Антагонисты гистаминовых рецепторов 1‑го типа, или блокаторы Н1‑рецепторов широко применяются в клинической практике более 70 лет. Их основным показанием и сегодня остаётся симптоматическое и базисное лечение одного из самых распространённых заболеваний, которым страдает практически каждый пятый человек в мире — аллергии. На сегодня в РФ зарегистрировано более 150 наименований Н1‑блокаторов, которые представлены несколькими десятками действующих веществ. Знать их свойства, показания, противопоказания и лекарственные взаимодействия необходимо, чтобы консультировать клиентов с рецептами и запросами на противоаллергические препараты. Эта статья поможет нашим читателям «расставить по полочкам» представителей этой обширной фармакологической группы.
Два поколения Н1‑блокаторов
Один из важнейших медиаторов аллергических реакций — гистамин, высвобождаемый тучными клетками, — проявляет комплекс патологических эффектов после взаимодействия с гистаминовыми Н1‑рецепторами. Их стимуляция сопровождается расширением артериол, увеличением проницаемости сосудистой стенки, отёком тканей, местным покраснением кожи, зудом.
Блокаторы Н1‑рецепторов (Н1‑блокаторы) предотвращают эффекты гистамина, играя важную роль в лечении аллергических реакций — аллергического ринита, крапивницы и так далее. Следует отметить, что они блокируют действие гистамина на Н1‑рецепторы по механизму конкурентного ингибирования, и сродство их к рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. Поэтому антигистаминные препараты не могут вытеснить гистамин, ранее связавшийся с рецептором, — они способны лишь блокировать незанятые или высвобождаемые рецепторы. В связи с этим Н1‑блокаторы рецепторов гистамина наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а при уже развившейся аллергии — для предотвращения воздействия новых «порций» гистамина.
На сегодняшний момент выделяют два поколения Н1‑блокаторов.
Препараты первого поколения
— дифенгидрамин (димедрол), хлоропирамин, клемастин, диметиндена малеат, мебгидролин хорошо проникают в центральную нервную систему. Это связано с развитием сильного седативного эффекта наряду с противоаллергическим. Кроме того, средства этой подгруппы оказывают:
- антихолинергическое действие, уменьшая экзокринную секрецию (например, слюнных желез) и повышая вязкость секретов;
- центральное холинолитическое действие (снотворный эффект);
- местноанестезирующее действие;
- антисеротониновое действие.
Препараты второго поколения
(цетиризин, левоцетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин, эбастин) не проникают через гематоэнцефалический барьер и не оказывают седативного действия. Наряду с этим они способны селективно блокировать Н1‑рецепторы, быстро проявляя клинический эффект, сохраняющийся на протяжении 24 часов.
По данным исследований, эффективность препаратов первого и второго поколения в терапевтических дозах сопоставима, и основное их отличие — в переносимости.
Несмотря на существенную разницу в профиле безопасности, представители обоих поколений занимают свою нишу и широко применяются в клинической практике.
Дальнейшее чтение [ править ]
- Мицучаши М., Паян Д.Г. (июнь 1989 г.). «Молекулярный и клеточный анализ рецепторов гистамина H1 на культивируемых гладкомышечных клетках». Журнал клеточной биохимии
.
40
(2): 183–92. DOI : 10.1002 / jcb.240400207 . PMID 2670975 . S2CID 43161416 . - Браман СС (1987). «Рецепторы гистамина в легких». New England and Regional Allergy Proceedings
.
8
(2): 116–20. DOI : 10.2500 / 108854187778994446 . PMID 2886904 . - Hill SJ, Ganellin CR, Timmerman H, Schwartz JC, Shankley NP, Young JM, Schunack W., Levi R, Haas HL (сентябрь 1997 г.). «Международный союз фармакологии. XIII. Классификация гистаминовых рецепторов». Фармакологические обзоры
.
