Современные принципы противоэпилептической терапии взрослых

Противосудорожные препараты появились всего 100 лет назад. Последние десятилетия ученые и производители открывают новые соединения и выпускают на рынок все новые лекарства. Как сделать правильный выбор?

Судороги — это непроизвольные мышечные сокращения. Они могут быть и у здоровых людей после перегрузки определенных мышц, например, у спортсменов, скрипачей, при переохлаждении в воде. При засыпании и во время сна нередки судорожные непроизвольные подергивания. Но также судороги различного типа могут быть симптомами эпилепсии.

Эпилепсия

Эпилептические приступы, возникшие без какой-либо видимой причины два и более раз, могут считаться эпилепсией. Эпилептическим приступом называется ненормальный или избыточный разряд нейронов головного мозга с видимыми проявлениями. Видимые проявления не всегда судороги и потеря сознания, это могут быть:

• только изменения сознания;
• психические проявления;
• двигательные изменения;
• вегетативные проявления.

Для конкретного человека эти симптомы могут быть в виде звона в ушах, вспышек света или пламени, покраснение лица, кратковременных нарушениях речи, памяти и многих других. Это зависит от места, где нервный импульс вырвался из-под контроля и активировал ту или иную область мозга. Причем эти изменения могут быть первыми замечены другим человеком, а не самим пациентом. Так может быть, например, с эпизодами замирания на несколько секунд. Если у этих симптомов есть явная причина, травма головы, опухоль мозга, это не является эпилепсией.

Выделяют множество форм эпилепсии в зависимости от вида эпилептических припадков, типов эпилепсии и эпилептического статуса (эпиприступ длящийся более 30 минут одномоментно или череда приступов без полного восстановления сознания).

Если у симптомов есть явная причина, то это не является эпилепсией.

Классификация противоэпилептических средств

Существует несколько классификаций противоэпилептических средств: по особенностям применения при разных формах эпилепсии – типам пароксизмов, по механизму действия, а также по химическому строению препаратов.

По механизму действия выделяют такие группы противоэпилептических средств:

Средства, блокирующие натриевые каналы

• Производные гидантоина (фенитоин)
• Производные карбоксамида (карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепина ацетат)
• Прочие (ламотриджин, лакосамид)

Средства, блокирующие кальциевые каналы

• Производные сукцинимида (этосуксимид)
• Прочие (прегабалин)

Средства, усиливающие тормозные эффекты ГАМК

• Барбитураты (фенобарбитал, бензобарбитал)
• Бензодиазепины (диазепам, клоназепам, лоразепам)
• Прочие (вигабатрин, габапентин, тиагабин)

Средства, угнетающие действие возбуждающих аминокислот

• Фелбамат

Средства, обладающие комбинированным действием

• Производные жирных кислот (вальпроевая кислота и ее соли – вальпроаты)
• Прочие (топирамат)

По особенностям применения при разных формах эпилепсии противоэпилептические препараты делят на:

1. Средства, которые используются при парциальных припадках: вальпроаты, карбамазепин, ламотриджин, вигабатрин, габапентин, фенобарбитал, клоназепам, фенитоин.
2. Средства, которые используются при генерализованных припадках:
   при больших судорожных припадках ­– вальпроаты, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, ламотриджин;
3. при малых судорожных припадках (абсансах)– этосуксимид, вальпроаты.

Кроме приведенных в классификации средств, судороги могут устранять или предупреждать препараты магния (магния сульфат) при внутривенном введении, средства для наркоза (оксибутират натрия, тиопентал натрия).

Судороги

Можно подумать, что судороги возникают только при эпилепсии. Поэтому при их появлении обязательно нужны противосудорожные препараты. Кроме эпилепсии может быть еще множество состояний, не имеющих к ней никакого отношения, но которые могут сопровождаться судорогами:

• Заболевания сосудов головного мозга, возраст более 75 лет и геморрагические инсульты нередко служат причиной начала острых симптоматических судорожных приступов.
• Черепно-мозговые травмы.
• Инфекционные болезни центральной нервной системы (менингит, энцефалит, ВИЧ-инфекция).
• Кислородное голодание головного мозга.
• Интоксикация организма.
• Прием лекарственных препаратов.
• Острые обменные нарушения, например, гипогликемия при лечении сахарного диабета, нарушения электролитного баланса.
• Синдром отмены при прекращении употребления алкоголя.
• Прием больших доз алкоголя.
• Прием психотропных препаратов (психотропных стимуляторов — кокаин, крэк, «экстази»‎).
• Температура выше 38,5°C у детей до 7 лет может давать фебрильные судороги.
• Печеночная недостаточность.
• Болезнь Паркинсона.

Поэтому самостоятельный прием противосудорожных препаратов без назначений врача запрещен. Сначала нужно установить причину проблемы и только потом лечить.

Показания к применению

Все противоэпилептические средства применяют для лечения эпилепсии, а также симптоматических судорог – при других заболеваниях нервной системы.

Отдельные препараты (карбамазепин, габапентин, прегабалин) используют также для лечения невралгий и нейрогенных болей (связанных с поражением нервов).

Ламотриджин, карбамазепин, окскарбазепин и вальпроевую кислоту дополнительно применяют для нормализации настроения у пациентов с биполярным аффективным расстройством, которое характеризуется чередованием периодов маниакального возбуждения и депрессивного состояния.

