Навельбин (Navelbine, Винорелбин) капсулы 20мг №1 — Инструкция

Фармакологические свойства препарата Винорелбин ‘эбеве’

Фармакодинамика. Винорелбин относится к антинеопластическим средствам группы винкаалкалоидов. Он влияет на молекулярном уровне на динамический баланс тубулина/микротрубочек и предотвращает полимеризацию тубулина. Винорелбин действует преимущественно на митотические микротрубочки. Влияние на аксональные микротрубочки наблюдается при высоких концентрациях препарата. Эффект спирализации тубулина при действии винорелбина менее выражен, чем при действии винкристина. Винорелбин ингибирует митоз в G2/M-фазах клеточного цикла и служит причиной гибели клеток в период интерфазы и во время митоза. Фармакокинетика. После в/в введения наблюдается трехфазное снижение концентрации винорелбина в плазме крови. Продолжительность терминального периода полувыведения из плазмы крови 40 ч. Общий клиренс винорелбина высокий (1,3 л/ч• кг). Экскретируется винорелбин преимущественно с желчью, почечная экскреция незначительна (18,5%). Объем распределения винорелбина превышает 40 л/кг. Винорелбин умеренно связывается с белками плазмы крови (13,5%) и в значительной мере связывается с тромбоцитами (78%). Винорелбин очень хорошо проникает в легочную ткань (соотношение концентраций винорелбина в легочной ткани и плазме крови превышает 300). В моче человека определяется преимущественно винорелбин в неизмененном виде, а также его метаболит деацетилвинорелбин в незначительной концентрации.

Навельбин (Navelbine) Винорелбин (Vinorelbine)

Виды опухолей » Лекарственные средства этой группы »

Регистрационный номер: П №011707/01; ЛС-000704. Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, алкалоид. Код АТХ: L01CA04. Лекарственная форма: Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; капсулы 20 мг, 30 мг.

Состав

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл

Капсулы

Описание

Концентрат: прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета. Капсулы: мягкие желатиновые капсулы (овальные, размер 3) 20 мг, светло-коричневого цвета с надписью «N20» красного цвета. Содержимое капсул — вязкий раствор от светло-желтого до оранжево-желтого цвета. Мягкие желатиновые капсулы (продолговатые, размер 4) 30 мг, розового цвета с надписью «N30» красного цвета. Содержимое капсул — вязкий раствор от светло-желтого до оранжево-желтого цвета.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика: Винорелбин (алкалоид барвинка розового, получаемый полусинтетическим путем) – противоопухолевое средство из группы винкаалкалоидов.

Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз в фазе G2-M и вызывает разрушение клеток в интерфазе или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении высоких доз оказывает влияние и на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.

Фармакокинетика: После внутривенного введения препарата прослеживается трехфазная кинетика. Средний период полувыведения в конечной фазе составляет 40 (27.7-43.6) ч. При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Максимальные концентрации достигаются через 1.5-3 ч. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40%. Прием пищи не влияет на степень всасывания.

Связывание с белками плазмы составляет 13.5%. Интенсивно связывается с клетками крови и особенно с тромбоцитами (78%). Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. Высокие концентрации определяются в селезенке, печени, почках, легких и вилочковой железе, умеренные – в сердце и мышцах, минимальные – в жировой ткани и костном мозге. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Концентрация в легких в 300 раз превышает концентрацию в плазме. Метаболизируется в печени, главным образом под действием изоформы фермента CYP 3A4, относящегося к системе цитохромов Р450. Образует ряд метаболитов; один из метаболитов – диацетилвинорелбин, являющийся основным метаболитом в крови, сохраняет противоопухолевую активность. Выводится преимущественно с желчью.

Фармакокинетика Навельбина, вводимого в дозе 20 мг/м2 еженедельно у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью, не меняется. Фармакокинетика Навельбина не зависит от возраста пациентов.

Показания:

• немелкоклеточный рак легкого;
• рак молочной железы;
• рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами пероральных кортикостероидов).

