Современные противоопухолевые средства в терапии раковых заболеваний

Противоопухолевые препараты пугают онкологических пациентов непредсказуемостью позитивного и частого негативного действия. Большинство пациентов предпочло бы остановиться на хирургическом лечении или облучении, но эти строго локальные методы не всегда технически возможны. На все опухолевые очаги системно удается воздействовать только лекарственными препаратами, поскольку они проникают всюду, где есть кровь вне зависимости от способа введения.

• Что такое противоопухолевые препараты и как они работают?
• Классификация и виды противоопухолевых средств
• Алкилирующие средства
• Противоопухолевые препараты растительного происхождения
• Противораковые препараты нового поколения
• Препараты на гормональной основе
• Побочные явления

Что такое противоопухолевые препараты и как они работают?

Все убивающие злокачественные клетки препараты можно называть противоопухолевыми, не смотря на существенную разнородность лекарственных молекул и механизм повреждающего действия. Большинство противоопухолевых препаратов влияет на деление клеток, нарушая структуру их ДНК или веретена, помогающего развести хромосомы в образующиеся дочерние клетки. Вероятно, цитостатики повреждают не только геном, лучше всего изучено их действие образование сшивок между частями одной нити ДНК и двумя параллельными нитями, заплетенными в спираль. У клетки есть способы для восстановления малого повреждения генетического аппарата, но при существенном нарушении она вынуждена уйти в сторону апоптоза — смерти.

Клеточные популяции в опухолевом узле очень разнородны: какие-то клетки только собираются делиться, другие уже вошли в процесс и активно синтезируют две копии структур для дочерней клеточки, некоторые находятся в покое, а часть после завершения жизненной программы устремилась к гибели. Считается, что находящиеся в состоянии покоя клеточные популяции устойчивы к агрессии противоопухолевых лекарств, зато делящиеся и планирующие войти в эту фазу — самые чувствительные к химиопрепаратам. Делящиеся клетки составляют фракцию опухолевого роста, чем она крупнее, тем агрессивнее рак и одновременно более чувствителен к противоопухолевому воздействию.

Запись на консультацию круглосуточно

+7+7+78

Виды ингибиторов роста рака

Противоопухолевые препараты — ингибиторы тирозинкиназы

Ингибиторы тирозинкиназы также называют ИТК. Они блокируют ферменты под названием тирозинкиназы. Эти ферменты помогают передавать сигналы роста к клеткам. Таким образом, предотвращают рост и деление клетки. Может быть блокирован один тип тирозинкиназы или несколько. ИТК, оказывающие воздействие на несколько видов ферментов, называют мультиингибиторами.

ИТК, которые применяют в лечебной практике, а также в рамках клинических испытаний:

• Afatinib (Giotrif)
• Axitinib (Inlyta)
• Bosutinib (Bosulif)
• Crizotinib (Xalkori)
• Дазатиниб (Sprycel)
• Эрлотиниб (Tarceva)
• Гефитиниб (Иресса)
• Иматиниб (Гливек)
• Лапатиниб (Tyverb)
• Нилотиниб (Tasigna)
• Pazopanib (Votrient)
• Регорафениб (Stivarga)
• Сорафениб (Nexavar)
• Сунитиниб (Сутент)

Данные препараты принимают в таблетках или в капсулах, обычно один или два раза в день.

Противоопухолевые препараты — ингибиторы протеасомы

Протеасомы – крошечные структуры всех клеток, по форме напоминающие бочку. Они помогают расщеплять белки, которые не нужны клетке, на более мелкие части. Эти белки потом используются для создания новых, необходимых белков. Работу протеасом блокируют ингибиторы протеасом. Это вызывает накопление нежелательных белков в клетке, приводя к ее смерти.

Бортезомиб (Velcade) – ингибитор протеасом, который применяют в лечении меланомы. В организм его вводят внутривенно.