Подходы к приему противосудорожных препаратов

Если раньше главной целью терапии эпилепсии и приема противосудорожных препаратов было недопущение новых приступов, то сегодня на первое место выходит комплексный подход с учетом качества жизни пациента, сохранения его работоспособности на фоне лечения

Подбор эффективной терапии может быть затруднительным. На это влияют такие факторы, как соблюдение режима приема препаратов, побочные эффекты. Смена препаратов по торговому наименованию, но с одним и тем же действующим веществом также может привести к обострению проблем.

Обычно в начале лечения эпилепсии используют один препарат, но может меняться дозировка, лекарство. Если не достигнут нужный результат, только тогда подключают второе средство и используют различные комбинации.

Иногда подбор эффективной терапии может быть затруднительным.

Противосудорожные препараты

Для лечения эпилепсии используют 3 основных механизма:

1. Стабилизация мембранного потенциала нервных клеток за счет влияния на ионные каналы. Благодаря этому ионы К+ остаются в клетке, а ионы Na+ снаружи. Воздействие может осуществляться также через Ca2+-каналы. Это сохраняет «покой»‎ на мембране нервных клеток.
2. Подавление процессов, участвующих в возбуждении.
3. Усиление тормозящих механизмов.

Многие препараты действуют на несколько механизмов сразу и разделить их на группы по этому признаку не получится.

Лекарства:

Депакин Хроносфера, Конвулекс, Энкорат хроно. Препараты вальпроевой кислоты. Обладают миорелаксирующим действием и усиливают тормозные процессы в головном мозге. Может замедляться всасывание препарата при приеме с пищей. К побочным эффектам отнесены: увеличение массы тела, выпадение волос, проблемы с желудочно-кишечным трактом, тремор.

Финлепсин ретард, Тегретол ЦР, Карбатол. Относятся к препаратам карбамазепина, используются при больших судорожных припадках и смешанных формах эпилепсии. Противопоказания абсансные и миоклонические припадки. Побочные эффекты: головокружение, сонливость, головная боль, но прекращение приема вызывает чаще кожная сыпь.

Фенобарбитал, Бензонал, Майсолин. Относятся к группе барбитуратов. Могут применяться при любых типах приступов эпилепсии. Часто применяется у младенцев. Выражено замедление психических процессов. У детей бывает обратная реакция и развивается гиперреактивность. Они снижают двигательную активность, могут вызывать сонливость. Противосудорожное действие реализуется за счет препятствия возникновения и распространения импульса из очага активности. Абсансная форма идиопатической эпилепсии будет противопоказанием к приему.

Фризиум, Реланиум, Мерлит. Относятся к группе бензодиазепинов. Особенно часто используются при прогрессирующей миоклонической эпилепсии. Но со временем эффект может снижаться и развиваться зависимость.

Ламиктал, Памолен. Действующее вещество ламотриджин. Эффективен при любых видах припадков, но при миоклонии рекомендуется избегать. Основной побочный эффект — сыпь, выраженность которой резко возрастает при комбинациях с вальпроатами и карбамазепином.

Топамакс (топирамат). Действует на разные механизмы в предотвращении приступов, эффективен у взрослых и у детей. Начинают прием с минимальных доз и медленно увеличивают. С осторожностью применяется у детей с нарушениями речи, а также при проблемах со сном. Один из побочных эффектов — потеря веса, поэтому не следует применять у «худых»‎ пациентов.

Кеппра, Леветинол. Действующее вещество леветирацетам. Оптимальное действие при эпилептических миоклониях, не взаимодействует с другими препаратами. Не следует применять у пациентов склонных к возбуждению и нарушениям сна.

Суксилеп. Ранее был препаратом выбора при лечении абсансных припадков, теперь уступил это место вальпроевой кислоте. Противопоказан при психических проблемах. Побочные эффекты: головная боль, сонливость, желудочно-кишечные симптомы.

Тебантин, Нейронтин, Габапентин. Структурно схожи с ГАМК, не трансформируются в печени, поэтому могут использоваться со многими другими препаратами и при болезнях печени. Побочные действия: слабость, головокружение, увеличение веса тела.

Так как лечение эпилепсии во многих случаях предполагает пожизненный прием препаратов, важно соотношение их эффективности и токсичности. Также играют роль пути метаболизма препаратов (в печени), взаимодействие с другими препаратами при сопутствующих заболеваниях. Подбор терапии противосудорожными препаратами совместная работа врача и пациента.

Фармакологическое лечение эпилепсии

ММА им. И.М. Сеченова

Эпилепсия – самое частое серьезное нарушение деятельности мозга и одно их самых распространенных приступообразных расстройств. К сожалению, из-за незнания основ современной противоэпилептической терапии эффективность ее даже в развитых странах во многих случаях недостаточна.
Основными причинами неэффективности лечения являются
:

1) неправильная диагностика эпилепсии (часто за эпилепсию принимают неэпилептические припадки и наоборот);

2) неправильный выбор препарата;

3) неправильная дозировка (только около 10% больных, обращающихся по поводу “некурабельных” припадков, получают дозы, соответствующие терапевтической концентрации);

4) нерациональная политерапия;

5) нарушения регулярности лечения [1].