Противопоказания:

• повышенная чувствительность к винкаалкалоидам или другим составным частям препарата;
• содержание нейтрофилов <1500 клеток/мкл крови, содержание тромбоцитов <75 000 клеток/мкл крови (при в/в введении) и <100 000 клеток/мкл крови (при приеме внутрь);
• тяжелые инфекционные заболевания во время начала терапии или перенесенные в течение последних 2-х недель;
• выраженная недостаточность функции печени, не связанная с опухолевым процессом;
• потребность в постоянной оксигенотерапии – у больных с опухолью легкого;
• заболевания и состояния, приводящие к снижению всасывания в ЖКТ (для капсул Навельбина);
• беременность и период кормления грудью.

С осторожностью использовать при дыхательной недостаточности, угнетении костно-мозгового кроветворения (в т.ч. после предыдущей химиотерапии или лучевого лечения), запорах или явлениях кишечной непроходимости в анамнезе, нейропатии в анамнезе.

Способ применения и дозы

Навельбин применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

Концентрат Навельбина вводится строго внутривенно в виде 6-10-минутной инфузии. Капсулы принимают внутрь целиком, запивая водой, не разжевывая и не рассасывая во рту. В режиме монотерапии обычная доза препарата для внутривенного введения составляет 25-30 мг/м2 поверхности тела один раз в неделю.

Навельбин разводят в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы до концентрации 1.0-2.0 мг/мл (в среднем в 50 мл). После введения препарата вену следует промыть, введя дополнительно не менее 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Для пациентов с площадью поверхности тела ≥2 м2 разовая доза Навельбина, вводимого внутривенно, не должна превышать 60 мг.

Рекомендуемая разовая начальная доза Навельбина для приема внутрь составляет 60 мг/м2 поверхности тела один раз в неделю. После третьего приеме дозу рекомендуется увеличить до 80 мг/м2.

Увеличение дозы с 60 мг/м2 до 80 мг/м2 может быть осуществлено, если на протяжении трех недель приеме Навельбина не отмечено нейтропении 4 степени (<500 клеток/мкл) или был один эпизод нейтропении 3 степени (<1000 клеток/мкл и ≥500 клеток/мкл) и содержание нейтрофилов перед очередным приемом не ниже 1500 клеток/мкл.

Если при использовании Навельбина в дозе 80 мг/м2 отмечена нейтропения 4 степени (<500 клеток/мкл) или 2 случая нейтропении 3 степени (<1000 клеток/мкл и ≥500 клеток/мкл), в последующие 3 приема необходимо снизить дозу Навельбина с 80 до 60 мг/м2 в неделю.

Если содержание нейтрофилов не снижалось менее 500 клеток/мкл или не наблюдалось более одного снижения содержания нейтрофилов в диапазоне от 500 до 1000 клеток/мкл в течение трех недель приема Навельбина в дозе 60 мг/м2 (согласно приведенным выше рекомендациям), можно снова увеличить дозу препарата с 60 до 80 мг/м2 в неделю.

Рекомендуемые дозы Навельбина в капсулах в зависимости от площади поверхности тела пациента (BSA) приводятся в следующей таблице.

Для пациентов с BSA≥2 м2 общая разовая доза Навельбина, принимаемого внутрь, никогда не должна превышать 120 мг в неделю при назначении препарата в дозе 60 мг/м2 и 160 мг в неделю при дозе 80 мг/м2.

Применение Навельбина внутрь в дозах 60 мг/м2 и 80 мг/м2 соответствует внутривенному введению Навельбина в дозах 25 мг/м2 и 30 мг/м2.

При полихимиотерапии доза и частота введения Навельбина (как внутривенно, так и внутрь) зависят от конкретной программы противоопухолевой терапии.

При снижении содержания нейтрофилов <1500 клеток/мкл или тромбоцитопении <75 000 клеток/мкл крови (при в/в введении) или <100 000 клеток/мкл крови (при приеме внутрь) очередное введение или прием внутрь Навельбина откладывают на 1 неделю. Если из-за гематологической токсичности пришлось воздержаться от 3-х еженедельных введений или приемов препарата, применение Навельбина рекомендуется прекратить.

Коррекция режима дозирования Навельбина при печеночной недостаточности: у больных с выраженной печеночной недостаточностью Навельбин должен назначаться с осторожностью, в дозе, сниженной на 33%.

Дети: безопасность и эффективность Навельбина у детей не изучена.

Пожилые люди: какие-либо специальные инструкции по применению Навельбина у пожилых отсутствуют.

