед. Более частое определение МНО способствует более эффективному поддержанию этого показателя в границах терапевтического диапазона. В частности, такого подхода советуют придерживаться у больных с неустойчивым ответом на АВК, у пожилых, лиц с повышенным риском кровотечений, при болезнях печени, возникновении интеркуррентных заболеваний, крупных изменениях в диете и характере приема алкоголя, а также приеме лекарств, взаимодействующих с АВК. Если требуется коррекция дозы препарата, следует повторить цикл более частого мониторирования МНО, пока снова не будет достигнут стабильный ответ на подобранную дозу.

Многочисленные сложности, связанные с практическим использованием АВК, стали стимулом к разработке новых антикоагулянтов для приема внутрь. Среди них ближе всего к широкому практическому использованию подошли препараты, избирательно и напрямую (без участия кофакторов) угнетающие активированный фактор свертывания крови Х (апиксабан, ривароксабан) или тромбин (дабигатран) (рис. 6, табл. 4).

Рисунок 6. Механизм действия новых пероральных антикоагулянтов.

Среди достоинств этих лекарственных средств помимо возможности приема внутрь — использование фиксированных доз с отсутствием необходимости в мониторировании антикоагулянтного действия, предсказуемый ответ, отсутствие иммунной тромбоцитопении, малое число лекарственных взаимодействий, а также первый прием после операции при профилактике ТГВ в ортопедической хирургии. Среди недостатков — необходимость приема отдельных препаратов 2 раза в сутки (для некоторых показаний), существенная роль почек в выведении лекарственных средств, изученность на ограниченном числе больных, отсутствие антидота (однако из-за сравнительно короткого периода полувыведения препаратов ожидаемая потребность в нем невелика), высокая стоимость.

Антикоагулянты и профилактика ВТЭО.

Антикоагулянты — наиболее действенный из существующих в настоящее время способов предупреждения ВТЭО. С их помощью можно уменьшить риск возникновения этих событий на 50-60%, причем ожидаемая польза примерно одинакова вне зависимости от того, какая патология является ведущей (хирургическая, терапевтическая или неврологическая). Существуют многочисленные особенности, связанные с отбором больных, выбором препаратов, их доз, а также продолжительностью использования антикоагулянтов с целью профилактики ВТЭО, которые изложены в соответствующих клинических рекомендациях и руководствах и подробно описаны в рекомендациях производителя по использованию отдельных лекарственных средств [1, 4]. В общем виде подходы к профилактике ТГВ представлены в табл. 5.

Медикаментозная профилактика может быть начата как до, так и после операции, поскольку существенных различий в эффективности и безопасности этих режимов не найдено. В последнем случае, чем раньше после операции начинается профилактика, тем выше ее эффективность, с одной стороны, и опасность кровотечений, с другой. Рекомендуемый подход зависит от выбранного препарата и клинической ситуации (характер оперативного лечения, планируемый способ анестезии и др.). В случаях, когда операция откладывается, у больных с высоким риском венозного тромбоза (травма) профилактику надо начинать при поступлении в стационар. У отдельных групп больных высокого риска доказана польза от продления профилактики: вплоть до 28 сут (как минимум после крупных операций в брюшной полости и области таза по поводу рака) или 35 сут (как минимум после протезирования тазобедренного сустава или операции при переломе бедра).
Основные результаты закончившихся исследований [9-18] новых антикоагулянтов для приема внутрь в профилактике ТГВ и ТЭЛА представлены в табл. 6-8.

Очевидно, в ближайшее время будет активно уточняться место этих препаратов среди существующих подходов к профилактике ВТЭО (по крайней мере, в ортопедической хирургии).

Антикоагулянты и лечение венозных тромбоэмболических осложнений.

Антикоагулянты — основа медикаментозного лечения ВТЭО. При ТГВ и ТЭЛА используют одни и те же препараты и режимы дозирования (табл. 9).