Противоопухолевые препараты — ингибиторы MTOR

MTOR – тип белка под названием протеинкиназа. Он воздействует на клетки, чтобы они синтезировали химические вещества под названием циклины, которые способствуют развитию клеток. Кроме того, они содействуют синтезу белков клетками, провоцирующих развитие новых кровеносных сосудов, которые необходимы опухолям.

Некоторые типы белка mTOR одновременно способствуют росту злокачественных клеток и созданию новых сосудов. Ингибиторы таких белков являются инновационными препаратами, блокирующими рост опухолевого процесса. К ингибиторам данного белка относят:

• Темсиролимус (Torisel)
• Эверолимус (Afinitor)
• Deforolimus

Противоопухолевые препараты — ингибиторы PI3K

PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназы) – группа близкородственных белков киназ. Они выполняют несколько действий в клетках. Например, активируют другие белки – к примеру, mTOR. Активация PI3K приводит к росту и делению клеток, развитию кровеносных сосудов, помогает клеткам передвигаться.

При некоторых видах рака PI3K постоянно активированы, что означает бесконтрольный рост раковых клеток. Исследователи разрабатывают новые методы лечения, которые блокируют PI3K, что останавливает рост злокачественных клеток и приводит к их гибели. Этот тип ингибитора пока доступен только в рамках клинических испытаний. Необходимо некоторое время, прежде чем убедиться, что препарат эффективен в лечении рака.

Противоопухолевые препараты — ингибиторы гистондеацетилазы

Ингибиторы гистондеацетилазы также называют ингибиторами HDAC или HDIS, ингибиторами селективного действия. Они блокируют действие группы ферментов, которые удаляют вещества из ацетильной группы конкретных белков. Это останавливает рост и деление злокачественных клеток, а иногда и полностью их уничтожает.

Ингибиторы гистондеацетилазы – новый тип ингибиторов факторов роста. Препараты, которые используются в лечении рака и в рамках клинических испытаний:

• Vorinostat (Zolinza)
• Belinostat
• Panobinostat
• Entinostat
• Mocetinostat

Противоопухолевые препараты — ингибиторы Hedgehog pathway

Данные блокаторы нацелены на группу белков под названием Hedgehog pathway. У развивающегося эмбриона эти белки посылают сигналы, которые помогают клеткам расти в правильном направлении и в правильном месте. Данный белок также контролирует рост кровеносных сосудов и нервов. У взрослых Hedgehog pathway обычно не активен. Но у некоторых людей изменения в генах включают его. В настоящее время разработаны блокаторы Hedgehog pathway, которые выключают белок и останавливают рост рака.

Этот вид биологической терапии достаточно новый. Vismodegib (Erivedge) – пример такого ингибитора, участвующего в клинических испытаниях.

Ингибиторы ангиогенеза

Опухоль нуждается в хорошем кровоснабжении, чтобы поступали питательные вещества, кислород и удалялись отходы. Когда она достигает в ширину 1-2 мм, ей необходимо вырастить новые кровеносные сосуды, чтобы увеличить объем необходимых поступающих веществ. Некоторые раковые клетки создают белок под названием фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Этот белок прикрепляется к рецепторам на клетках, выстилающих стенки кровеносных сосудов внутри опухоли. Эти клетки называются эндотелиальными. Они дают импульс к росту кровеносных сосудов, чтобы опухоль могла расти.

Ангиогенез означает рост новых кровеносных сосудов. Если удается остановить создание новых сосудов, снижается рост опухолевого процесса, а иногда и уменьшается. Ингибиторы ангиогенеза как раз направлены на остановку создания новых кровеносных сосудов у опухоли.