49
(3): 253–78. PMID 9311023 . - Holden CA, Chan SC, Norris S, Hanifin JM (октябрь 1987 г.). «Гистамин индуцировал повышение активности циклической АМФ-фосфодиэстеразы в человеческих моноцитах». Агенты и действия
.
22
(1–2): 36–42. DOI : 10.1007 / BF01968814 . PMID 2891264 . S2CID 23962587 . - Могилевский Н., Варсалона Ф., Нойер М., Гиллард М., Гийом Дж. П., Гарсия Л., Шпирер К., Шпирер Дж., Боллен А. (сентябрь 1994 г.). «Стабильная экспрессия кДНК человеческого H1-гистаминового рецептора в клетках яичника китайского хомячка. Фармакологическая характеристика белка, тканевое распределение матричной РНК и хромосомная локализация гена» . Европейский журнал биохимии / FEBS
.
224
(2): 489–95. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1994.00489.x . PMID 7925364 . - Фукуи Х., Фудзимото К., Мидзугути Х., Сакамото К., Хорио Й., Такай С., Ямада К., Ито С. (июнь 1994 г.). «Молекулярное клонирование гена рецептора гистамина H1 человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях
.
201
(2): 894–901. DOI : 10.1006 / bbrc.1994.1786 . PMID 8003029 . - Le Coniat M, Traiffort E, Ruat M, Arrang JM, Berger R (август 1994). «Хромосомная локализация гена гистаминового H1-рецептора человека». Генетика человека
.
94
(2): 186–8. DOI : 10.1007 / bf00202867 . PMID 8045566 . S2CID 13583779 . - Де Бакер, доктор медицины, Гоммерен В., Мереелс Х., Нобельс Г., Ван Гомпель П., Лейсен Дж. Э., Лютен У.Х. (декабрь 1993 г.). «Геномное клонирование, гетерологичная экспрессия и фармакологическая характеристика человеческого гистаминового рецептора H1». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях
.
197
(3): 1601–8. DOI : 10.1006 / bbrc.1993.2662 . PMID 8280179 . - Хисинума С., Янг Дж. М. (ноябрь 1995 г.). «Характеристики связывания [3H] -мепирамина с интактными человеческими клетками астроцитомы U373 MG: доказательства интернализации H1-рецептора, индуцированной гистамином» . Британский журнал фармакологии
.
116
(6): 2715–23. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1995.tb17232.x . PMC 1909113 . PMID 8590995 . - Макс С.И., Чоудхури Б.А., Фрейзер К.М. (июнь 1996 г.). «Анализ последовательности 5′-нетранслируемой области гена, кодирующего человеческий гистаминовый рецептор H1». Джин
.
171
(2): 309–10. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (96) 00036-4 . PMID 8666296 . - Де Бакер, доктор медицины, Лунен И., Верхасселт П., Нифс Дж. М., Лютен У.Х. (ноябрь 1998 г.). «Структура гена гистаминового рецептора H1 человека» . Биохимический журнал
.
335
(3): 663–70. DOI : 10.1042 / bj3350663 . PMC 1219830 . PMID 9794809 . - Horváth BV, Szalai C, Mándi Y, László V, Radvány Z, Darvas Z, Falus A (ноябрь 1999 г.). «Гистамин и антагонисты гистаминовых рецепторов модифицируют экспрессию генов и биосинтез гамма-интерферона в мононуклеарных клетках периферической крови человека и в субпопуляциях клеток, истощенных по CD19». Письма иммунологии
.
70
(2): 95–9. DOI : 10.1016 / S0165-2478 (99) 00126-1 . PMID 10569698 . - Ван К.Ю., Арима Н., Хигучи С., Симадзири С., Танимото А., Мурата Ю., Хамада Т., Сасагури Ю. (май 2000 г.). «Переключение экспрессии рецептора гистамина с H2 на H1 во время дифференциации моноцитов в макрофаги». Письма FEBS
.