Далее в статье изложены основные принципы медикаментозного лечения эпилепсии в соответствии с рекомендациями экспертов Международной противоэпилептической лиги (МПЭЛ).

Целью фармакотерапии эпилепсии

является полное прекращение припадков без нервно-психических и соматических побочных явлений и обеспечение педагогической, профессиональной и социальной адаптации пациента. Это возможно у половины всех больных эпилепсией. У 30% пациентов полное прекращение припадков может быть достигнуто при дозировках, вызывающих те или иные побочные эффекты. Если приемлемые дозы без побочных эффектов дают возможность снизить частоту и (или) тяжесть приступов до терпимого уровня, приходится удовлетворяться таким результатом. Наконец, в 10–20% лечение не оказывает значительного эффекта на частоту припадков. В этих случаях приходится ограничиваться
минимальной медикаментозной противоэпилептической терапией
, позволяющей уменьшить количество и тяжесть больших судорожных припадков или избежать эпилептического статуса, а также искать возможности хирургического лечения.

Принятие решения о медикаментозном лечении

Все противоэпилептические препараты потенциально токсичны, а лечение почти во всех случаях должно быть продолжительным и интенсивным, поэтому решение о лечении принимается после взвешивания ожидаемых положительных результатов и побочных эффектов, которые могут последовать. При симптоматической эпилепсии на почве текущего заболевания мозга (опухоли, энцефалит, сосудистые нарушения) и корригируемых метаболических расстройств, метаболически-генетических заболеваний, при ситуационно обусловленных припадках (алкоголь, гипокальциемия, гипогликемия, фебрильные судороги и др.) проводится лечение или коррекция основного состояния и симптоматическая противосудорожная терапия, необходимость, продолжительность и интенсивность которой зависит от результата лечения основного расстройства в отношении припадков.

Специфическое долгосрочное медикаментозное противоэпилептическое лечение

начинают при уверенном диагнозе эпилепсии и убежденности в необходимости лекарственного лечения у данного больного. Случаи, когда можно воздержаться от медикаментозного противоэпилептического лечения, следующие:

а) первый изолированный эпилептический припадок. Наиболее общепринятой практикой является начало лечения после второго припадка;

б) редкие или легкие эпилептические припадки при сравнительно доброкачественных формах эпилепсии: короткие (до нескольких секунд) типичные абсансы без глубокой потери сознания, короткие и ограниченные миоклонии, короткие фокальные или распространенные миоклонические припадки во сне, не нарушающие существенно образ жизни. Эти формы относятся почти исключительно к идиопатическим эпилепсиям детского и юношеского возраста с абсансами или к доброкачественной эпилепсии детского возраста с центротемпоральными спайками. Можно воздержаться от противоэпилептической терапии при редких (единичных) легких приступах в форме коротких парциальных или парциальных комплексных припадков с автоматизмами, сенсорными или психическими симптомами при “доброкачественной психомоторной эпилепсии детского возраста” и идиопатической эпилепсии детского возраста с окципитальными пароксизмами при наличии соматического заболевания, создающего риск применения противосудорожной терапии, в первую очередь гепато- и гематопатии;

в) можно воздержаться от начала или возобновления лечения, если ранее были редкие (1–2 в год) припадки, от последнего из которых и окончания приема противосудорожных лекарств прошло более 6 мес, и если в ЭЭГ не выявляется эпилептиформная и фокальная патологическая активность.

Перед началом лечения больному следует провести полное общее клиническое обследование (включающее определение массы тела и измерение АД), с особым вниманием отнестись к возможным нарушениям, которые могут быть следствием побочных эффектов препаратов или явиться причиной некурабельности.

Наиболее распространенные препараты и противопоказания к их приему следующие:

Вальпроаты – семейные гепатопатии, нарушения свертываемости крови; возраст меньше 2 лет.

Бензодиазепины – угловая глаукома, миастения, гепатическая порфирия.

Карбамазепин – атриовентрикулярный блок, повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам.

Фенитоин – атриовентрикулярный и синоатриальный блок, гепатическая порфирия.

Фенобарбитал, примидон, карбамазепин, клоназепам — гепатическая порфирия.

Лабораторные исследования должны включать:

• общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов;

• общий анализ мочи;

• печеночные пробы, включая билирубин, трансаминазы, щелочную фосфатазу;

• общий белок плазмы с электрофорезом;

• кальций и калий (перед назначением карбамазепина, окскарбазепина), натрий (перед ацетазоламидом);

• сахар крови натощак (перед фенитоином);

• триглицериды, холестерин.

Начало и процесс лечения

Больного и его близких следует проинформировать о том, что лечение продлится не менее 2–5 лет и недопустимо самовольно изменять лечение

. Следует объяснить сущность расстройства, обратив внимание на возможность вести при эпилепсии достаточно полноценный образ жизни, что поможет пациенту лучше понять и принять необходимость тесного сотрудничества с врачом и ряд дополнительных жизненных аспектов, связанных с лечением. Лечение начинается с коррекции режима, социальной активности больного и включает семейную терапию и обеспечение социальных гарантий. Рекомендуется достаточный сон, противопоказаны преждевременные пробуждения, особенно по будильнику. Психический стресс, отрицательные эмоции провоцируют эпилептические приступы и ухудшают течение заболевания. Гиперопека и повышенное внимание к больному в конкретной связи с припадком по механизму условного обучения приводят к учащению приступов из-за неосознаваемого (или осознаваемого) стремления больного воспроизводить ситуации повышенного сочувственного внимания. Жизнь пациента должна быть активной и интересной [2].