При ТГВ и немассивной ТЭЛА рекомендуется предпочесть подкожное введение НМГ или фондапаринукса, которые как минимум не уступают внутривенной инфузии НФГ и намного удобнее. При массивной ТЭЛА, когда отмечаются стойкая артериальная гипотония или шок, следует использовать внутривенную инфузию НФГ. Это обусловлено тем, что другие способы лечения антикоагулянтами у подобных больных практически не изучены и в данной ситуации показаны тромболитическая терапия или хирургические вмешательства, которые, по современным представлениям, сочетаются только с внутривенным введением НФГ [2-4]. Внутривенную инфузию НФГ также разумно предпочесть у наиболее тяжелых больных с субмассивной ТЭЛА, когда не исключается возможность проведения тромболитической терапии.
В случаях, когда используется НФГ, первоначально внутривенно вводят болюс препарата, чтобы быстрее достичь терапевтической концентрации в крови. Сразу вслед за этим необходимо начать внутривенную инфузию или сделать первую подкожную инъекцию НФГ. Обычно, чтобы ответ на первоначальное внутривенное введение НФГ был более предсказуемым, при выборе дозы предлагают учитывать массу тела больного. Кроме того, дозы препарата должны быть достаточно высокими, чтобы преодолеть нейтрализующее действие белков, циркулирующих в крови и нейтрализующих НФГ. В дальнейшем вне зависимости от того, как вводится НФГ (внутривенно инфузионно или подкожно), целью лечения является увеличение АЧТВ в 1,5-2 раза выше верхней границы нормы для лаборатории конкретного лечебного учреждения. Однако есть сведения о том, что при использовании современной аппаратуры и реактивов для определения АЧТВ на фоне лечения НФГ следует поддерживать более высокие значения этого показателя, увеличивая его в 2-3 раза выше верхней границы нормы. В идеале следует стремиться к такой концентрации НФГ в крови, которая обеспечивает уровень активности против активированного Х фактора свертывания крови от 0,3 до 0,7 МЕ/мл. Для этого заранее для лаборатории конкретного лечебного учреждения следует установить, каким значениям АЧТВ соответствует уровень анти-Ха активности 0,3 и 0,7 МЕ/мл, и в процессе лечения стремиться удерживать АЧТВ в этом терапевтическом диапазоне.

По некоторым данным, введение НФГ в достаточно высоких дозах (около 35 000 ЕД в сутки и 250 ЕД/кг 2 раза в сутки подкожно) способно обеспечить достаточный клинический эффект даже в случаях, когда АЧТВ не контролируется. Однако представляется, что к подобному подходу нужно относиться с достаточной долей осторожности. Так, имеющиеся доказательства приемлемости бесконтрольного введения высоких доз НФГ немногочисленны. При этом зная, насколько непредсказуемо действие НФГ у конкретного больного, в случаях, когда нет возможности контролировать АЧТВ, желательно все-таки предпочесть НМГ, оставив бесконтрольное подкожное введение высоких доз НФГ для случаев, когда НМГ не доступны. Для каждого из НМГ с доказанной клинической эффективностью (далтепарин, надропарин, эноксапарин) существуют режимы дозирования с подкожными инъекциями 2 раза в сутки или введением более высокой дозы 1 раз в сутки. Фондапаринукс вводят 1 раз в сутки и его доза зависит от массы тела больного. Накопленные факты не позволяют судить о предпочтительности того или иного режима дозирования или препарата НМГ, а также НМГ или фондапаринукса при лечении ВТЭО.

Раз возникнув, ТГВ и ТЭЛА могут рецидивировать на протяжении длительного периода. В зависимости от клинической ситуации риск повторных эпизодов ВТЭО остается повышенным от нескольких месяцев до многих лет. По современным представлениям, продолжительность первоначального антитромботического лечения ВТЭО должна составлять 3 мес, после чего речь идет о вторичной профилактике, длительность которой определяют, взвесив опасность рецидива после прекращения лечения антикоагулянтами и риск кровотечений при продлении использования антикоагулянтов у каждого конкретного больного. Рекомендации по длительности использования антикоагулянтов после ВТЭО приведены в табл. 10.

Как правило, столь продолжительное лечение предполагает использование препаратов для приема внутрь (АВК). При этом длительность парентерального введения лечебных доз антикоагулянтов определяется сроком подбора дозы АВК, обеспечивающей поддержание стабильного терапевтического эффекта. Она должна составлять как минимум 5 сут (если подбор дозы АВК начат с 1-х суток лечения больного) и может быть больше в случаях, когда за это время не удается добиться стойких терапевтических значений МНО или подбор дозы АВК был начат не с 1-х суток лечения больного (рис. 7).

