Пинеамин лиофилиз для приготовления р-ра в/м 10 мг флак N 10

Введение

Снижение овариального резерва (СОР) — актуальная проблема не только у женщин позднего репродуктивного возраста, но и у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) [1]. Все чаще женщины откладывают реализацию репродуктивной функции, в связи с чем встает проблема сниженной фертильности позднего репродуктивного возраста. Овариальный резерв закладывается внутриутробно, и в течение жизни он постепенно снижается. При истощении фолликулярного запаса наступает менопауза. В настоящее время в качестве диагностических критериев СОР используют уровень антимюллерового гормона (АМГ), количество антральных фолликулов по данным трансвагинального ультразвукового исследования (УЗИ) в ранней фолликулярной фазе, уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), измеренный на 2—4-й день менструального цикла. СОР диагностируют при уровне АМГ ≤1 нг/мл и уменьшении количества антральных фолликулов [2]. Это состояние сопровождается повышением уровня ФСГ >25 ЕД/л, что у пациенток моложе 40 лет определяют как преждевременную недостаточность яичников, в возрасте 40—45 лет — раннюю менопаузу, после 45 лет — своевременную менопаузу. Предполагаемая частота ПНЯ составляет 1—2% от общей популяции, ранняя менопауза наступает у 5—10% женщин [3].

Причины ПНЯ: идиопатические, ятрогенные (двусторонняя овариэктомия или химиотерапия), тяжелые инфекционные процессы, аутоиммунные заболевания, генетические болезни (наиболее частые — дефекты Х-хромосомы) [2]. К факторам риска относят: семейный анамнез, раннее менархе, отсутствие родов в анамнезе, курение, недостаточная масса тела [4].

ПНЯ и ранняя менопауза повышают риск смертности от всех причин — сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2-го типа, депрессии, остеопороза и переломов [5, 6]. Связь ранней менопаузы и деменции не подтверждена, но существуют свидетельства того, что ПНЯ ассоциирована с более высоким риском снижения когнитивных функций в более позднем возрасте [7, 8]. В настоящее время терапия эстрогенами и гестагенами рассматривается как оптимальный способ профилактики отдаленных последствий эстрогендефицита, при этом лечение необходимо начинать как можно раньше и продолжать как минимум до среднего возраста менопаузы (50—52 года), если оно не противопоказано (например, у женщин с гормонзависимым раком). С учетом молодого возраста пациенток могут потребоваться более высокие дозы препаратов для облегчения симптомов или защиты костной ткани [4].

Функционирование женской репродуктивной системы зависит от правильного развития и регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси (ГГЯО), ее основным интегрирующим элементом является гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ). Его обнаружили в начале 70-х годов прошлого века, а в 2000 г. группа авторов [9] выделили и определили химическую структуру гипоталамического нейропептида у птиц, который ингибирует высвобождение ГнРГ и гонадотропинов, и назвали его гонадоингибин. После открытия гонадоингибина и его подавляющего действия на ось гипоталамус—гипофиз—гонады у млекопитающих был обнаружен кисспептин. Он представляет собой гипоталамический нейропептид, который действует на кисспептин-рецепторы, экспрессируемые на нейронах ГнРГ для стимуляции его высвобождения, при этом гонадоингибин оказывает непосредственное влияние на нейроны кисспептина [10].

Кисспептины представляют собой группу гипоталамических аргинин-фенилаланинамидных пептидов, кодируемых геном KISS1

в хромосоме 1q32. Изоформы кисспептина образуются путем расщепления протеолитическим ферментом генного продукта из 145 аминокислот с получением пептидов различной длины — от 54 до 10 аминокислот, обозначаемых суффиксом (например, кисспептин-54 состоит из 54 аминокислот) [11].

В исследованиях [12, 13] было продемонстрировано, что кисспептин усиливает секрецию ЛГ и ФСГ у женщин. Стимулирующее воздействие этого нейропептида на ГГЯО было выявлено при различных физиологических состояниях, в разные фазы менструального цикла, а также при беременности и лактации. У людей с мутациями рецептора кисспептина обнаружена патологическая пульсирующая секреция ЛГ, а делеция генов рецепторов кисспептина у мышей и крыс приводит к полному отсутствию пульсирующей секреции данного гонадотропина.

В эксперименте после пинеалэктомии и орбитальной энуклеации снижалась экспрессия мРНК гонадоингибина в головном мозге птиц, в то время как введение мелатонина повышало экспрессию мРНК. Было обнаружено, что рецепторы мелатонина экспрессируются на нейронах гонадоингибирующего гормона, что указывает на то, что мелатонин индуцирует экспрессию и высвобождение данного нейропептида, воздействуя непосредственно на его нейроны, что было подтверждено на экспериментальных моделях [9].

Согласно результатам исследования С.Ю. Воротниковой и соавт. [14], уровень кисспептина у здоровых женщин репродуктивного возраста достигает 13,7 нг/мл. Данные о ведущей роли кисспептина в регуляции ГГЯО обосновывают целесообразность применения его аналогов при нарушениях в репродуктивной системе, ассоциированных с его недостаточностью, а также в программах ВРТ. Аналоги кисспептина могут иметь терапевтический потенциал, близкий к агонистам ГнРГ, действуя как индуктор овуляции для профилактики синдрома гиперстимуляции яичников [15]. Однако у пациенток с ПНЯ кисспептин как клинический маркер не является строго специфичным.