473
(3): 345–8. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (00) 01560-X . PMID 10818238 . S2CID 772640 . - Ода Т., Морикава Н., Сайто Ю., Масухо Ю., Мацумото С. (ноябрь 2000 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика нового типа рецептора гистамина, преимущественно экспрессируемого в лейкоцитах» . Журнал биологической химии
.
275
(47): 36781–6. DOI : 10.1074 / jbc.M006480200 . PMID 10973974 . - Brew OB, Sullivan MH (сентябрь 2001 г.). «Локализация мРНК для диаминоксидазы и гистаминовых рецепторов H1 и H2, на границе плода и матери во время беременности человека». Исследование воспаления
.
50
(9): 449–52. DOI : 10.1007 / PL00000269 . PMID 11603849 . S2CID 28710647 . - Гутцмер Р., Лангер К., Лисевски М., Моммерт С., Рикборн Д., Капп А., Верфель Т. (март 2002 г.). «Экспрессия и функция гистаминовых рецепторов 1 и 2 на человеческих дендритных клетках, происходящих из моноцитов». Журнал аллергии и клинической иммунологии
.
109
(3): 524–31. DOI : 10,1067 / mai.2002.121944 . PMID 11898002 . - Идзко М., Ла Сала А, Феррари Д, Пантера Е, Херуи Y, Дихманн С., Моккенхаупт М., Ди Вирджилио Ф, Джироломони Дж., Норгауэр Дж. (Май 2002 г.). «Экспрессия и функция гистаминовых рецепторов в человеческих дендритных клетках, происходящих из моноцитов». Журнал аллергии и клинической иммунологии
.
109
(5): 839–46. DOI : 10,1067 / mai.2002.124044 . PMID 11994709 .
«Седативные» Н1‑блокаторы
Показания
Антигистаминные препараты I поколения сегодня не входят в клинические рекомендации по лечению аллергических заболеваний, в частности, аллергического ринита. Их ведущее показание — купирование острых аллергических реакций в ситуациях, когда преобладают реакции ранней фазы аллергического воспаления, в частности:
- острая аллергическая крапивница;
- аллергический отёк Квинке;
- анафилактический шок;
- острые аллергические реакции на пищевые продукты, укусы насекомых;
- профилактика и лечение аллергии, обусловленной лекарственными средствами и др.
Преимущества
Востребованность Н1‑блокаторов I поколения обусловлена рядом их достоинств по сравнению с более современными средствами. Так, седативные антигистаминные имеют парентеральные формы, которые целесообразно вводить при острых аллергических реакциях и оказании неотложной помощи, в то время как препараты II поколения выпускаются большей частью в пероральной форме.
Ещё одно существенное отличие препаратов I поколения — способность значительно уменьшать выраженность зуда на коже за счёт антихолинергического и седативного эффектов. Средства этой группы также применяют для симптоматического лечения ОРВИ — как местно, так и системно. Доказано, что они способствуют уменьшению зуда в носу, чихания, уменьшению назальной секреции.
Антигистаминные препараты I поколения также выделяются широким спектром фармакологической активности, позволяющим применять их не только при аллергических заболеваниях. Так, седативные Н1‑блокаторы назначают для потенцирования действия анальгетиков и местных анестетиков (в качестве компонента литических смесей); для лечения ожогов, порезов, укусов насекомых (диметиндена малеат); в составе комплексной терапии тревожных расстройств (гидроксизин); при бессоннице, а также ряде других патологических состояний, в частности, при вестибулярных расстройствах, рвоте (в том числе у беременных, включая 1 триместр), мигрени (доксиламин, дименгидринат) и др.
Переносимость
Нельзя не отметить, что Н1‑блокаторы I поколения имеют и существенный недостаток, связанный с не самым высоким профилем безопасности. Побочные эффекты этих препаратов вызваны их проникновением через гематоэнцефалический барьер: на фоне их приёма могут развиваться вялость, сонливость, нарушение координации, головокружение, снижение способности и концентрации внимания. У детей иногда развиваются парадоксальные реакции — перевозбуждение. Возможна тахифилаксия, побочные эффекты со стороны пищеварительной системы — дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, учащение стула.