Рисунок 7. Длительность применения антикоагулянтов при ВТЭО.

Существуют ситуации, при которых продление срока парентерального введения НМГ эффективнее, чем стандартный переход на прием АВК внутрь. Это как минимум относится к больным со злокачественными новообразованиями. Доказательства были получены в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании CLOT [20], выполненном у 336 больных с симптомами проксимального ТГВ или ТЭЛА и активным раком. В нем продление срока подкожного введения НМГ далтепарина до 6 мес (200 МЕ/кг 1 раз в сутки в первый месяц с переходом на примерно 150 МЕ/кг 1 раз в сутки) оказалось заметно эффективнее стандартного подхода с 5-7-дневным введением лечебной дозы далтепарина и переходом на АВК. Частота рецидивов клинически выраженных ВТЭО при длительном введении далтепарина составила 8%, при стандартном лечении с использованием АВК — 15,8%, что соответствует достоверному снижению риска в группе далтепарина на 52%. При этом существенных различий по частоте крупных кровотечений не было. Свидетельства в пользу эффективности и безопасности продленного использования НМГ при ТГВ или ТЭЛА у больных раком получены и в клиническом испытании с 3-месячным введением лечебной дозы эноксапарина (1,5 мг/кг 1 раз в сутки) [21]. В нем сумма случаев рецидива ВТЭО и крупного кровотечения, а также частота крупных кровотечений и смертность, взятые по отдельности, оказались в 2 раза ниже у больных, получавших эноксапарин. Однако небольшое число больных (всего 146) не дало возможности сделать определенные заключения по результатам этого исследования.

Если АВК использовать нельзя (например, при беременности или невозможности контролировать МНО), в настоящее время единственной альтернативой является продолжение подкожных инъекций НФГ или НМГ. Вместе с тем, помимо явного неудобства, подобный подход имеет еще один существенный недостаток – оптимальная доза гепарина в данной ситуации остается неизвестна. Так, логично продолжить введение полной лечебной дозы гепарина, однако есть опасения, что при длительном использовании это окажется неприемлемым из-за опасности кровотечений. Кроме того, предлагают перейти на 75-80% лечебной дозы (как при раке) или использовать дозу, несколько большую профилактической. Последняя составляет для далтепарина 5000 МЕ 2 раза в сутки, для эноксапарина 40 мг 2 раза в сутки, для НФГ — подкожно 2 раза в сутки с целью поддерживать анти-Ха активность в крови от 0,1 до 0,3 ЕД/мл (примерно 10 000 ЕД на инъекцию). Эффективность и безопасность ни одного из приведенных подходов соответствующим образом не изучены. Поэтому с особым интересом ожидаются результаты исследований новых антикоагулянтов для приема внутрь после эпизода ТГВ или ТЭЛА. В настоящее время закончено только одно такое исследование с использованием дабигатрана (RE-COVER) (см. табл. 4). В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом испытании участвовали 2564 больных с симптомами проксимального ТГВ или ТЭЛА, не имевших тяжелой почечной недостаточности. Прием дабигатрана в фиксированной дозе 150 мг 2 раза в сутки на протяжении 6 мес после первоначального парентерального введения антикоагулянтов по способности предотвратить клинически выраженные рецидивы ВТЭО не уступал стандартному использованию АВК. По частоте крупных кровотечений существенных различий между этими двумя подходами также не было. Однако при использовании дабигатрана реже отмечались любые кровотечения, а также совокупность крупных и клинически значимых некрупных кровотечений. У некоторых категорий больных, переживших ВТЭО, скоро можно ожидать существенного упрощения подходов к длительному применению антикоагулянтов.

Можно ли комбинировать антикоагулянты прямого и непрямого действия?

Как уже стало понятно, антикоагулянты используются с лечебной и профилактической целью при сердечных приступах, стенокардии, эмболии сосудов различных органов, тромбозе, тромбофлебите. При острых состояниях обычно назначают антикоагулянты прямого действия, которые обеспечивают немедленный эффект и препятствуют свертываемости крови. Через 3-4 дня (при условии успешности первичного лечения) терапию могут усилить антикоагулянтами непрямого действия.