Одними из первых проявлений СОР и гипергонадотропного гипогонадизма являются нейровегетативные расстройства, характеризующиеся приливами, потливостью, «ночными потами», что может значимо снизить качество жизни пациенток. Второй серьезной жалобой пациенток с СОР является бесплодие, связанное с хронической ановуляцией и низким качеством ооцитов [16].

На российском рынке в настоящее время представлен лекарственный препарат пинеамин, в состав которого входит комплекс низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций, выделенных из эпифиза крупного рогатого скота. Он обладает стимулирующим действием на синтез эндогенного мелатонина за счет стимуляции выброса гонадоингибина. Препарат показан для купирования вазомоторных симптомов, однако в доклинических исследованиях на экспериментальных моделях с возрастным снижением фертильности было продемонстрировано, что пинеамин улучшал репродуктивную функцию, возможно, за счет повышения качества фолликулов и уменьшения их атрезии.

Основная цель

исследования — оценка клинической эффективности препарата пинеамин, ГЕРОФАРМ ООО (Россия)» у пациенток с СОР и ПНЯ.

Пинеамин лиофилиз для приготовления р-ра в/м 10 мг флак N 10

Лекарственная форма

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м введения 10 мг: 10 шт.

Форма выпуска, упаковка и состав препарата

Лиофилизат для приготовления раствора для в/м введения в виде порошка или пористой массы белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

полипептиды эпифиза крупного рогатого скота 10 мг

комплекс водорастворимых полипептидных фракций эпифиза (шишковидной железы) крупного рогатого скота не старше 12-месячного возраста, выделенных из экстракта сухого Пинеамин®

Фармако-терапевтическая группа:

Противоклимактерическое средство

Фармакологическое действие

Действующим веществом препарата Пинеамин® является комплекс низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций, выделенных из эпифиза крупного рогатого скота.

Пpeпapaт оптимизирует эпифизарно-гипоталамические взаимоотношения, нормализует функцию передней доли гипофиза и баланс гонадотропных гормонов.

В экспериментах на лабораторных животных с возрастным снижением фертильности в группах, получавших препарат Пинеамин®, наблюдалась тенденция к повышению либидо и увеличение репродуктивной способности, а также отмечалось легкое успокаивающее действие на психоэмоциональное состояние животных.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании препарата в популяции женщин в периоде постменопаузы было установлено достоверное уменьшение выраженности климактерических расстройств по данным индекса Куппермана за счет позитивного влияния препарата на нейровегетативные проявления климактерического синдрома, такие как приливы жара, гипергидроз, головные боли, ощущение сердцебиения в покое, повышенная возбудимость, нарушения сна.

Токсикологические исследования доказали нетоксичность препарата Пинеамин®. При изучении острой токсичности достичь летальных эффектов при применении препарата в максимальных дозах, превышающих терапевтическую дозу для человека в 10 000 раз, не удалось. Подострое (30 дней) и хроническое (90 дней) ежедневное в/м введение препарата Пинеамин® экспериментальным животным не оказало негативного воздействия на основные системы (нервную, сердечно-сосудистую, кроветворную, мочевыделительную и дыхательную), а также на обмен веществ и общее состояние организма.

Фармакокинетика

Состав препарата Пинеамин®, действующее вещество которого является комплексом полипептидных фракций, не позволяет провести обычный фармакокинетический анализ отдельных компонентов.

Показания препарата Пинеамин®

— нейровегетативные расстройства при климактерическом синдроме у женщин при наличии противопоказаний к проведению заместительной гормональной терапии (3ГТ) или отказе от ее проведения.

Режим дозирования

Препарат вводят в/м.

Содержимое флакона перед инъекцией растворяют в 1-2 мл 0.5% раствора прокаина (новокаина), воды д/и или 0.9% раствора натрия хлорида и вводят однократно ежедневно в дозе 10 мг в течение 10 дней.

При необходимости проводят повторный курс через 3-6 мес.

В случае пропуска инъекции не рекомендуется вводить двойную дозу, а провести следующую инъекцию как обычно в намеченный день.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто (≥1%, но <10% назначений) — кровянистые выделения из влагалища.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко (≥0.01%, но <0.1% назначений) — инфильтрат в месте в/м введения препарата.

При возникновении указанных побочных эффектов пациенту следует обратиться к врачу.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или возникают любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Противопоказания к применению

метроррагия (кровянистые выделения из половых путей неясного генеза);

предраковые или злокачественные заболевания, в т.ч. эстрогензависимые опухоли органов репродуктивной системы и молочной железы;

беременность;

период грудного вскармливания;

детский и подростковый возраст до 18 лет;

повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат не предназначен для применения при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение у детей

Противопоказано применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Особые указания

Пинеамин® следует применять только по назначению врача.

Препарат не оказывает влияния на концентрацию половых гормонов в плазме крови. Однако рекомендуется с осторожностью применять его при лейомиоме и эндометриозе.

Ввиду возможности индивидуальной гиперчувствительности к компонентам препарата, рекомендуется перед началом терапии проведение пробной инъекции.