Следует также избегать факторов, снижающих эпилептический порог

, таких как гиперинсоляция и гипертермия, избыточный прием продуктов, содержащих психостимулянты (чай, кофе), исключить алкоголь, препараты, снижающие порог эпилептической готовности: антигистаминные, антидепрессанты, хлорохин, антагонисты допамина и L-DOPA, индометацин, интерферон, изониазид, местные анестетики, нейролептики, пирацетам, церебролизин, простагландин, симпатомиметические средства, вазопрессин, виростатики и цитостатики, бензилпенициллин в больших дозах, препараты группы теофиллина и пиперазин. Противопоказан наркоз кетамином.

Из-за опасности аллергических реакций, вакцинацию от дифтерии следует проводить вакциной со сниженным содержанием антигенного компонента “d”. Вакцинации от ветряной оспы, гепатита А, пневмококка, менингококков допустимы только при крайней необходимости. Противопоказана вакцинация цельным вирусом коклюша, парентеральная вакцинация против тифоидной и паратифоидной лихорадки и холеры.

Лечение должно быть строго регулярным

: даже однодневный перерыв может вызвать срыв ремиссии или эпилептический статус. Все противоэпилептические лекарства следует принимать во время, или сразу после еды, или в большом количестве жидкости. Доза должна быть не ниже рекомендуемой терапевтической из расчета в мг/кг/сут или мг/сут для данного возраста, по аннотации.

Начинать фармакологическое лечение следует с монотерапии

доводя дозу до эффективной. Выбор препарата осуществляется в соответствии с формой эпилепсии и эпилептических припадков. Только если при достижении максимальной допустимой дозы в течение периода, соответствующего выравниванию концентрации препарата в плазме, не достигается положительного эффекта, осуществляют постепенный переход на препарат второго выбора для данной формы заболевания. Наращивание доз второго препарата ведется без отмены первого и доводится до нужного терапевтического уровня. В случае, если первый препарат является индуктором энзимов печени, возможно, для достижения терапевтического эффекта придется применять дозу существенно большую, чем при монотерапии [3]. Если препарат второго выбора дал лечебный эффект, постепенно отменяется первый с возвратом к монотерапии.

Если монотерапия альтернативным препаратом оказывается неэффективной, применяется комбинация двух, в крайнем случае трех препаратов.

Принципы выбора препаратов

Противоэпилептические препараты выбирают в зависимости от формы эпилепсии и типа эпилептических припадков. В соответствии с вероятностью благоприятного эффекта их делят на препараты первого (предположительно наиболее эффективного для данной формы), второго и третьего или дальнейшего выбора [4, 5]. Среди препаратов третьего выбора используют также новейшие, из которых в России зарегистрированы ламотриджин

и
вигабатрин
. В отношении вигабатрина в последнее время получены данные о вызываемом им необратимом повреждении периферических полей зрения, поэтому в Европе сейчас он рекомендуется только при наиболее тяжелых формах синдрома Уэста и Леннокса–Гасто, когда какие-либо другие препараты неэффективны [6].
Тиагабин
и
фелбамат
в настоящее время проходят апробацию. Энтузиазм в отношении препаратов новейшего поколения сменился в последнее время более взвешенными оценками. Так, в двойных слепых исследованиях улучшение при добавлении ламотриджина отмечают в 20% случаев, резистентных к препаратам первого и второго выбора [7]. В одном из последних ретроспективных детальных исследований долгосрочного лечения габапентином, ламотриджином или вигабатрином как дополнительными препаратами 1375 больных эффективность оценивается как скромная: 4% были свободны от припадков, смертность и частота обращений по поводу повреждений, связанных с припадками, не снизились [8].

Основные противоэпилептические препараты

ВОЗ определяет как необходимые (которые всегда должны быть доступны) следующие препараты:

• вальпроат натрия,

• карбамазепин,

• фенитоин,

• фенобарбитал,

• этосуксимид,

• диазепам [9].

Диазепам, не являясь в полном смысле противоэпилептическим препаратом, относится, однако, к препаратам первого выбора при лечении эпилептического статуса, а также краткосрочной профилактики рецидивов и статуса фебрильных судорог у детей в основном в форме интраректальных клизм [10]. В табл. 1 приведены основные противоэпилептические препараты, зарегистрированные в России и рекомендуемые Международной противоэпилептической лигой, в порядке, соответствующем их роли и месту в современном лечении эпилепсии. Эта роль и место определяются эффективностью подавления припадков и устранения других симптомов эпилепсии, широтой спектра эпилепсий, в отношении которых препарат эффективен, минимумом побочных эффектов в основном в отношении познавательных функций.