Типы инигибиторов

Существуют разные препараты, блокирующие рост кровеносных сосудов:

1. Ингибиторы, блокирующие фактор роста (VEGF) от присоединения к рецепторам на клетках, выстилающих кровеносные сосуды. Это останавливают развитие сосудов. Таким препаратов является бевацизумаб (Авастин), которые также представляет собой моноклональное антитело.
2. Ингибиторы, блокирующие передачу сигналов. Некоторые препараты останавливают передачу сигналов о росте от VEGF рецепторов к клеткам кровеносных сосудов. Такие препараты также называют блокаторами факторов роста или ингибиторами тирозинкиназы. Сунитиниб (Сутент) – один из видов ИТК, блокирующий сигналы роста внутри клеток кровеносных сосудов. Его применяют в лечении рака почек и при редком типе рака желудка – стромальных опухолях.
3. Ингибиторы, влияющие на передачу сигналов между клетками. Некоторые препараты оказывают действие на химические вещества, которые клетки используют, чтобы подавать сигналы о росте друг другу. Это может остановить процесс развития кровеносных сосудов. Такими препаратами являются талидомид и леналидомид (Revlimid).

Классификация и виды противоопухолевых средств

Противоопухолевые лекарства представлены химиотерапевтическими препаратами, то есть цитостатиками, эндокринными или гормональными средствами, таргетными препаратами. Все они различаются механизмом инициации клеточной смерти.

Цитостатики используются с 1946 года и представлены несколькими группами лекарственных средств:

• алкилирущие получили свое название от химической реакции, реализующей ведущий механизм повреждения — алкилирование, то есть замену атома водорода нуклеиновых кислот нитей ДНК на алкильную группу лекарства с образованием связок и деформацией структуры;
• антиметаболиты прекращают жизнедеятельность клетки, вмешиваясь в её метаболизм и подменяя собой структурные компоненты нуклеиновых оснований ДНК и РНК или блокируя участвующие в синтезе этих оснований ферменты;
• противоопухолевые антибиотики тоже формируют ДНК-сшивки, а традиционное для антибактериальных препаратов противовоспалительное и противомикробное действие у них практически равно нулю;
• препараты растительного происхождения очень разнородны, преимущественный механизм действия — нарушение клеточного деления, общее у них одно — их выделили из растительного сырья, а позже стали синтезировать химическим способом, удешевляя и облегчая процесс производства;
• различные препараты невозможно было отнести к четырём основным группам ни по одному объединяющему критерию.

Алкилирующие средства

Это самые первые противораковые лекарства, начавшие историю химиотерапии. Ярчайшие представители группы — циклофосфамид, нитрозометилмочевина и производные платины.

Алкилирование противоопухолевыми агентами ДНК приводит к разрывам её цепи и сшиванию с закрученной в параллельную спираль второй нитью, образуемые сшивки не хаотичны — в определенном месте и с конкретным нуклеотидом. В конечном итоге предотвращается репликация, то есть сборка второго комплекта структур для разделения клетки. Принципиально алкилирование возможно в любую фазу клеточного цикла, но особенно активно осуществляется во время синтеза.

Препараты этой группы обладают широким противоопухолевым спектром, используются в терапии рака, в том числе сарком и онкогематологических процессов.

Циклофосфамид, более привычное торговое наименование циклофосфан, применяется более 60 лет в качестве компонента полихимиотерапии, в одиночку используется при злокачественных заболеваниях крови и лимфатической ткани. Вводится разными способами: в таблетках, внутривенно и внутримышечно. Для местного применения бесполезен, потому что активируется исключительно в ткани печени, куда попадает с кровью.

Редкая особенность препарата ифосфамида — наличие антидота уромитексана, защищающего слизистую мочевого пузыря от повреждений.

Первое производное платины — цисплатин было синтезировано в середине XIX века, а в клинику пришло в последней четверти прошлого века. Препарат легко проникает в клетки, потому что его молекула не заряжена ни положительно, ни отрицательно, чем и обусловлена его высокая агрессивность в отношении множества злокачественных процессов. Сегодня применяются уже три поколения платиновых производных, при неизменно высокой активности существенно различаются побочные эффекты.

Препараты нитрозометилмочевины преимущественно используются при злокачественных новообразованиях ЦНС и в онкогематологии.