Побочные действия: Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), крайне редко (<1/10000).

Со стороны органов кроветворения: очень часто – нейтропения, анемия, тромбоцитопения, присоединение вторичных инфекций на фоне угнетения костномозгового кроветвроения; часто – лихорадка (>38°С) на фоне нейтропении; иногда – сепсис, септицемия; крайне редко – осложненная септицемия, в некоторых случаях приводящая к летальному исходу.

Наименьшее число нейтрофилов наблюдается на 7-10 день от начала терапии, восстановление происходит в последующие 5-7 дней. Кумулирования гематоксичности не отмечено.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилактический шок или ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: очень часто – парестезии, гиперестезии, снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов; часто – слабость в ногах; иногда – тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, как правило, обратимого характера.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – повышение или снижение артериального давления, приливы жара и похолодание конечностей; редко – ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда), выраженная гипотония, коллапс; крайне редко – тахикардия, сердцебиение и нарушение сердечного ритма.

Со стороны органов дыхания: иногда – одышка, бронхоспазм; редко – интерстициальная пневмония (при комбинированной терапии с митомицином), острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны системы пищеварения: очень часто – тошнота, рвота, стоматит, запор, диарея, преходящее повышение функциональных проб печени (АЛТ, АСТ); редко – панкреатит, повышение уровня билирубина, парез кишечника.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто – алопеция; редко – кожные высыпания.

Местные реакции: часто – боль/жжение или покраснение в месте инъекции, изменение окраски вены, флебит; при экстравазации – целлюлит, возможно, некроз окружающих тканей.

Прочие: часто – повышенная утомляемость, миалгия, артралгия, лихорадка, боли различной локализации, включая боль в грудной клетке, боль в нижней челюсти и в области опухолевых образований; редко – гипонатриемия; очень редко – геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Передозировка: Основные ожидаемые проявления передозировки включают в себя подавление функции костного мозга и проявления нейротоксичности. Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Лечение симптоматическое.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

При совместном применении с другими цитостатиками возможно взаимное усугубление побочных эффектов, в первую очередь – миелосупрессии.

При совместном применении с митомицином С возможно развитие острой дыхательной недостаточности.

При применении совместно с паклитакселом повышается риск нейротоксичности. Применение на фоне лучевой терапии приводит к радиосенсибилизации. Применение Навельбина после лучевой терапии может привести к повторному появлению лучевых реакций.

Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами цитохрома P450 может привести к изменению фармакокинетики Навельбина.

Особые указания

Лечение Навельбином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Лечение Навельбином проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и уровень гемоглобина перед каждой очередной инъекцией или приемом внутрь. При содержании нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл и/или тромбоцитов менее 75 000 клеток/мкл (при в/в введении) и менее 100 000 клеток/мкл (при приеме внутрь) введение очередной дозы следует отложить до восстановления нормального уровня.

При выраженном нарушении функции печени дозы Навельбина следует снизить на 33%.

При нарушении функции почек необходимо усиленное наблюдение за больным. При появлении признаков нейротоксичности 2 и более степени применение Навельбина следует прекратить.

При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать больного для исключения легочной токсичности.

При экстравазации инфузию препарата следует немедленно прекратить, оставшуюся дозу вводят в другую вену.

В случае появления тошноты или рвоты после приема капсул Навельбина ту же дозу принимать не следует.

Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии необходимо использовать надежные меры контрацепции.

При попадании действующего вещества в ротовую полость рекомендуется прополоскать рот водой или любым солевым раствором.

При попадании Навельбина в глаза их следует обильно и тщательно промыть водой.

В связи с наличием сорбитола Навельбин не следует использовать у больных с наследственной непереносимостью фруктозы.

Форма выпуска: Концентрат для приготовления раствора для инфузий по 1 мл (10 мг) и 5 мл (50 мг) во флаконах из бесцветного стекла, укупоренных пробкой из бутил- или хлорбутилкаучука (эластомера), обкатанных алюминиевым колпачком с пластиковой крышечкой. По 10 флаконов в упаковке из пенопласта (термоконтейнере) с прилагаемой инструкцией по применению. По одному термоконтейнеру в картонной пачке.