Раствор лекарственного препарата необходимо готовить непосредственно перед применением. Приготовленный раствор нельзя хранить.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата не требуются.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние препарата на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в настоящее время не выявлено.

Передозировка

Случаи передозировки не выявлены.

Симптомы: при передозировке возможны кровянистые выделения из влагалища, повышение концентрации эстрадиола крови.

Лечение: при симптомах передозировки необходима отмена препарата, проведение симптоматической терапии.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственное взаимодействие с другими лекарственными средствами в настоящее время не выявлено.

Фармацевтическая несовместимость

Раствор препарата Пинеамин® не рекомендуется смешивать с другими растворами.

Условия хранения препарата Пинеамин®

Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 2° до 20°С.

Срок годности препарата Пинеамин®

Срок годности — 3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия реализации

Препарат отпускается по рецепту.

Материал и методы

Всего в исследовании приняли участие 66 пациенток в возрасте от 18 до 45 лет, обратившихся на амбулаторный прием в течение 2018—2019 гг., с подтвержденным диагнозом преждевременная яичниковая недостаточность, СОР и вазомоторными симптомами.

Критерии включения: женщины в возрасте 18—45 лет, имеющие нейровегетативные расстройства, снижение количества антральных фолликулов, уровень ФСГ >25 ЕД/л, измеренный 2 раза с интервалом 1 мес в 1-ю фазу менструального цикла. Наличие сохраненного менструального цикла или задержки менструации различной продолжительности.

Критерии исключения: беременность, лактация, индивидуальная непереносимость пинеамина, гиперпролактинемия; гипотиреоз; другие эндокринные или системные заболевания, потенциально оказывающие влияние на физиологию репродукции человека, прием лекарственных препаратов, способных нарушать нормальную функцию ГГЯО, а также метформина, пинеамина в течение 6 мес, предшествующих исследованию, тяжелые заболевания печени и почек (креатинин сыворотки крови 200 мкмоль/л и выше, калий сыворотки крови более 5,0 ммоль/л), гипертоническая болезнь III стадии (АД 180/110 мм рт.ст.), симптоматические артериальные гипертензии, ишемическая болезнь сердца (ИБС), острое нарушение мозгового кровообращения или преходящее нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, сахарный диабет 1-го типа, инсулинотерапия, сопутствующие заболевания, требующие дополнительной терапии и затрудняющие оценку эффективности и переносимости препарата, курение, кровотечения из половых путей неясной этиологии.

Дизайн исследования.

Все пациентки были распределены на три группы: 1-я группа включала 22 женщин, имеющих противопоказания к применению эстроген-гестагенных препаратов, которые получали внутримышечное введение пинеамина с разведением в 1—2 мл воды для инъекций 1 раз ежедневно в дозе 10 мг в течение 10 дней с 5—15-го дня менструального цикла или на фоне отсутствия менструации вне связи с днем цикла для коррекции вегетативных нарушений; 2-я группа включала 22 пациентки, которые получали заместительную гормональную терапию половыми стероидами с помощью препарата, содержащего 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, с 1-го дня менструального цикла или на фоне длительной задержки менструального цикла при толщине эндометрия менее 4 мм и пинеамин по указанной выше схеме; 3-я группа с участием 22 пациенток получала только препарат, содержащий 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, по аналогичной схеме. Распределение во 2-ю и 3-ю группы проводилось методом простой рандомизации.

Всем пациенткам в течение 2 недель отменялась гормональная терапия (эстроген-гестагенные препараты, мелатонин). Больные, ранее не получавшие терапии, отмывочный период не проходили.

В задачи исследования входила оценка влияния пинеамина на уровень ЛГ, ФСГ, АМГ, эстрадиола, кисспептина и на рост антральных фолликулов по данным УЗИ органов малого таза.

Участницам провели оценку параметров овариального резерва в 1-ю фазу цикла (до лечения и через 1 мес после включения в исследование):

1. Исследование уровня ЛГ, ФСГ, эстрадиола, АМГ, кисспептина до начала лечения и в следующем цикле после начала лечения на 2—3-й день менструального цикла.

2. УЗИ органов малого таза на 5—7-й день менструального цикла (либо при задержке менструации) с подсчетом количества антральных фолликулов и на 21—23-й день менструального цикла в 1-м цикле лечения.

Определение уровней ЛГ, ФСГ, эстрадиола, АМГ в крови проводилось методом иммунохемилюминесцентного анализа с помощью автоматизированной системы Vitros 3600 («Johnson & Johnson», США). Содержание кисспептина-54 в образцах сыворотки определяли с помощью коммерческих наборов (США) методом иммуноферментного анализа, измерение оптической плотности проводили на счетчике 1420 Multilabel Counter VICTOR2 («Perkin Elmer»).

Критерии оценки переносимости: отличная — отсутствие побочных эффектов и отклонений в лабораторных анализах; хорошая — появление кратковременных побочных эффектов легкой степени или незначимых отклонений в лабораторных анализах, не требующее коррекции лечения; удовлетворительная — развитие умеренно тяжелых побочных эффектов или значимых отклонений в лабораторных анализах, требующее коррекции лечения; плохая — развитие среднетяжелых или тяжелых побочных эффектов или значимых отклонений в лабораторных анализах, требующих отмены препарата.