Эффективным при всех формах эпилепсий и припадков является вальпроат

. Благодаря этому в настоящее время он занял место препарата первого выбора практически при всех формах эпилепсии. Если врач не уверен в точности определения формы припадков и не имеет желания или возможности направить больного к специалисту-эпилептологу, следует начинать с вальпроата [12]. Оптимальными его формами являются
Депакин Хроно
и
Депакин Энтерик
. Хроно форма вальпроатов – Депакин Хроно – обеспечивает длительную устойчивую концентрацию в крови, что уменьшает риск припадков и позволяет избежать пиков концентрации, приуроченных к приему, с которыми связаны побочные эффекты. Кроме того, эти препараты можно давать в однократной суточной дозе на ночь, что, минимально обременяя пациента, обеспечивает соблюдение им режима лечения более надежно, чем при многократных приемах [1]. То же касается другого основного противосудорожного препарата –
карбамазепина
: его пролонгированные формы позволяют ограничиться 1–3 разовым суточным приемом. Достаточно длительные устойчивые концентрации в плазме крови характерны и для
фенитоина
, хотя из-за большого числа серьезных побочных эффектов и свойства иногда провоцировать некоторые виды припадков в последнее время он отошел на роль препарата второго или третьего выбора.

Хотя фенобарбитал и является одним из наиболее эффективных противосудорожных препаратов, однако очень существенные побочные действия в отношении психических функций, особенно памяти, необратимого снижения интеллекта, возможности психозов делают его применение нежелательным, особенно у детей. Кроме того, диапазон его действия уже, чем у вальпроата и карбамазепина, при эпилепсии с абсансами он приводит к их учащению и утяжелению, иногда провоцируя статус абсансов. Фенобарбитал является препаратом первого выбора только при припадках новорожденных

.

Следующие за ним в таблице препараты являются препаратами третьего выбора и применяются по большей части как дополнительные в политерапии.

Выбор терапии в зависимости от формы эпилепсии и припадков

При любых, связанных с локализацией, симптоматических эпилепсиях (с простыми парциальными, комплексными или вторично-генерализованными припадками), препаратом первого выбора являются вальпроат

и
карбамазепин
.

Парциальные симптоматические формы эпилепсии наиболее часто бывают резистентными к терапии. Поэтому, если вальпроат и карбамазепин в моно- или дуотерапии оказались неуспешными, это повод к применению препаратов новейшего поколения – ламотриджина, габапентина, фелбамата

. В таких случаях обычно оставляют комбинацию карбамазепина или вальпроата с каким-либо препаратом третьего поколения и в случае успеха продолжают лечение этой комбинацией. Если и эти препараты оказываются недостаточно эффективными, пробуют
фенитоин, примидон, фенобарбитал, клоназепам
. Следует помнить, что к последнему быстро развивается толерантность, т.е. он утрачивает эффективность. Поэтому бензодиазепины используют кратковременно (в течение около 10–30 дней на уровне терапевтической дозы) в периоды нарастания частоты припадков и после не более чем 1–1,5 мес приема делают попытку постепенной отмены.

В случае положительного эффекта, делается попытка снизить число принимаемых противосудорожных препаратов, обычно до двух, отменяя оказавшиеся ранее неэффективными. Отмену лишнего препарата желательно проводить под контролем уровня препаратов в плазме. Хорошим показателем является нарастание концентрации препарата, добавление которого привело к улучшению, по мере снижения доз (и концентраций в крови) альтернативного препарата (особенно индукторов энзимов печени – карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина).

Некоторые формы связанных с локализацией эпилепсий детского возраста требуют в качестве препарата первого выбора вальпроата

(желательно Хроно форму). К ним относятся эпилептическая афазия Ландау–Клеффнера. Поскольку успешность подавления эпилептической активности в мозге при этом заболевании является решающим фактором восстановления речи, лечение следует проводить максимально активно и в случае неуверенности в успехе комбинировать вальпроат с кортикостероидами. При неуспешности лечения в течение около полугода показана субпиальная нейрохирургическая транссекция области эпилептогенного фокуса, дающая в большинстве случаев хорошие результаты в отношении речи.
Вальпроат
является препаратом первого выбора и при детской идиопатической роландической эпилепсии с центротемпоральными спайками.

Абсансы

При эпилепсиях с абсансами препаратами первого выбора

являются
сукцинимиды (этосуксимид)
. При эпилепсии с простыми абсансами сукцинимиды практически во всех случаях дают хороший эффект.

Если лечение сукцинимидами неудовлетворительно, следует добавить вальпроат и в случае успеха продолжить лечение вальпроатами. Если больной до этого лечился вальпроатом и улучшение наступило вследствие присоединения сукцинимида, следует попытаться отменить вальпроат, а в случае возобновления приступов продолжить лечение комбинацией этосуксимида и вальпроата. При неуспехе лечения следует пересмотреть диагноз. Наиболее вероятными оказываются атипичные абсансы или другие типы припадков (обычно комплексные парциальные височные или лобные) или неэпилептические приступы.

При атипичных абсансах следует еще раз тщательно проанализировать клинику и параклинические данные, поскольку под этой маской скрываются нередко короткие комплексные височно- и особенно лобно-долевые парциальные припадки. Если данных, свидетельствующих о парциальном характере приступов, нет, лечение, как и при простых абсансах, следует начинать с этосуксимида. В случае неуспеха – добавить бензодиазепин (клоназепам) и в случае успеха продолжить лечение этой комбинацией. При неэффективности бензодиазепина, его следует заменить вальпроатом

, в случае недейственности препарата следуют повторные пересмотры диагноза и, соответственно, новые поиски эффективного средства, включая комбинации с препаратами последнего поколения. Следует отметить, что чрезмерная настойчивость в примененении сукцинимидов при атипичных абсансах нецелесообразна, поскольку они могут провоцировать появление больших общих судорожных приступов.