Капсулы по 20 мг, 30 мг в блистерах из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По одной капсуле в блистере. По одному блистеру с прилагаемой инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения: Список Б.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий: при температуре от 2° до 8°С, в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Капсулы: при температуре от 2° до 8°С, в недоступном для детей месте.

После дополнительного разведения препарата его физическая и химическая стабильность сохраняется в течение 8 дней при комнатной температуре (20°±5°С) или в холодильнике (при температуре от 2° до 8°С).

С микробиологической точки зрения препарат после разведения следует использовать немедленно. Если препарат не был введен немедленно, медицинский работник берет на себя ответственность за условия и продолжительность его хранения до введения. Обычно длительность такого хранения не должна превышать 24 часа при температуре от 2° до 8°С, за исключением тех случаев, когда разбавление производили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Срок годности: Концентрата – 3 года. После дополнительного разведения препарата физиологическим раствором или раствором глюкозы срок хранения составляет 24 часа при комнатной температуре. Капсул по 20 и 30 мг – 2,5 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска: По рецепту.

Применение препарата Винорелбин ‘эбеве’

Предназначен только для в/в введения. Категорически запрещается вводить препарат интратекально! Перед введением р-ра для инфузий необходимо убедиться, что игла находится в вене. При попадании препарата в окружающие сосуд ткани возможно их значительное раздражение. В случае экстравазации следует немедленно прекратить введение препарата и продолжить его в другую вену. Применение у взрослых При монотерапии винорелбин обычно вводят в дозах 25–30 мг/м2 поверхности тела еженедельно. В случае комбинированной терапии препарат можно вводить в тех же дозах, но через большие промежутки времени, например в 1-й и 5-й день или 1-й и 8-й день курса продолжительностью 3 нед. Винорелбин можно вводить путем медленных в/в инъекций (продолжительность 5–10 мин) после разведения 20–50 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или путем коротких в/в инфузий (продолжительность 20–30 мин) после разведения 125 мл 0,9% р-ра натрия хлорида. После окончания введения препарата всегда вводят 0,9% р-р натрия хлорида для промывания вены. Корригирование дозы В случае тяжелых нарушений функции печени дозу винорелбина следует снизить (обычно дозу снижают на треть и более). В случае тяжелых нарушений функции почек в снижении дозы нет необходимости, поскольку винорелбин экскретируется преимущественно с желчью. Во время лечения винорелбином следует постоянно контролировать картину периферической крови. Максимальная разовая доза препарата — 35 мг/м2 поверхности тела. Максимальная курсовая доза — 60 мг. Инструкции для персонала Концентрат для приготовления р-ра для инфузий можно разводить 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы. Количество необходимого р-ра определяется способом введения (медленная в/в инъекция или быстрая в/в инфузия). С микробиологической точки зрения разбавленный р-р следует использовать немедленно. Если р-р для инфузий не используется сразу же после приготовления, срок и условия его хранения контролируются ответственным лицом. С микробиологической точки зрения период хранения р-ра обычно не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если только он не разводился в контролируемых асептических условиях. Инфузионные р-ры, приготовленные путем разведения Винорельбина «Эбеве» 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы, физически и химически стабильны на протяжении 28 дней в случае хранения в холодильнике или при комнатной температуре в защищенном от света месте. В случае хранения при комнатной температуре в незащищенном от света месте инфузионные р-ры сохраняют стабильность на протяжении 4 сут. Можно использовать лишь прозрачные, бесцветные или светло-желтые р-ры. При работе с Винорельбином «Эбеве», как и с другими цитотоксическими препаратами, следует соблюдать осторожность и обязательно пользоваться перчатками, масками и защитной одеждой. Приготовлением р-ров для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне. Рабочее место должно быть закрыто одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с пленочным покрытием с обратной стороны. Беременные к работе с препаратом не допускаются. Следует предотвращать попадание винорелбина в глаза, поскольку это может вызывать их тяжелое раздражение, вплоть до образования язв роговицы. Если это все же произошло, следует немедленно промыть глаза большим количеством 0,9% р-ра натрия хлорида (промывать на протяжении 15 мин). Неиспользованные р-ры, инструменты и материалы, которые контактировали с р-рами винорелбина, следует уничтожать согласно процедуре, определенной местными органами здравоохранения.