Статистический анализ проводили с помощью программы Microsoft Excel 2016 («Microsoft corp.», США) и IBM SPSS Statistics (IBM corp., США). Распределение количественных переменных по итогам проверки на нормальность с применением критерия Шапиро—Уилка отличалось от нормального, поэтому в качестве описательной статистики рассчитывали медиану и интерквартильный размах. Сравнение количественных переменных в трех группах проводили с помощью критерия Краскела—Уоллиса с последующим post hoc анализом с применением критерия Данна с поправкой на множественные сравнения. Анализ изменения связанных переменных внутри групп (до лечения и после него) проводили с помощью критерия Вилкоксона. Корреляционный анализ проводили с помощью критерия ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимой признавали вероятность совершения ошибки первого рода менее 5% (p

<0,05).

Пинеамин®

ПИНЕАМИН ®

Группировочное название: полипептиды эпифиза (шишковидной железы) крупного рогатого скота. Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения. Состав: Лекарственный препарат ПИНЕАМИН®, лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения 10 мг, представляет собой комплекс водорастворимых полипептидных фракций эпифиза (шишковидной железы) крупного рогатого скота не старше 12-месячного возраста, выделенных из экстракта сухого Пинеамина (ООО «ГЕРОФАРМ», Россия), содержащий в качестве стабилизатора глицин (Аджиномото Ко. Инк, Япония; Панреак, Испания) в соотношении 1: 2. Описание препарата: Порошок или пористая масса белого или белого с желтоватым оттенком. Фармакотерапевтическая группа лекарственного препарата: Противоклимактерическое средство. Код АТХ: G02CX. Фармакодинамика: Препарат при приеме оптимизирует эпифизарно-гипоталамические взаимоотношения, нормализует функцию передней доли гипофиза и баланс гонадотропных гормонов. В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании препарата в популяции женщин в периоде постменопаузы установлено, что при его применении достоверное уменьшение выраженности климактерических расстройств по данным индекса Куппермана происходит за счет позитивного влияния препарата на нейровегетативные проявления климакса. Ранее, в доклинических исследованиях на экспериментальных животных при длительном (30 и 90 дней) внутримышечном введении препарата Пинеамин не выявило его негативного воздействия на основные системы (нервную, сердечно-сосудистую, кроветворную, мочевыделительную и дыхательную), а также на обмен веществ и общее состояние организма. Показания к применению: Нейровегетативные расстройства при климактерическом синдроме у женщин при наличии противопоказаний к проведению заместительной гормональной терапии (ЗГТ) или отказе от ее проведения. Противопоказания: Повышенная чувствительность или непереносимость любого из компонентов препарата, детский возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания, метроррагия (кровянистые выделения из половых путей неясного генеза). Предраковые и злокачественные заболевания, в том числе эстрогензависимые опухоли органов репродуктивной системы и молочной железы. С осторожностью: Препарат не оказывает влияния на концентрацию половых гормонов в плазме крови. Однако рекомендуется с осторожностью применять его при лейомиоме матки и эндометриозе. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: Препарат не показан для применения во время беременности и в период грудного вскармливания. Способ применения и дозы: Препарат вводят внутримышечно. Содержимое флакона перед инъекцией растворяют в 1-2 мл 0,5 % раствора прокаина (новокаина), воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят однократно ежедневно в дозе 10 мг в течение 10 дней. При необходимости проводят повторный курс через 3-6 месяцев. В случае пропуска инъекции не рекомендуется вводить двойную дозу, а провести следующую инъекцию как обычно в намеченный день. Побочные явления: Возможные побочные действия Пинеамина — аллергические реакции в случае индивидуальной гиперчувствительности к компонентам, содержащимся в препарате. В проведенном клиническом исследовании были зарегистрированы единичные случаи развития таких нежелательных реакций, как (классификация MedDra):

При возникновении указанных побочных эффектов следует обратиться к врачу. Если указанные в инструкции явления усугубляются или возникли другие, не упомянутые побочные эффекты, необходимо сообщить об этом лечащему врачу. Передозировка: Случаи передозировки не выявлены. Возможными симптомами передозировки препарата являются кровянистые выделения из влагалища, повышение концентрации эстрадиола крови. В этих случаях необходима отмена препарата, проведение симптоматической терапии. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: Лекарственное взаимодействие с другими лекарственными средствами в настоящее время не выявлено. Несовместимость: Раствор препарата ПИНЕАМИН® не рекомендуется смешивать с другими растворами. Особые указания: ПИНЕАМИН® необходимо применять только по назначению врача! В виду возможности индивидуальной гиперчувствительности к отдельным компонентам, содержащимся в препарате, рекомендуется перед началом терапии ввести в виде пробной инъекции. Флакон с раствором лекарственного препарата нельзя хранить и использовать после хранения. Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарства не требуются. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: Влияние лекарственного препарата Пинеамин для медицинского применения на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в настоящее время не выявлено. Форма выпуска:Лиофилизат Пинеамин для приготовления раствора для внутримышечного введения 10 мг. Флаконы из бесцветного стекла вместимостью 5 мл, с алюминиевыми колпачками с отрывной пластиковой накладкой розового или оранжевого цвета с рельефной надписью: «ГЕРОФАРМ», по 5 флаконов в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинил-хлоридной и фольги алюминиевой. По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки с инструкцией по применению в пачку из картона. Условия хранения: В защищенном от света месте при температуре от 2 до 20 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности: 3 года. Условия отпуска из аптек: Отпускают по рецепту. Регистрационный номер Пинеамина: ЛП-003202 Фирма-производитель: ООО «ГЕРОФАРМ», Россия 191144, г. Санкт-Петербург, Дегтярный пер., д. 11, лит. Б Телефон (многоканальный) Факс Телефон горячей линии: 8-800-333-4376 (звонок по России бесплатный)