Эпилепсии с первично-генерализованными припадками с моторными симптомами

При всех генерализованных припадках с моторными симптомами, препаратами первого выбора являются вальпроаты

(лучше в виде Хроно формы). Если вальпроат оказался неэффективным, то дальнейший выбор лекарства определяется преимущественным типом припадков: большие тонико-клонические припадки, атонические или миоклонические.

Эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими припадками (grand mal)

Препарат первого выбора — вальпроат.

При неуспешности лечения
вальпроатом
препаратом второго выбора является
карбамазепин
как монотерапия или при невозможности применения монотерапии в комбинации с вальпроатом. Если карбамазепин оказывается неэффективным, пробуют фенитоин, фенобарбитал, примидон, бензобарбитал или другие комбинации.

Эпилепсия с генерализованными атоническими припадками

При атонических припадках препарат первого выбора — вальпроат.

Препаратами второго выбора после
вальпроата
являются
бензодиазепины, в комбинации с вальпроатом
. Если эта комбинация неэффективна, бензодиазепин заменяется на карбамазепин. Атонические припадки наиболее резистентны к терапии, и дальнейшие попытки их лечения включают стратегии, принятые для других типов припадков, резистентных к препаратам первого и второго поколения (см. выше).

Эпилепсия с генерализованными миоклоническими припадками

Успешность лечения этого типа припадков зависит от формы эпилепсии. В случаях идиопатических эпилепсий с относительно благоприятным течением (доброкачественная миоклоническая эпилепсия в младенчестве, юношеская миоклоническая эпилепсия) прогноз и возможности лечения намного лучше. Препаратом первого выбора является вальпроат, второго – бензодиазепины.

Иногда гораздо эффективней, чем обычно применяемый клоназепам, оказывается нитразепам. Так же, как атонические приступы, миоклонические обычно не поддаются лечению барбитуровыми препаратами и фенитоином. В ряде сообщений при миоклонус-эпилепсиях различного генеза рекомендуют большие дозы (8–24 г в день) пирацетама [13].

Миоклонические (так же как атонические) припадки составляют главный симптом многих симптоматических и криптогенных эпилепсий и синдромов и в этом случае составляют чрезвычайно тяжелую терапевтическую проблему. При эпилепсии с миоклонико-астатическими припадками и эпилепсии детского возраста с миоклоническими абсансами лечение такое же, как при идиопатических миоклонических эпилепсиях, с тем что продолжительность его должна быть больше (не менее 3 лет от последнего припадка). В случае неэффективности следует пробовать препараты барбитурового ряда, ламотриджин и вигабатрин. Наиболее тяжелые (“катастрофические”) формы эпилепсий с миоклоническими припадками (тяжелую миоклоническую эпилепсию младенчества, раннюю эпилептическую энцефалопатию с паттерном вспышка-подавление в ЭЭГ, синдром Уэста) следует лечить комбинацией указанных препаратов с адренокортикотропным гормоном или преднизолоном. То же касается резистентных форм синдрома Леннокса–Гасто [7, 11]. В части случае очень хороший результат дает монотерапия витамином B6 в дозах 300 мг/кг/сут, эффект виден в течение первых 2 мес лечения, лечение следует продолжать не менее 6 мес [15].

Процесс лечения

Начинать следует с постепенного наращивания доз, исходя из минимальной в расчете на массу тела. Темп наращивания

оптимально
составляет 1/2 разовой дозы каждые 3 дня
.

Памятуя, что основной задачей является адаптация больного к нормальной жизни, следует до минимума свести факторы, свидетельствующие о его зависимости от болезни. Желательно не только наименьшее количество наименований лекарств, но и минимальное число приемов (оптимально 1–2 раза в день) по минимально обременительной для больного схеме.

Больной должен знать телефон лечащего врача. В начале лечения при успешном подборе терапии показаны телефонные контакты через 2 нед и месяц от начала лечения. Через 3 мес показано посещение врача. В дальнейшем обязательны посещения врача 1 раз в полгода с регистрацией ЭЭГ не реже 1 раза в год. Указанные ранее лабораторные исследования на переносимость препаратов следует повторять 1 и 3 мес от начала лечения и далее с интервалами 4–6 мес.