Навельбин (винорельбин) в лечении рака легкого

Немелкоклеточный рак легкого сегодня считается опухолью, чувствительной к химиотерапии благодаря внедрению в широкую клиническую практику таких современных препаратов, как навельбин, паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, иринотекан. В стандарты химиотерапии 1–й линии НМРЛ включены комбинации на основе производных платины и одного из вышеуказанных препаратов, что позволяет получить общий эффект у 40–60% больных и однолетнюю выживаемость 30–50%. Навельбин – полусинтетический винкаалкалоид – ингибирует по- лимеризацию тубулина микротрубочек. Уже при проведении клинических исследований по I–II фазе была отмечена эффективность Навельбина у больных диссеминированным НМРЛ. При проведении этих исследований Навельбин вводили в дозе 25–30 мг/м2 1 раз в неделю в течение 2–3 месяцев до токсичности. Дозолимитирующей токсичностью была нейтропения III–IV степени в 21% [1]. Отмечен низкий уровень других побочных эффектов: инфекции, тошноты, рвоты, аллопеции, периферической нейропатии. В таблице 1 представлены результаты II фазы изучения Навельбина при НМРЛ III–IV ст. [2]. При изучении монотерапии Навельбином у 76 больных НМРЛ в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН общий эффект отмечен в 30,2%, медиана выживаемости – 36 недель [3]. Полученные результаты (общий эффект 12–31,1%,выживаемость 25–52,4 недели) послужили основанием для организации и проведения крупных клинических исследований Навельбина по III фазе у больных НМРЛ, по изучению эффективности Навельбина в комбинации с производными платины, т.к. ранее стандартной комбинацией для лечения НМРЛ считалась комбинация цисплатин + этопозид. Эффективность комбинаций Навельбина с цисплатином и карбоплатином представлена в таблицах 2 и 3.