Результаты

Характеристика и гормональный профиль пациенток, включенных в исследование, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика и гормональный профиль участниц исследования, медиана [нижний квартиль; верхний квартиль]

Все участницы не отличались статистически значимо по возрасту и количеству антральных фолликулов. Статистически значимой разницы в уровнях ЛГ, ФСГ и АМГ среди пациенток обследованных групп до лечения и после него не было обнаружено. Но при сравнении показателей до лечения и после него в каждой отдельной группе были обнаружены значимые изменения: снижение уровня ЛГ и ФСГ, а также повышение показателя эстрадиола (см. табл. 1, табл. 2).

Таблица 2. Динамика уровня эстрадиола и кисспептина у пациенток обследованных групп, медиана [нижний квартиль; верхний квартиль] Статистически значимых изменений в уровне АМГ не зарегистрировано.

После проведенного лечения в 1-й группе (группа монотерапии пинеамином) и 2-й группе (заместительная гормональная терапия в сочетании с пинеамином) пациентки отметили полное купирование вазомоторных симптомов, при этом в 3-й группе (эстроген-гестагенный препарат) только 17 женщин отметили полное прекращение приливов через 1 месяц после лечения. Переносимость пинеамина была отличной у 41 пациентки (не зарегистрировано побочных эффектов), одна участница предъявляла жалобы на боли в ногах (2-я группа), в связи с чем было рекомендовано проведение УЗ-диагностики сосудов нижних конечностей. Отклонений по данным допплерографии не выявлено, в дальнейшем был назначен курс лечения диосмином, который привел к положительной динамике жалоб.

До включения в исследование были обнаружены статистически значимые отличия по уровню кисспептина в группах, после лечения значимых изменений этого параметра между группами не обнаружено, однако при анализе изменений показателя кисспептина в каждой группе до лечения и после него установлено, что его уровень значимо увеличился в группе комбинированной терапии (см. табл. 2).

Пациентки не различались по показателю максимального диаметра фолликула (Dmax) до включения в исследование (табл. 3).

Таблица 3. Dmax до лечения и после него у пациенток обследованных групп, медиана [нижний квартиль; верхний квартиль] После проведенного лечения статистически значимо увеличился диаметр фолликула у пациенток обследованных групп: максимальный диаметр был достигнут в группе комбинированной терапии (2-я группа), а минимальный — в группе терапии эстроген-гестагенным препаратом (3-я группа), та же закономерность была зарегистрирована при анализе отношения Dmax после лечения/Dmax базально (кратность увеличения диаметра фолликула) (см. табл. 3) — рост фолликула более чем в 4 раза был достигнут во 2-й группе. У части пациенток во 2-ю фазу цикла по данным УЗИ было визуализировано желтое тело: во 2-й группе — у 13 пациенток, в 3-й группе — у 1 пациентки, в 1-й группе желтое тело не определялось ни у одной из участниц.

При корреляционном анализе корреляции между уровнем кисспетина и другими гормональными показателями овариального резерва не были обнаружены. Были зарегистрированы корреляции между уровнем ЛГ и ФСГ (r

=0,77;
p
<0,001), ЛГ и АМГ (
r
=–0,306;
p
=0,012).