О чем предупредить клиента?
Отпуская седативные антигистаминные по рецепту врача, важно сообщить о способности этих препаратов снижать концентрацию внимания и оказывать снотворный эффект, а также рекомендовать посетителю избегать вождения автомобиля во время лечения.
Гистамин – один из важнейших медиаторов, относящийся к биогенным аминам и синтезирующийся из аминокислоты гистидина путем декарбоксилирования в тучных клетках и базофилах. Гистамин принимает участие во многих физиологических и патологических процессах в организме человека.
Действие гистамина осуществляется посредством взаимодействия со специфическими гистаминовыми рецепторами, расположенными на клетках различных тканей. Они относятся к обширному семейству рецепторов, ассоциированных с G-белками (GPCRs – G protein-coupled receptors). Группа GPCRs принимает активное участие в трансмиссии внеклеточных сигналов через клеточную мембрану путем специфического распознавания и связывания разнообразных лигандов, таких как белки, ионы, нейропередатчики и даже световые стимулы (фотоны). GPCRs широко представлены в организме и принимают участие во многих процессах – как физиологических, так и патологических, таких как обоняние, вкус, зрение, когнитивные функции, эмоции, иммунный ответ, в т.ч. аллергия, а также в регуляции деятельности сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной, дыхательной и других систем организма [1].
К настоящему времени описано четыре типа гистаминовых рецепторов (табл. 1), среди которых наиболее изучены H1- и H2-рецепторы.
В развитии аллергии принимают участие в основном H1-гистаминовые рецепторы, однако к настоящему времени накоплены данные о роли H4-гистаминовых рецепторов при иммунопатологических состояниях, в частности при аллергических болезнях [7–9]. Обсуждается возможность применения препаратов, воздействующих на H4-гистаминовые рецепторы при различных заболеваниях, в т.ч. при аллергии [10]. H2-гистаминовые рецепторы также могут участвовать в развитии аллергических проявлений [11, 12].
Интересно, что все GPCRs обладают конститутивной (спонтанной) рецепторной активностью, т.е. их активность проявляется даже в отсутствие агониста и его связи с рецептором [13]. Это наглядно объясняется моделью равновесного состояния рецептора: одновременного существования его спонтанно активных и неактивных форм. Под воздействием различных агентов может происходить нарушение равновесия и смещение в сторону активации (в случае гистаминовых рецепторов – под воздействием гистамина) или, напротив, в сторону неактивного состояния рецептора (при воздействии блокаторов H1-гистаминовых рецепторов). Кроме того, существуют нейтральные агонисты, которые связываются и с активной, и с неактивной формами рецепторов, сохраняя их равновесное состояние. Исходя из вышесказанного, H1-антигистаминные средства, по сути, являются не блокаторами, а обратными агонистами рецепторов, хотя до настоящего времени традиционно сохраняется привычная терминология [1].
Действие гистамина на H1-рецепторы представлено широким разнообразием клинических проявлений:
- со стороны кожи – отек, гиперемия, ощущение зуда, высыпания;
- верхние дыхательные пути – зуд, чихание, отек слизистой оболочки носа и придаточных пазух, увеличение секреции слизи;
- нижние дыхательные пути – отек стенки бронхов, гиперсекреция и бронхоспазм;
- слизистая оболочка глаз – зуд, гиперемия, отек и слезотечение;
- желудочно-кишечный тракт – боли в животе, рвота, диарея, усиление выработки слизи, пепсина и соляной кислоты;
- сердечно-сосудистая система – системная артериальная гипотензия и нарушение сердечного ритма.
Гистамину принадлежит одна из ключевых ролей в развитии таких аллергических заболеваний, как атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма, аллергический конъюнктивит, крапивница, а также системных анафилактических реакций [14].