Комбинированная антикоагулянтная терапия также проводится перед операциями на сердце и сосудах, при переливании крови, а также для профилактики тромбоза. Лечение комбинацией из разных видов антикоагулянтов должно проводиться под постоянным контролем медицинских работников. В связи с увеличением частоты приступов стенокардии и пароксизмальной мерцательной аритмии, при лечении двумя видами препаратов одновременно, постоянно контролируется наличие осадка в моче, скорость свертывания крови и уровень протромбина в крови.

Комбинированная антикоагулянтная терапия должна происходить под контролем медиков

Лечение комбинацией разных антикоагулянтов противопоказано при:

геморрагическом диатезе;
заболеваниях, сопровождающихся понижением свертываемости крови;
во время беременности;
нарушении функции печени и почек;
злокачественных новообразований;
язвенной болезни.

Также необходимо срочно прервать комбинированную терапию при появлении крови в моче.

Комплексы с этим исследованием

Мужской чек-ап №1 39 исследований для ежегодного профилактического обследования 16 200 ₽ Состав
Профилактический чек-ап Универсальный ежегодный профилактический скрининг 4 870 ₽ Состав

Обследование во время беременности. 3 триместр 7 630 ₽ Состав

В ДРУГИХ КОМПЛЕКСАХ

Невынашивание беременности 35 200 ₽
Для тех, кто в зоне риска COVID-19 3 520 ₽
Обследование во время беременности. 1 триместр 13 820 ₽
Риск тяжелого течения COVID-19 960 ₽
Вступление в ЭКО 19 370 ₽

Как определить эффективность от приема антикоагулянтов?

Непрямые коагулянты легко обнаружить в крови и даже измерить их эффективность. Для этого разработан специальный показатель под названием «международное нормализованное отношение».

Человек, не принимающий непрямые антикоагулянты, будет иметь МНО чуть ниже 1.
Пациент, принимающий варфарин, будет иметь МНО между 2,0 и 3,0. Увидев такие высокие показатели, медики будут готовы к тому, что может возникнуть внезапное кровотечение.
Показатель МНО между 1 и 2 укажет на то, что больному может угрожать развитие ишемического инсульта.
При МНО 4 и выше существует наибольший риск несвертывания крови и развития геморрагического инсульта.

Анализ крови на МНО показателен при терапии непрямыми антикоагулянтами

Но анализ крови на МНО не даст объективных показателей, если пациент принимает прямые антикоагулянты. Самой большой проблемой, связанной с новейшими прямыми антикоагулянтами, является отсутствие надежного способа оценки их эффективности. Врачи могут узнать время остановки кровотечения, но нет никакого показателя, который бы оценил наличие антикоагулянтного воздействия. Например, это очень важно при лечении пациентов, поступивших в скорую помощь в бессознательном состоянии. Если в медицинской карте не указано никакой информации о приеме больным антикоагулянтов с прямым действием, оперативно выявить их в крови достаточно сложно.

Что делать при передозировке?

Несмотря на все вышеперечисленные преимущества, врачи все же обеспокоены отсутствием конкретных антидотов для использования, в случае если возникла передозировка. Чтобы не допустить такого тяжелого состояния, врачи придерживаются следующих правил:

снижают дозу эпобаксана уже после 7 дней применения;
ксалерто требует снижения дозы после курса длиной в 21 день.

В настоящий момент при возникновении опасных для жизни кровотечений, в том числе вызванных непрямыми антикоагулянтами, пациенту вводится свежезамороженная плазма, концентрат протромбинового комплекса, а также Фитонадион.

Фитонадион – один из немногих антидотов к антикоагулянтам

Фармакология и механизм действия каждого антидота отличаются. Для различных антикоагулянтов потребуются различные дозы и стратегии введения антидотов. Длительность курса и дозировка антидотов рассчитывается в зависимости о того, как пациент реагирует на уже введенные препараты (бывают случаи, когда некоторые антидоты не только останавливают кровотечение, но и активизируют агрегацию тромбоцитов).