Противоопухолевые антибиотики

Это особая группа цитотоксических средств, активные ингредиенты которых прерывают деление переродившихся клеток. Особенно часто лечение пациентов проводится с помощью антрациклинов и блеомицинов, но с успехом применяются и антибиотики — предшественники современных противораковых препаратов. Наибольшая терапевтическая эффективность характерна для таких противоопухолевых средств:

• Дактиномицина;
• Даунорубицина;
• Доксорубицина;
• Блеомицина;
• Митомицина.

Противоопухолевые антибиотики применяются преимущественно в сочетании с другими препаратами, но в некоторых случаях используются и в качестве монолечения.

Противоопухолевые препараты растительного происхождения

Вещества растительного происхождения представлены несколькими группами:

• винкаалкалоиды выделены из растения барвинок, у всех четырёх лекарственных средств идентичный механизм противоопухолевого действия — нарушение белка тубулина и вследствие этого остановка клеточного митоза;
• таксаны немногочисленны, первоначально был выделен из коры тихоокеанского тисового кустарника паклитаксел, а через 15 лет уже из игл европейского тиса добыли доцетаксел, сегодня таксаны наполовину синтетические, кроме высокой эффективности они стали первенцами среди слишком дорогих химиопрепаратов;
• камптотецины добывают из южно-китайского ниссового кустарника, препарат нарушает фермент топоизомеразу, не позволяя раскрутиться суперспирали ДНК, сегодняшние полусинтетические аналоги камптотецина топотекан используются при опухолях ЦНС, иринотекан незаменим в схемах химиотерапии карцином толстой кишки, легкого и яичников;
• эпиподофиллотоксины — полусинтетические аналоги смолы из корней американской мадрагоры и самый яркий представитель подгруппы — этопозид оказался эффективнее природного аналога.

Противораковые препараты нового поколения

Противоопухолевое действие цитостатиков обнаруживали почти случайно, таргетные препараты синтезируют на основе научных исследований. Таргетные препараты работают «точечно», блокируя важный внутриклеточный элемент, понуждая к клеточной гибели. Эту группу также называют ингибиторами за подавление ими клеточных процессов. Особенность лекарственных средств в невозможности полного уничтожения опухоли, как правило, они приостанавливают размножение популяции, поэтому используются вместе с цитостатиками.

Иммуноонкологические средства способствуют восстановлению естественной иммунной защиты организма, подавленной злокачественной опухолью. Средства отличаются от стандартных иммунных препаратов, аналогом которых были вырабатываемые организмом цитокины — интерферон и интерлейкин. Лекарства, как и таргетные, создаются целенаправленно на основе фундаментальных достижений науки. Иммунотерапия сдвинула с мертвой точки лечение меланомы, устойчивой к цитостатикам, мало чувствительный рак легкого и желудка, почечноклеточную карциному и рак печени.

Препараты на гормональной основе

Эндокринная терапия призвана снизить выработку половых гормонов или не допустить их внутрь опухолевой клетки, дабы исключить стимуляцию роста чувствительного к уровню гормонов злокачественного процесса.

Классификация эндокринных препаратов по механизму действия:

• центральные, подавляющие выработку гормонов гипофиза, регулирующих синтез эндокринных веществ половыми клетками, и главные представители группы — агонисты ЛГРГ;
• периферические — снижают функцию половых желез или нарушают в жировой ткани работу фермента ароматазы, отвечающего за трансформацию тестостерона в эстроген — группа ингибиторов ароматазы;
• клеточные — связывающиеся на мембране с рецептором и не пропускающие гормоны внутрь клетки и по своей сути антигормоны, как антиэстроген тамоксифен.

Применяются гормональные противоопухолевые лекарства при карциномах молочной и предстательной железы, а также некоторых вариантах рака тела матки, несущие на своей клеточной поверхности специальные рецепторы гормонов. Как правило, лечение рассчитано на несколько лет, поскольку реализация противоопухолевого эффекта очень медленная.