В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН комбинацию Навельбин + цисплатин в 1–й линии лечения получили 44 больных НМРЛ III–IV ст. Использовался режим: Навельбин 25 мг/м2 1, 8, 15, 22 дни + цисплатин 100 мг/м2 1 день. Цикл лечения 28 дней. Общий эффект получен у 43,2%, полный эффект 2,3%, стабилизация процесса 22,7%. Медиана выживаемости составила 46 недель, однолетняя выживаемость – 38,6%. Основным видом токсичности были нейтропения (III–IV ст. 77,2%), анемия (III–IV ст. 22,7%), нейротоксичность (I–II ст. 4,5%) [2]. В последние годы при НМРЛ ведется активное изучение много- компонентных режимов химиотерапии на основе цисплатина и новых цитостатиков с целью повышения эффективности лечения. Проводятся такие исследования и с Навельбином (табл. 4). Сводные данные по клиническим испытаниям с тремя цитостатиками при НМРЛ представлены в таблице 5. Как видно из представленных данных, Навельбин хорошо комбинируется как с производными платины, так и с другими новыми препаратами для лечения НМРЛ и не уступает им по эффективности. В работе К. Takeda, 2002 [22] также не отмечено различий в эффективности при сравнении комбинаций иринотекан + цисплатин, паклитаксел + цисплатин, гемцитабин + цисплатин, Навельбин + цисплатин (кооперированное исследование 602 больных). При невозможности использования у больных НМРЛ производных платины многие исследователи применяют комбинации, в состав которых входит Навельбин. Для больных НМРЛ, получивших 1 линию химиотерапии, ведется активный поиск эффективных комбинаций среди новых препаратов. По данным Pectasides et al., [27] во 2–й линии Навельбин в комбинации с иринотеканом (Навельбин 25 мг/м2 1,15 дни + иринотекан 150 мг/м2 1, 15 дни, каждые 28 дней) оказался эффективным у 14,6% больных при стабилизации у 21,3% больных и медиане выживаемости 7,8 месяцев. Комбинация: гемцитабин 1000 мг/м2 + Навельбин 25 мг/м2 1, 5 дни каждые 28 дней во 2–й линии (после паклитаксела и карбоплатина) оказалась эффективной у 11 из 28 больных (частичный эффект), стабилизация процесса – у 9 из 28 больных, медиана выживаемости –18 недель (табл. 6) [28]. Учитывая хорошую переносимость, Навельбин активно используется у пожилых больных как в монотерапии, так и в комбинациях (табл. 7). Монотерапия Навельбином у пожилых позволяет получить эффект в 19,7–39,1% при медиане выживаемости 29–53 недели [29]. В последние годы активно развивается неоадъювантная химиотерапия НМРЛ и это доказано для III ст. заболевания [35]. Естественно, как один из новых активных при НМРЛ препаратов, Навельбин изучается в режимах адъювантной и неоадъювантной химиотерапии. По данным Martins et al. [36], при неоадъювантном использовании комбинации Навельбин + цисплатин 27% больных III ст. НМРЛ были оперированы, у 70% зарегистрирован полный эффект, 3 года живы 22,5%. Комбинация цисплатин + эпирубицин + Навельбин (3 курса до операции) у пожилых больных НМРЛ IIIA ст. позволила получить общий эффект в 55% и 66% больных прооперировать [37]. По данным МОКОБ [38], при неоадъювантном применении 2–х циклов химиотерапии по схеме цисплатин 100 мг/м2 1 день + Навельбин 25 мг/м2 1, 8 дни объективный эффект отмечен в 63%, стабилизация – в 28,6%, прооперированы 89% больных. Патоморфоз III–IV степени – у 31% больных. При оценке отдаленных результатов после 24–х месяцев наблюдения отмечается достоверное увеличение продолжительности жизни больных, получавших химиотерапию, по сравнению с просто оперированными больными. В таблице 8 сведены данные всех 9 сравнительных рандомизированных клинических исследований III фазы, которые наиболее полно характеризуют место Навельбина в х/т НМРЛ. Суммируя данные приведенных выше исследований (более 1750 больных), можно заключить, что комбинация Навельбин + цисплатин в х/т НМРЛ IIIB–IV ст. обеспечивает: объективный ответ у 25–44%, медиану выживаемости 8–11,6 мес., 1–летнюю выживаемость 33–48%. Таким образом, комбинация Навельбин+цисплатин является одной из оптимальных возможностей первого выбора при х/т НМРЛ, и решение врача принимается с учетом инидивидуальных особенностей пациента, профиля токсичности цитостатиков и стоимости лечения. На протяжении многих лет предметом дискуссии оставалась целесо- образность адъювантной (послеоперационной) химиотерапии у больных с ранними стадиями НМРЛ, перенесших радикальную операцию. Существен- ный вклад в аргументацию «за» вносят результаты исследования III фазы, опубликованные на ASCO 2004 (Winton T. et al. Phase III randomized trial or adjuvant vinorelbine and cisplatin in completely resected stage IB and II nonsmall cell lung cancer. Proc.Am.Soc.Clin.Oncol. 2004; Vol 23: abstr. 7018 — oral communication). Было показано, что в результате использования х/т Навельбин 25 мг/м2 еженед. + цисплатин 50 мг/м2 Д1, 8 цикл 4 недели, 4 цикла после радикальной операции у больных НМРЛ достигнуто (по сравнению с контрольной группой): – увеличение 5–летней безрецидивной выживаемости на 13% (61% vs48%) – увеличение 5–летней общей выживаемости на 15% (69% vs54%) Результаты высокодостоверны. Комбинация Навельбина с цисплатином, таким образом, обеспечивает кардинальное улучшение результатов лечения ранних стадий НМРЛ. Учитывая, что стандартным методом лечения больных с неоперабельной III стадией НМРЛ является сочетанное химиолучевое лечение, в последние годы ведутся активные исследования по использованию новых препаратов, в том числе и Навельбина, в комбинации с различными режимами облучения (гиперфракционирования, сочетанное использование). При использовании навельбина в комбинации с производными платины и различными режимами облучения у неоперабельных больных НМРЛ общий эффект удается получить в 60–83% случаев [40,41,42]. Исследования продолжаются. Разработана пероральная форма Навельбина, который равен по эффективности внутривенной форме, более удобен в использовании и в настоящее время активно изучается в различных комбинациях при НМРЛ [43,44]. Стандартный режим для перорального Навельбина (монотерапия): 60 мг/м2 1 раз в неделю 3 введения, затем 80 мг/м2 в неделю под контролем показателей крови. В немногочисленных исследованиях при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ) эффективность Навельбина в 1–й линии составляет 27%, во 2–й линии – 12–16% при длительности ремиссии 10–17 недель. Комбинация Навельбина с вепезидом и цисплатином эффективна в 77% при локализованном МРЛ и в 40% при диссеминированном МРЛ [45]. Одним из наиболее активно изучаемых в настоящее время направлений в лечении НМРЛ является использование «таргетных» препаратов в комбинации с химиопрепаратами. Начата I фаза клинического изучения у больных HMPЛ комбинации Навельбин + тарцева (ингибитор тирозинкиназ- ных рецепторов эпидермального фактора роста) [46]. При использовании цетуксимаба в комбинации с цисплатином и Навельбином у больных НМРЛ общий эффект отмечен в 59%, а в группе получавших только химиотерапию общий эффект – 36% [47]. Исследование продолжается. Таким образом, Навельбин является одним из эффективных препаратов, входящих в стандартные режимы лечения НМРЛ, обладает умеренной токсичностью, хорошо комбинируется с другими препаратами и лучевой терапией, может использоваться амбулаторно, а также у пожилых и ослабленных больных.