Показатели смертности при приеме ППА и АВК

У пациентов, получавших прямые антикоагулянты для профилактики осложнений болезней сердца, зарегистрировано большее количество внезапных кровотечений, но в то же время более низкие показатели смертности, в сравнении с пациентами, которые получали анагонисты витамина К. Не нужно делать вывод о том, что наличие кровотечений каким-то образом помогает уменьшить показатели смертности.

Такие противоречивые результаты связаны с тем, что большинство исследований проводятся в условиях стационара. Все кровотечения, которые возникают тогда, когда пациент находится в больнице и получает прямые антикоагулянты через капельницу, очень быстро купируются квалифицированным медицинским персоналом и не приводят к летальному исходу. А вот непрямые антикоагулянты больной чаще всего принимает без присмотра врачей, что и приводит к более высокому показателю летальных исходов.

Антиагрегантные препараты (препараты нарушающие первичный гемостаз)

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

Египетские папирусы, которые датируются приблизительно 1550 годами до н. э., упоминают использование отвара из листьев ивы белой при многих заболеваниях. Гиппократ назначал экстракт коры ивы при головной боли и лихорадке. Ива — первый источник аспирина. Ацетилсалициловая кислота, активный ингредиент Аспирина, была синтезирована из коры ивы Эдвардом Стоуном в 1897 году. Век лекарства короче, чем век человека и многие из них быстро устаревают. Но Аспирин не только не устарел за последнюю сотню лет, он еще и продемонстрировал новые качества. Кажется, он лечит все болезни — от простуды до инсульта.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) в течение многих лет является золотым стандартом антиагрегантной терапии. Аспирин в низких дозах (40-100 мг) необратимо блокирует действие фермента циклооксигеназы-1 в тромбоцитах с последующим уменьшением образования тромбоксана А2, являющегося мощным вазоконстриктором и проагрегантом. Поскольку АСК блокирует ЦОГ-1 необратимо, антиагрегантный эффект сохраняется на протяжении жизненного цикла тромбоцита (7–10 дней). Способность необратимо блокировать ЦОГ-1 тромбоцитов выгодно отличает АСК от других нестероидных противовоспалительных препаратов, антиагрегантное действие которых является кратковременным [1]. Учитывая вышесказанное, хотел бы обратить внимание на следующий клинический момент.

Что происходит, когда стоматолог назначает НПВП пациенту принимающему Аспирин? Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что приём препаратов из группы НПВС может отменить или существенно уменьшить кардиопротективный эффект аспирина.

Почему? Аспирин и НПВП конкурируют за один и тот же субстрат – ЦОГ 1. Следовательно, при параллельном назначении часть тромбоцитов будет обратимо связана с НПВП, а другая часть — необратимо с ацетилсалициловой кислотой. Через несколько часов тромбоциты, которые были временно инактивированы препаратами НПВП, восстановят свою функцию и пациент останется без кардиопротективного действия.

Какие анальгетики противопоказаны, а какие являются препаратом выбора у таких пациентов можно подробно узнать из моих лекций.

В исследовании RISK(ResearchonInstabilityinCoronaryarterydisease) при назначении АСК в дозе 75 мг/сут больным нестабильной стенокардией, риск развития инфаркта миокарда уменьшился на 50% [2]. В другом исследовании у больных острым ИМ эффективность АСК (160 мг/сут) оказалась сопоставимой с эффективностью тромболитической терапии [3].

Многие пациенты получают двойную антитромбоцитарную терапию (Аспирин + Клопидогрел). При остром коронарном синдроме, а также после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или установки стента, АСК, как правило, назначается в комбинации с Клопидогрелом. Согласно многочисленным исследованиям, прекращение антитромбоцитарной терапии у пациентов с активным стентом коррелирует с 90-кратным увеличением риска тромбоза стента [4]. В литературе также задокументированы тромбоэмболические осложнения со смертельным исходом на фоне самовольной отмены стоматологом приема антикоагулянтных/антитромбоцитарных препаратов перед хирургической манипуляцией. Риск кровотечений на фоне двойной антитромбоцитарной терапии во время хирургических вмешательств резко возрастает.