Активация H1-гистаминовых рецепторов сопровождается активацией фосфолипазы C, D и A2 что в итоге приводит к высвобождению ионов кальция Ca2+ и, соответственно, к активации функции клетки. Кроме того, повышается активность ядерного фактора kB (NF-kB), что сопряжено с продукцией провоспалительных цитокинов и молекул межклеточной адгезии, таких как P-селектин, ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1), VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule 1), iNOS, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), интерлейкина-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6. Установлено, что NF-kB играет немаловажную роль в активации лимфоцитов; в частности, способствует дифференцировке Т-хелперных клеток 2-го типа, что особенно актуально при аллергических заболеваниях. Повышенный уровень NF-kB обнаруживается у больных различными типами аллергии, в т.ч. бронхиальной астмой [15]. Таким образом, H1-гистаминовые рецепторы не только участвуют в ранней фазе аллергической реакции, но и обладают более широкими иммунологическими свойствами, в т.ч. играют немаловажную роль в развитии поздней фазы аллергического воспаления. Следовательно, противоаллергическое действие антигистаминных препаратов многопланово и включает в т.ч. противовоспалительный эффект [11].
История создания этих лекарственных средств берет начало с 1937 г., когда был синтезирован первый H1-антигистаминный препарат, который не использовался как лекарственное средство ввиду своей токсичности [16]. Клиническое применение антигистаминных средств началось в 1942 г. с препарата антерган, за которым последовали дифенгидрамин (1945), хлорфенирамин, бромфенирамин и прометазин [17]. Восьмидесятые годы двадцатого столетия ознаменовались активным развитием группы антигистаминных средств, включая появление препаратов второй генерации [18].
H1-антигистаминные средства являются препаратами выбора при аллергическом рините, аллергическом конъюнктивите, крапивнице, используются в терапии атопического дерматита, системных аллергических реакций [14, 19, 20].
В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено достаточно большое количество H1-антигистаминных средств. Традиционная классификация этих препаратов делит их на две группы: I и II поколений (табл. 2).
Препараты I поколения являются неселективными агонистами H1-гистаминовых рецепторов, нередко проявляя активность в отношении рецепторов других биоактивных аминов, и, соответственно, могут оказывать антихолинергический, анти-α-адренергический и антисеротониновый эффекты. Кроме того, обладая высокой липофильностью, эти препараты хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и взаимодействуют с центральными H1-гистаминовыми рецепторами. Эти свойства обусловливают следующее: H1-антигистаминные средства I поколения часто оказывают седативный эффект (а у ряда больных, напротив, парадоксальное возбуждение), могут вызывать сухость слизистых оболочек, сгущение бронхиального секрета, запор или диарею, тошноту и тахикардию. Хотя надо отметить, что частота подобных эффектов может существенно различаться у разных препаратов и отдельных больных.
Побочные эффекты H1-антиги-стаминных препаратов I поколения могут как носить нежелательный характер, так и быть полезными в ряде клинических ситуаций; например, седация может быть необходимой ряду больных при выраженном кожном зуде. Взаимодействие препаратов с холинергическими рецепторами дополнительно способствует уменьшению зуда и чихания, нередко существенно нарушающих самочувствие больных аллергическим ринитом.
В целях безопасного применения H1-антигистаминных препаратов I поколения врачу следует помнить, что их не следует применять одновременно с антихолинергическими средствами (ингибиторами моноаминооксидазы, синтетическими противосудорожными препаратами, М-холиноблокаторами, нейролептиками, трициклическими антидепрессантами, средствами для лечения паркинсонизма). Соблюдать осторожность больным язвенной болезнью, сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом, глаукомой [11].
Кроме того, препараты I поколения (клемастин, хлоропирамин) имеют инъекционные лекарственные формы, что делает их незаменимыми при купировании острых аллергических реакций (крапивницы, ангионевротического отека) или для премедикации перед диагностическими и хирургическими вмешательствами [14, 21, 22].