Климактерический синдром: инновации в менопаузальной терапии

Климактерический период (КП) – физиологический период в жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений происходят постепенное снижение и выключение функции яичников и прекращение выработки эстрогенов [1–3]. В этот период сложной возрастной перестройки организма, связанной с угасанием репродуктивной системы, значительно изменяется качество жизни [4]. КП характерен как для женщин, так и для мужчин, но у последних он наступает позже и развивается медленнее. КП часто называют менопаузальным «переходом». У женщин он возникает в возрасте от 45 до 55 лет, время возникновения КП зависит в основном от генетических особенностей организма [5]. Установлено, что у многих курящих женщин менопауза наступает на 1–2 года раньше, т. к. продукты курения разрушают фолликулярный аппарат яичников [6]. Выделяют 3 фазы КП: пременопаузу, менопаузу, пост-менопаузу [1, 7]. Пременопауза начинается после 45 лет и длится от 2 до 6 лет. Постменопауза – это временной промежуток от менопаузы до стойкого прекращения гормональной функции яичников. Перименопаузой называют период от появления нарушений менструального цикла и вегетососудистых симптомов до 2 лет после прекращения последней менструации, называемой менопаузой. Менопауза определяется ретроспективно – через 12 мес. после последней менструации. В перименопаузе постепенно прогрессирует снижение иммунной защиты, повышается неинфекционная заболеваемость, возрастает метеолабильность, развивается остеопороз, прогрессируют дегенеративные изменения в сердечно-сосудистой системе, возникают метаболические нарушения, возрастает масса тела за счет гиперплазии адипоцитов [8]. Установлено, что процесс апоптоза фолликулов значительно ускоряется после 37 лет. Причиной этого считают снижение синтеза ингибина в гранулезных клетках фолликулов, который является основным регулятором синтеза фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в гипофизе. Повышение уровня ФСГ отмечают задолго до перименопаузы при неизменившихся уровнях лютеинизирующего гормона (ЛГ) и гормона Е2 в крови [9–11]. КП нередко осложняется климактерическим синдромом (КС). КС – это комплекс вегетососудистых, психических и обменно-эндокринных нарушений, возникающих у женщин на фоне угасания гормональной функции яичников и общей возрастной инволюции организма. Наиболее распространены ранние проявления КС – вегетососудистые, которые встречаются у 40–80% женщин в КП [12]. При КС выделяют 3 типа нарушений: – вегетососудистые: гипергидроз, головные боли, приливы, озноб, головокружения, тахикардия, симпатоадреналовые и вагоинсулярные кризы; – эмоционально-психические: раздражительность, сонливость, тревога, депрессия, снижение настроения, внимания, ухудшение памяти; – обменно-эндокринные: средневременные (урогенитальные симптомы, изменения кожи и ее придатков) и поздние (сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз). Средняя продолжительность вегетососудистых нарушений составляет 7,4 года, что значительно отражается на здоровье женщин, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний, а также обменно-эндокринных нарушений [13]. Наиболее частым симптомом КС являются приливы – их частота составляет около 75%. Ночная потливость также является часто встречающимся симптомом с частотой до 67%. К другим основным и нередко встречающимся симптомам относятся: бессонница, увеличение веса, перепады настроения, повышенная утомляемость, атрофический вагинит, боли в суставах, головные боли [12, 14]. Основной причиной КС является дефицит эстрогенов, который впоследствии приводит к нарушению функции гипоталамо-гипофизарной системы.

Менопаузальная гормональная терапия

В лечении КС значительную роль играет менопаузальная гормональная терапия (МГТ). МГТ улучшает качество жизни женщины, способствуя профилактике целого ряда осложнений со стороны различных органов и систем, фармакологически заменяя гормональную функцию яичников у женщин с дефицитом половых гормонов. Показаниями к назначению МГТ являются: наличие вазомоторных и психовегетативных климактерических расстройств, связанных с дефицитом эстрогенов, генитоуринарные расстройства, связанные с атрофическими процессами в нижних отделах мочеполовых путей, профилактика остеопороза и переломов, преждевременная, ранняя и искусственная менопауза [15]. Существуют абсолютные и относительные противопоказания к применению МГТ. К абсолютным относят: кровотечение из половых путей неясного генеза, рак молочной железы и эндометрия, острый гепатит, острый тромбоз глубоких вен, острая тромбоэмболия, аллергия к компонентам препарата, кожная порфирия. К относительным противопоказаниям относятся: миома матки, эндометриоз, венозный тромбоз и эмболия, семейная гипертриглицеридемия, желчнокаменная болезнь, эпилепсия, рак яичников в анамнезе [15]. Современные методы лечения КС принято делить на гормональные (системная терапия и местная) и негормональные методы. Среди гормональных средств выделяют пероральные эстрогены, гестагены, трансдермальные эстрогены, комбинированные препараты (эстрогены + прогестагены). Предпочтение отдается низко- и микродозированным гормональным контрацептивам, особенно у женщин в менопаузе. Перед назначением МГТ необходимо провести обследование: исследование уровня гормонов крови (ФСГ, ЛГ, пролактин, тиреотропный гормон (ТТГ)), обследование состояния шейки матки и молочных желез (цитологический скрининг, маммография), УЗИ органов малого таза и другие методы в соответствии с показаниями. Существуют также альтернативные (негормональные) методы лечения КС: назначение фитопрепаратов, дегидроэпиандростерона, пищевых добавок, препарата Клималанин, аминофенилмасляной кислоты, транквилизаторов, гомеопатических препаратов как в отдельности, так и в различных сочетаниях. К числу основных типов препаратов для МГТ относятся препараты, содержащие эстрогены. Преимуществами оральных эстрогенов является то, что они удобны в применении, оказывают положительный эффект при различных климактерических расстройствах, дислипопротеинемии. Следует иметь в виду, что при применении МГТ возможны осложнения и неблагоприятные эффекты. Например, при заболеваниях ЖКТ возможно неполное всасывание препарата, требуются большие дозы для достижения эффекта. Оральные эстрогены подвергаются активному метаболизму в печени, а повышение концентрации эстрогенов в печени может стимулировать синтез различных биологических активных веществ (факторов свертывания крови, ангиотензина, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ)). Пациентки иногда могут не отвечать на пероральную МГТ. Прием пероральных эстрогенов предрасполагает к образованию камней в желчном пузыре. Побочные эффекты различных видов МГТ представлены в таблице 1.