Как уже указывалось, основной причиной неуспешности лечения помимо неправильного выбора препарата является недостаточная доза, не обеспечивающая терапевтический уровень препарата в плазме. Терапевтическим уровнем называют концентрацию препарата в плазме крови, достаточную для достижения лечебного эффекта, но меньше той, которая оказывает побочные действия. Для оценки соответствия терапевтической концентрации используют биохимическое определение уровня препарата в плазме крови. Основным показателем эффективности лечения является клиническая картина и, если лечение идет успешно и не сопровождается отрицательными побочными явлениями, необходимости в биохимических методах определения концентрации препарата нет [3]. Соответствующие измерения требуются только в случае, если при достаточной дозе на 1 кг массы тела в сутки не наблюдается эффекта. При политерапии это может быть следствием фармакокинетического взаимодействия препаратов, когда препарат, являющийся индуктором энзимов печени, приводит за счет ускоренного разрушения к падению концентрации другого препарата в плазме ниже терапевтического уровня [3]. Ориентировочно неблагоприятное взаимодействие можно оценить, пользуясь “интерактограммой” (см. рисунок), в которой приведены множественные взаимодействия главных из применяемых в настоящее время противоэпилептических препаратов. Выделив из общей интерактограммы графы препаратов, которые принимает больной, можно оценить конечный эффект их фармакокинетических взаимодействий для конкретного случая, а, исходя из этого, при недостаточной успешности корректировки схемы лечения выбрать те препараты, уровни которых в плазме целесообразно определить. Этот подход следует использовать и для выяснения возможных побочных эффектов взаимодействия за счет токсического нарастания концентрации препаратов при подавлении энзимной активности печени другим препаратом.

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения определяется формой эпилепсии, возрастом больного и рядом индивидуальных особенностей. В общем, рецидивы после отмены успешной лекарственной терапии возникают в 20–25% случаев у детей и в 30–40% у взрослых.

Наиболее вероятно практическое выздоровление при идиопатических формах эпилепсии. Доброкачественная детская эпилепсия с центротемпоральными спайками имеет риск рецидива около 2%. Сравнимо низкий риск рецидива дают генерализованные идиопатические эпилепсии с абсансами детского и юношеского возраста. При этих формах эпилепсии с известным низким риском рецидива вопрос об отмене лечения можно ставить после 2 лет ремиссии

.

Очень высок риск (до 85%) рецидива при юношеской эпилепсии пробуждения с большими тонико-клоническими припадками. Столь же велика вероятность рецидивов при симптоматических эпилепсиях с комплексными парциальными припадками. Предикторами высокого риска рецидива при симптоматических и криптогенных эпилепсиях являются также миоклонические припадки, тонико-клонические припадки и припадки пробуждения ранним утром. При формах эпилепсии с известным высоким риском рецидива вопрос об отмене лечения следует ставить не ранее 5 лет ремиссии

.

Условия отмены противоэпилептических лекарств являются:

• срок ремиссии, соответствующий форме эпилепсии;

• отсутствие в ЭЭГ выраженной патологической активности, не обязательно эпилептиформной.

Отмена проводится постепенным снижением, шагами по 1/8 суточной дозы на протяжении 6–12 мес. При более доброкачественных эпилепсиях выбирается темп ближе к 6 мес, при остальных – ближе к году. В течение этого периода больному периодически (раз в 2–3 мес) проводятся контрольные исследования ЭЭГ. Появление патологической активности является показанием для возвращения на предшествующий уровень доз и отказ от попыток отмены по крайней мере на год.

При большинстве эпилепсий (за исключением доброкачественной идиопатической эпилепсии) нельзя отменять противоэпилептические лекарства в пубертатный период. Обобщенный прогноз эпилепсии относительно благоприятный

– в 70–80% случаев 20 лет спустя после первого приступа имеет место не менее чем 5-летняя ремиссиия, а 50% из этих лиц не принимают противоэпилептических лекарств [16].

Неотложная помощь при эпилепсии

Близких больного нужно информировать, что одиночный приступ сам по себе не опасен в отношении жизни, поэтому следует вызвать врача, соблюдать спокойствие и внимательно наблюдать за ходом припадка, замечая его длительность и особенности различных его фаз. При большом тонико-клоническом генерализованном припадке следует распустить стесняющую одежду, удалить больного от повреждающих предметов, положить на бок, а голову на мягкое. Не следует раскрывать рот больного или что-либо помещать в него. По завершении приступа убедиться в отсутствии повреждений и уложить, обеспечив доступ свежего воздуха. Общей практикой является внутримышечное введение диазепама после припадка

(поскольку врач, как правило, поспевает к этой фазе события), более рассчитанное на окружающих как свидетельство принятия лечебных мер.

Введение противосудорожного препарата быстрого действия имеет лечебный смысл при известном наличии постприпадочного поведения по типу затяжного психомоторного автоматизма и возбуждения, опасного для пациента и окружающих. При внутримышечном введении диазепама или клоназепама эффективная концентрация в крови достигается через 30–40 мин или не достигается вовсе, так что предпочтительно внутривенное или интраректальное введение, часто невозможное из-за неуправляемости больного. Поэтому оптимальным является введение мидазолама

в дозе 5 мг детям и 10–15 мг взрослым в виде раствора внутримышечно или сублингвально. Препарат быстро всасывается и приводит к прекращению припадка в течение 3–15 мин [17].

Серийными припадками называются припадки, следующие с короткими интервалами (минуты и десятки минут, часы), во время которых к больному возвращается сознание. Наиболее частая причина серии – нарушение дозировки и регулярности приема лекарств, так что наиболее разумным является восстановление и стабилизация дозы, обеспечивающей терапевтический уровень препарата в крови.

Эпилептическим статусом определяют припадок, длящийся более 30 мин, или повторные припадки, между которыми больной не возвращается в сознание. Основной причиной статусов является несанкционированная отмена противоэпилептических лекарств и алкоголь. В части случаев причину установить не удается, в определенном проценте статус является проявлением опухоли мозга и других энцефалопатий.