Существенным преимуществом препаратов I поколения остается наличие топических лекарственных форм для интраназального, внутриконъюнктивального и накожного применения (табл. 3).
В настоящее время не рекомендовано широкое использование H1-антигистаминных препаратов I поколения для системного применения, однако их топические формы включены в большинство современных руководств по аллергическому риниту и конъюнктивиту [19, 23]. При применении этих препаратов достигается быстрый (через 15 минут), значимый противоаллергический эффект и практически отсутствуют системные побочные эффекты [21]. Есть исследования, позволяющие предполагать потенциальную противовоспалительную активность топических антигистаминных средств [24].
Единственным H1-антигистамин-ным препаратом накожного применения является диметинден, выпускается он в форме геля и эмульсии, разрешен детям с 1-го месяца. При топическом использовании диметинден проявляет противогистаминное и антикининовое действия, вследствие чего развиваются противозудный и местноанестезирующий эффекты [25]. Таким образом, диметинден можно применять при различных зудящих дерматозах. Вышеперечисленные свойства позволяют использовать накожные формы препарата в лечении солнечных ожогов [26] и при зуде, сопровождающем высыпания при ветряной оспе [27].
Антигистаминные препараты II поколения отличаются селективным воздействием на H1-гистаминовые рецепторы, практически не проникают через гематоэнцефалический барьер, что уменьшает вероятность развития седативного эффекта при их применении. Согласно данным исследований, среди препаратов этой группы при однократном приеме среднетерапевтической дозы связь с центральными H1-гистаминовыми рецепторами менее 0,1 % обнаружена у фексофенадина, при этом в психомоторном тесте эффект этого препарата на ЦНС не отличался от плацебо [28], в то время как цетиризин продемонстрировал связь с H1-гистаминовыми рецепторами в 12,5–25,2 % [29]. Имеются данные, позволяющие предполагать меньшую вероятность развития седативного эффекта у левоцетиризина по сравнению с цетиризином [30] и незначительную – у дезлоратадина [31, 32].
Для антигистаминных препаратов II поколения характерны более высокая аффинность к H1-гистаминовым рецепторам и, соответственно, более длительный эффект по сравнению со средствами I поколения, что позволяет применять большинство из них не чаще одного раза в сутки.
H1-антигистаминные препараты II поколения в настоящее время считаются препаратами выбора при аллергическом рините, крапивнице, других зудящих дерматозах [14, 19, 20, 33–36].
Ряд антигистаминных препаратов проявляет кардиотоксичность: аритмогенную активность вплоть до жизнеугрожающих форм аритмии. В связи с этим во многих странах, в т.ч. и в России, запрещены к применению астемизол и тербинафин. При приеме доз, превышающих среднетерапевтические, удлинение интервала QT на ЭКГ и развитие аритмий возможны у прометазина [37] и дифенгидрамина [38].
Многие антигистаминные средства метаболизируются в печени с участием цитохрома P450, в связи с чем не рекомендован их одновременный прием с ингибиторами этого фермента: ряд противогрибковых препаратов (итраконазол, кетоконазол), многие макролиды, некоторые антидепрессанты, циметидин и др. [11] Печеночному метаболизму не подвергаются цетиризин и левоцетиризин [39]¸ минимально – фексофенадин [40].
Немаловажное значение в педиатрической практике имеет наличие специальных детских лекарственных форм и возраст-разрешенный диапазон применения препаратов.
В настоящее время в России ни один H1-антигистаминный препарат II поколения не разрешен к применению детьми до 6 месяцев. В этой возрастной категории врач может назначать лишь диметинден и хлоропирамин (с 1 месяца), при этом детская лекарственная форма для перорального применения (капли) есть только у диметиндена. Другие препараты, использующиеся в более старшем возрасте и имеющие детские лекарственные формы, включают цетиризин (капли, сироп), ципрогептадин (сироп), левоцетиризин (капли), лоратадин (сироп, суспензия) и дезлоратадин (сироп).