Ввиду этого на фоне МГТ необходимы динамическое наблюдение, контроль за АД, переносимостью препаратов, выявление возможных осложнений и побочных эффектов. Методы лечения КС в основном направлены на восполнение дефицита эстрогенов, нормализацию функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и чаще всего применяются длительно – как правило, от 2 до 10 лет. Многие ученые уже давно задумывались о возможности создания препарата, который бы воздействовал на различные звенья репродуктивной системы и был бы более безопасным, чем МГТ, чтобы применение его было значительно более краткосрочным, но не менее эффективным. Основываясь на значительной роли эндогенного мелатонина в регуляции функции репродуктивной системы, ученые выдвинули идею о создании препарата на основе полипептидов эпифиза, восстанавливающих функциональную плотность пинеалоцитов – секретирующих клеток эпифиза [16]. Как известно, эпифиз, расположенный сопряженно с гипоталамусом в головном мозге, является главным источником эндогенного мелатонина. Роль эндогенного мелатонина в регуляции репродуктивной системы заключается в активации гонадоингибирующих нейронов, также расположенных в гипоталамусе. Гонадоингибин (GnIH) был впервые описан Tsutsui K. et al. в 2000 г. [17]. Гонадоингибин ингибирует секрецию гонадолиберина в гипоталамусе и оказывает тормозящее действие на синтез кисспептина в одноименных нейронах гипоталамуса [18, 19]. Учеными из Санкт-Петербурга был синтезирован комплекс низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций PPG (Polypeptides of Pineal Gland), выделенных из эпифиза крупного рогатого скота [20, 21]. Было установлено влияние полученного комплекса на репродуктивную систему женщин, выражающееся в снижении психоэмоционального напряжения и вегетососудистых нарушений, что особенно значимо для женщин c КС [22]. Новый оригинальный препарат Пинеамин® был создан путем синтеза комплекса полипептидов эпифиза. Результаты многочисленных исследований показали, что преимуществами данного препарата являются быстрое купирование нейровегетативных симптомов КС и отсутствие токсичности [23]. При его использовании не было выявлено негативного влияния на нервную, кроветворную, сердечно-сосудистую систему и обмен веществ. Одной из особенностей Пинеамина является отсутствие пролиферативного действия на органы-мишени (шейку матки, эндометрий) даже при длительном применении [24]. В дальнейшем в крупных центрах России было проведено большое клиническое исследование по изучению эффективности препарата, результатом которого было выявление его высокой эффективности и безопасности при применении у пациенток с КС, преимущественно при вегетососудистых и психоневрологических нарушениях [23]. Была проведена оценка пролиферативного эффекта препарата. После детального обследования отобрали 120 пациенток и разделили их на 3 равные по количеству группы: 1-я – пациентки, принимающие плацебо, 2-я – Пинеамин® (1 курс), 3-я – Пинеамин® (2 курса). Всем пациенткам проводилась оценка толщины эндометрия по УЗИ до лечения, через 90 и 180 дней применения. Толщина эндометрия статистически значимо не увеличивалась в 3-х группах – в группе плацебо и группах, получавших Пинеамин® (p<0,05). Клинически значимых отклонений в состоянии эндоцервикса по данным исследования мазков из эпителия шейки матки по Папаниколау не выявлено ни у одной из пациенток. В ходе исследования проводилась оценка показателей системы свертываемости крови (фибриноген, ПТИ, АТЧВ и МНО). По результатам исследования препарат Пинеамин® не оказывал воздействия на ее показатели, и их уровень находился в пределах нормы и соответствовал уровню на момент включения пациенток в исследование. Таким образом, Пинеамин® можно считать безопасным в отношении влияния на свертывающую систему крови. Исследовались показатели липидного профиля крови в динамике. Исходные показатели липидного обмена достоверно не отличались от таковых через 180 дней приема Пинеамина (p<0,04). Это позволило сделать вывод, что Пинеамин не влияет на липидный профиль, нет необходимости в дополнительном лабораторном контроле. При оценке безопасности применения препарата Пинеамин® в ходе исследования в обеих группах (плацебо и Пинеамин®) выявлено 22 случая нежелательных явлений (НЯ). Статистически значимой разницы в частоте развития НЯ по группам не выявлено. Практически все случаи НЯ [22] были расценены как несерьезные и полностью обратимые (ОРВИ, глоссит, менструальноподобная реакция, преходящее повышение уровня эстрадиола, инфильтрат в месте инъекции). Одно серьезное НЯ в виде острого коронарного синдрома отмечено в группе плацебо через 3 мес. после окончания инъекций. Каких-либо статистических закономерностей, связанных с получением курса инъекций Пинеамина, не выявлено. Пинеамин® можно использовать в сочетании с МГТ, а также для лечения других соматических и функциональных нарушений, т. к. не установлено его отрицательного взаимодействия с какими-либо лекарственными средствами.

Заключение

Симптомы, возникающие у женщин в КП, значительно влияют на качество жизни. В современной медицине является чрезвычайно актуальным выбор метода терапии для пациенток с КС. Препарат Пинеамин® отличается малым числом побочных эффектов и минимальным влиянием на органы. Применение его в качестве самостоятельной терапии или в сочетании с другими методами лечения открывает новые возможности для врачей при лечении такого сложного патологического состояния, как КС. Предварительный анализ практического опыта применения препарата у 450 женщин с КС в различных городах России выявил его эффективность, снижение выраженных нейровегетативных и психоэмоциональных симптомов при хорошей переносимости. Таким образом, в арсенале врачей появилось средство нового класса с уникальными возможностями для лечения больных с КС. Исследования продолжаются.