Как при серийных припадках, так и в начальной стадии статуса (до 60 мин от начала) взрослому больному вводят внутривенно или интраректально 10 мг диазепама

(2–4 мл 0,5% раствора в 20 мл 5% глюкозы), детям препарат вводят в дозе 0,2–0,3 мг/кг. При продолжении припадков, через 15 мин после первого введения дозу следует повторить.

Вместо диазепама можно применять интраректально или внутримышечно клоназепам

. Препарат вводят в виде свежеприготовленной смеси 1 мл (1 мг) раствора клоназепама с 1 мл воды для инъекций в дозе 1–2 мг в течение 30 с взрослым и 0,25–0,5 мг детям с повторениями до четырех раз. Применяется также медленное внутривенное введение 1–2 мл (1–2 мг) клоназепама в 250 мл водного 5% раствора глюкозы (или 0,9% хлорида натрия) в дозе 10 мг/день. Если не удается первыми неотложными мерами купировать серию припадков или статус на дому, необходим немедленный перевод в нейрореаниматологическое отделение и продолжение лечения по правилам лечения статуса и серийных припадков [5, 14].

Следует помнить, что при неясности анамнеза статус, так же как серийные припадки, может оказаться неэпилептическим психогенным, что требует суммарной оценки всей клинической и лабораторной информации, в особенности данных ЭЭГ-мониторинга. Для картины неэпилептического статуса характерны нестереотипность и флюктуации в интенсивности и временной последовательности моторных проявлений, необычность и вычурность движений, яркий эмоциональный компонент и поведение сопротивления. Неэпилептический статус отличается нормальными параметрами гемодинамики, респираторных и биохимических показателей, вопреки длительным мышечным судорогам. В этом случае рекомендуется прекращение введения противосудорожных препаратов и твердая, сочувственная вербальная поддержка пациента, желательно с участием психиатра или психотерапевта, что обычно прекращает статус [7].
Литература
1. Зенков Л.Р. Причины безуспешности лечения эпилепсии и пути ее преодоления –. В кн.: Восточно-Европейская конференция “Эпилепсия и клиническая нейрофизиология”. Ялта-Гурзуф 1–6 октября 1999. 56–7.

2. Зенков Л.Р. Нелекарственные методы лечения эпилептических припадков (лекция). Неврологич. журн., 1998; 3 (1): 5–13.

3. Зенков Л.Р. Лекарственное взаимодействие при лечении эпилепсии (лекция). Неврологич. журн., 1999; 4 (2): 4–11.

4. Карлов В.А. Основные принципы терапии эпилептических припадков. Неврологич. журн., 1997; 5: 4–8.

5. Карлов В.А., Лапин А.А. Неотложная помощь при судорожных состояниях. М. 1982.

6. Appleton R.E., Peters A.C.B., Mumford J.P., Shaw D.E. Randomised, placebo-controlled study of Vigabatrin as first-line treatment of infantile spasms. Epilepsia, 1999; 40: 1627–33.

7. Duncan J.S., Shorvon S.D., Fish S.R. Clinical Epilepsy. Cherchill Livingston. NY. 1995.

8. Wang I.C.K., Chadwick D.W., Fenwick P.B.C., Mawer G.E.M., Sander J.W.A.S. Long-term use of gabapentin, lamotrigine, and vigabatrine in patients with chronic epilepsy. Epilepsy, 1999; 40: 1439–944.

9. Wolf C. (Вульф К.). Медикаментозное лечение эпилепсии.– В кн.: Темин П.А., Никанорова М.Ю. (ред.). Диагностика и лечение эпилепсии у детей. “Можайск-Терра”, 1997; 581–631.

10. Knudsen F.U. Febrile seizures: treatment and prognosis. Epilepsia, 2000; 41: 2–9.

11. Richens A., Perucca E. General principles in the drug treatment of epilepsy. In: Laidlaw J., Richens A., Chadwick D. A textbook of epilepsy. 4th Edn.,1993, Churchill Medical Communications, UK.

12. Moshe S.L. Seizures in the developing brain. Neurology, 1993; 43 (Suppl.5): S3–S7.

13. Obeso J., Artieda J., Quinn M. et al. Piracetam in the treatment of different types of myoclonus. Clin. neuropharmacol. 1988; 11: 529–36.

14. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. М. “Шаг“, 1996.

15. Темин П.А., Белоусова Е.Д., Ермаков А.Ю., Перминов В.С. Криптогенные и симптоматические генерализованные эпилепсии. Инфантильные спазмы и синдром Веста. – В кн.: Темин П.А., Никанорова М.Ю. (ред.). Диагностика и лечение эпилепсии у детей. “Можайск-Терра”, 1997; 288–353.

16. Appleton R., Baker G., Chadwick D., Smith D. Epilepsy. Third edition. Martin Dinitz ltd. 1995.

17. Scott R.S., Neville B.G.R., Besag F.M.C. Buccal/sublingual midazolam or rectal diazepam for acute seizures. Epilepsia, 1998, V. 39, suppl.2, P. 32.

Вальпроат натрия –

Депакин Хроно (торговое название)

Депакин Энтерик (торговое название)

(Sanofi-Synthelabo)