Таким образом, H1-антигистаминные средства в настоящее время представлены широкой линейкой препаратов, которые могут быть использованы в педиатрической практике с учетом возраста ребенка, типа заболевания, особенностей преморбидного фона и сопутствующей патологии.
Н1‑блокаторы II поколения
Антигистаминные препараты II поколения были разработаны для устранения недостатков их предшественников. В отличие от последних, современные Н1‑блокаторы связываются и диссоциируют с Н1‑рецепторами медленно. Благодаря продолжительной связи с гистаминовыми рецепторами они способны обеспечивать длительный эффект, позволяющий применять их 1–2 раза в сутки. Доказано, что при регулярном приёме всех препаратов II поколения на протяжении месяца их терапевтический ответ не снижается, то есть тахифилаксия не развивается.
Показания
Неседативные антигистаминные препараты являются препаратами первой линии для лечения лёгких и умеренных форм аллергического ринита. Их уместно рекомендовать клиентам с незначительными симптомами аллергических заболеваний, а также аллергией средней тяжести.
Преимущества
Будучи сопоставимыми с первыми Н1‑блокаторами по антиаллергической активности, представители II поколения не проявляют седативный эффект и многие другие неблагоприятные реакции, что связано с их высокой селективностью и значительно меньшей способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.
К преимуществам следует отнести длительное действие, возможность однократного применения в сутки, а также отсутствие тахифилаксии.
Переносимость
Несмотря на очевидные преимущества, некоторые препараты II поколения обладают редким, но серьёзным побочным эффектом, — способность вызывать нарушения сердечного ритма в виде удлинения интервала QT, развития желудочковой ари), атриовентрикулярной блокады и блокады ножек пучка Гиса. Подобные аритмии проявляются эпизодами головокружения, обмороками, однако нередко могут протекать бессимптомно.
Кардиотоксический эффект носит дозозависимый характер. При применении препаратов в терапевтических дозах аритмогенные свойства практически не проявляются. Это связано с тем, что большинство антигистаминных II поколения представляют собой пролекарства, которые почти не определяются в кровотоке из‑за быстрой биотрансформации с образованием активных и длительно действующих метаболитов. Следует отметить, что биотрансформация антигистаминных препаратов II поколения происходит с помощью изофермента системы цитохрома Р450, активность которого могут угнетать некоторые препараты, в частности, кетоконазол, итраконазол, флуоксетин, флавоноид, содержащийся в соке грейпфрута и ряд других.
При передозировке, повышении концентрации пролекарства в крови, а также состояниях, при которых снижается скорость биотрансформации препарата (например, циррозе печени, одновременном назначении с препаратами, угнетающими активность изофермента системы цитохрома Р450), выраженность кардиотоксического эффекта Н1‑блокаторов II поколения увеличивается. Дополнительными факторами риска служат уже существующий синдром удлинённого интервала QT, одновременный приём препаратов с аритмогенной активностью, электролитные нарушения.
В то же время при правильном применении, соблюдении режима дозирования и противопоказаний антигистаминные II поколения хорошо переносятся и могут считаться безопасными для лечения аллергических заболеваний.
Аритмогенных свойств лишены лоратадин — как сам препарат, так и его активный метаболит, — а также дезлоратадин и фексофенадин. Кстати, последние не метаболизируются с участием изофермента системы цитохрома Р450 и не вступают в лекарственные взаимодействия с препаратами, угнетающими его активность.
О чём предупредить клиента?
Отпуская препараты этой подгруппы, важно напомнить о необходимости соблюдения режима дозирования во избежание развития побочных эффектов, в частности, кардиотоксического действия.
Кроме того, уместно обратить внимание клиента на то, что антигистаминные II поколения не следует принимать одновременно с препаратами, которые конкурируют с ними за печёночный метаболизм (кетоконазол, итраконазол, ранитидин, флуоксетин и другие).