Факторы роста опухоли

Факторы роста – это химические вещества, производимые организмом для контроля роста клеток. Существует много различных типов факторов роста, и все они работают по-разному. Некоторые из них передают информацию, каким видом клетки должна стать данная, конкретная клетка. Другие побуждают клетки расти и делиться; есть те, которые передают информацию, когда клетка должна перестать расти или умереть.

Факторы роста работают, подключаясь к рецепторам на поверхности клеток. Они посылают сигнал внутрь клетки, запуская целую сеть сложных химических реакций.

Существует целый ряд различных факторов роста:

1. Эпидермальный фактор роста (EGF) – контролирует рост клеток.
2. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) — координирует развитие кровеносных сосудов.
3. Тромбоцитарный фактор роста (PDGF) — контролирует развитие сосудов и рост клеток.
4. Фактор роста фибробластов (FGF) – отвечает за рост клеток.

Каждый фактор роста присоединяется к соответствующим рецепторам на поверхности клетки, чтобы оказывать воздействие на нее.

Ингибиторы факторов роста блокируют факторы, которые дают сигнал раковым клеткам делиться и расти. Ученые разрабатывают различные способы, чтобы осуществить это:

• Снизить содержание факторов роста в организме.
• Блокировать рецепторы факторов роста на клетке.
• Противодействовать сигналам внутри клетки.

Большинство этих методов работают, блокируя процессы передачи сигнала, которые используют злокачественные клетки, чтобы начать деление.

Раковые клетки обладают повышенной чувствительностью к факторам роста опухоли. Поэтому если есть возможность заблокировать их, можно остановить рост некоторых видов онкологии. Ученые разрабатывают различные ингибиторы для разных типов факторов роста.

Есть сложности с классификацией различных типов биологической терапии, поскольку они часто пересекаются. Некоторые ингибиторы факторов роста блокируют рост кровеносных сосудов в растущей опухоли. Такое же действие оказывают моноклональные антитела.

Существуют различные типы ингибиторов, их можно сгруппировать в соответствии с химическими веществами, которые они блокируют.

Побочные явления

Точка приложения противоопухолевых препаратов — клетка, причём не только опухолевая, но и нормальная, поэтому при противоопухолевой терапии закономерны осложнения. Спектр побочных эффектов каждого препарата изучен, но токсические проявления у отдельного пациента строго индивидуальны и непредсказуемы по интенсивности.

Даже препараты одной подгруппы при общем механизме действия имеют разные точки приложения, к примеру, очень небольшие отличия в строении алкалоидов барвинка винкристин и винбластин обернулись существенными различиями в спектре активности и токсичности, их применяют при разных болезнях. Скопированный с натурального растительного винбластина синтетический аналог виндезин, по биологическому действию и осложнениям больше походит на винкристин. Структурно схожий с природными винкаалкалоидами и полностью синтетический винорелбин по спектру действия и токсичности совсем не походит на натуральные аналоги.

Противоопухолевые лекарства не гарантируют 100% результата, раковые клетки уникальны в способности самовосстановления и скорости воспроизводства популяции.

Искусство химиотерапии — это не только умелый подбор оптимальной комбинации, обещающей максимально возможный результат, но и минимизация программных осложнений лекарственного лечения. В нашей Клинике не только помогают каждому пациенту легче перенести химиотерапию, но заблаговременно по индивидуальной программе, учитывающей все особенности организма, готовят к курсу лечения.

Запись на консультацию круглосуточно

+7+7+78

Противопоказания к применению

Общие противопоказания для назначения химиотерапии позволяют решить основной вопрос, можно ли использовать противоопухолевые препараты и не навредит ли это пациенту.

Противопоказано применять в случае:

• лейкоцитопении;
• тромбоцитопении;
• терминальных стадий болезни;
• выраженной кахексии;
• беременности и кормлении грудью.

В этом случае вопрос использования химиотерапии решается в индивидуальном порядке. Однако вследствие тератогенного действия не назначают беременным и кормящим матерям.