Обсуждение

Женская репродуктивная система находится под контролем ГГЯО: пульсационные выбросы ГнРГ и, как следствие, секреция гонадотропинов отвечают за половое созревание и поддерживают циклическую функцию яичников в зрелом возрасте. Тоническая (непрерывная на сравнительно невысоком, базальном, уровне) секреция ГнРГ, ЛГ и ФСГ регулируется по принципу отрицательной обратной связи эстрогенами. В последнее десятилетие во многих работах было показано, что кисспептин является наивысшим регуляторным элементом пульсирующего и скачкообразного выброса ГнРГ, участвующим в наступлении пубертата, половой дифференцировке мозга, овуляции и репродуктивной функции. У млекопитающих обнаружены две популяции нейронов кисспептина, которые играют разные функциональные роли – положительную и отрицательную в ответ на воздействие эстрогенов [17].

У людей и мышей инактивирующие мутации в кисспептине приводят к гипогонадотропному гипогонадизму. Новые данные указывают на потенциальную роль гипоталамического нейропептида в модулировании активности различных систем в головном мозге и многих периферических органах. Несколько исследований показали, что кисспептин и его рецептор экспрессируются в различных тканях и могут оказывать прямое аутокринно-паракринное действие, в том числе в репродуктивных органах: яичник, плацента [18].

Уровень кисспептина повышается, начиная с ранней фолликулярной до преовуляторной фазы и от преовуляторной до лютеиновой фазы [19]. Было обнаружено, что пик концентрации нейропептида приходился на 11-й день, когда доминантный фолликул составлял приблизительно 1,2 см, что объясняет его роль в качестве потенциального регулятора фолликулогенеза и предиктора овуляции [20]. Циркадианные ритмы, в том числе система мелатонина, оказывают влияние на сезонность размножения у животных. Было установлено, что мелатонин ингибирует экспрессию кисспептина. Хотя исследования in vivo

показали, что на нейронах кисспептина нет рецепторов к мелатонину [21—23].

В недавних работах была установлена связь низкого уровня кисспептина и бесплодия неясного генеза, низкого качества яйцеклетки и снижения вероятности оплодотворения, тонкого эндометрия и нарушения имплантации бластоцисты [24]. Ряд исследований на животных свидетельствует о роли системы данного нейропептида и его рецепторов в яичнике, а их дефекты приводят к ПНЯ. У мышей с гаплонедостаточным аллелем (аллель, характеризующийся неполным доминированием, т. е. в гетерозиготном состоянии полностью в фенотипе не проявляется) рецептора кисспептина зарегистрированы раннее снижение частоты овуляции, прогрессирующая потеря ооцитов и антральных фолликулов, уменьшение количества преантральных фолликулов и снижение фертильности. В ткани яичников этих мышей выявлены атрофические процессы, отсутствие роста фолликулов и созревания желтого тела. Этот фенотип связан с низким уровнем экспрессии мРНК рецептора кисспептина в яичнике и отсутствием ответа на введение гонадотропинов [25, 26].

По данным нашего исследования, пациентки, получавшие комбинированную терапию эстроген-гестагенным препаратом и пинеамином, продемонстрировали наилучшие показатели динамики роста фолликулов: в 4 раза увеличился диаметр фолликулов, при этом у 59% пациенток сформировалось полноценное желтое тело. С учетом механизма действия препаратов у всех женщин было отмечено статистически значимое снижение ЛГ и ФСГ, однако мы не обнаружили динамики уровня АМГ, что, вероятно, можно объяснить высоким уровнем гонадотропинов и коротким периодом наблюдения за пациентками (1 месяц).

Механизм действия пинеамина заключается не только в нормализации работы ГГЯО, но он в том числе выступает в качестве триггера синтеза собственного мелатонина, который опосредованно может нормализовать работу системы кисспептина и его рецепторов в яичниках, а также данный гормон принимает непосредственное участие в фолликулогенезе, стимулируя созревание яйцеклеток, что приводит к большему количеству желтых тел в группе комбинированной терапии. На фоне приема эстроген-гестагенного препарата у пациенток ожидаемо было зарегистрировано повышение уровня эстрадиола, который по принципу отрицательной обратной связи оказал подавляющее действие на уровень гонадотропинов.

Дополнительным механизмом воздействия пинеамина является активация гонадоингибина, а тот в свою очередь блокирует ГнРГ и снижает активность системы кисспептина. Однако у наших пациенток после лечения пинеамином и эстроген-гестагенным препаратом было зарегистрировано повышение уровня гипоталамического нейропептида кисспептина, что представляется сложным для оценки клинической значимости полученных результатов, так как исходно группы были несопоставимы по уровню данного показателя, при этом отсутствует достаточное количество публикаций, в которых были бы точно установлены нормативные интервалы для него, наряду с различными аналитическими методами, используемыми для его измерения [27]. В связи с этим можно предположить низкую информативность и клиническую необоснованность определения уровня кисспептина у пациенток с ПНЯ.