Литература 1. Furuse K., Fukuoka M., Kuba M., et al. Randomized study of vinorelbine versus vindezine in previously untreated stage IIIB or IV NSCLC. Ann. Oncol., 1996, v. 7, N8, p. 815–820. 2. Маренич А.Ф., Горбунова В.А. Современные противоопухолевые пре- параты в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) III–IV стадии. В сб.: «Новое в терапии рака легкого» под ред. Проф. Н.И. Переводчико- вой, Москва, 2003, с. 81–117. 3. Бесова Н.С. Результаты клинического изучения новых противоопухоле- вых препаратов навельбина и нитруллина при НМРЛ. Автореферат канд. дисс. Москва, 1997. 4. De Marinis F., Rimoldi R., Piacenza G., et al. Advanced non–small cell lung cancer: treatment with cisplatin and two different schedules of vinorelbine. Proc. 4th Int. Cancer Conf, Perugia, 1993. 5. Piazza E., Filipazzi V., Pho В., et al. Cisplatin – vinorelbine association chemotherapy in the treatment of locally advanced NSCLC. Proc. IASLC, 1994(suppl. l),p. 128, N490. 6. Martoni A., Guaraldi M., Piana E., et al. Phase III trial on high–dose epirubicin – cisplatinum (CP) vs vinorelbine + CP in advanced Non Small Cell Lung Cancer. Proc. ASCO, 1996, v. 15, p. 373, N 1108. 7. Terrasa J., Rifa J., Grcia–Bueno J.M., et al. Cisplatin and Vinorelbine in advanced Non–Small Cell Lung Cancer. Ann. Oncol, 1996, v. 7, suppl. 5, p. 97, N416P. 8. Adam Z., Koler V., Rozaner P., et al. Combinated treatment with Navelbine and Cisplatin in patients suffering from inoperable Non Small Cell Lung Cancer. Proc. SOMPS, 1995, p. 263, N.P6070. 9. Bretti S., Gorzengo G., La Ciura P., et al. Cisplatin and Vinorelbine Combination Chemotherapy in Stage III–IV Non Small Cell Lung Cancer: A Multicenter Phase II Trial. Ann. Oncol., 1994, v. 5, suppl. 8, p. 153, N. P7650. 10. Coppola F., Capo A., van Koten M., et al. Phase П study: Navelbine + Cisplatin in Non–Operable Non–Small Cell Lung Cancer Stage IIIB–IV. Ann. Oncol, 1994, v. 5, suppl. 8, p. 158, N792. 11. Jacoulet P., Gamier G., Breton J.I., et al. Navelbine and Carboplatin combination in advanced Non–Small Cell Lung Cancer: a phase MI study with a CBDCA dose–escalation scheme. Proc. SOMPS, 1995, p. 146. 12. Santomaggio С., Right R., Tucci E., et al. Carboplatin and Vinorelbine in metastatic Non Small Cell Lung Cancer. Preliminary results. Proc. IASLC, v. 11, suppl. l,p. 125, N478. 13. Masotti A., Borzelino G., Zaunini G., et al. Efficacy and toxicity of vinorelbine – Carboplatin combination in the treatment of advanced adenocarcinoma or large–cell carcinoma of the lung. Tumori, 1995, v. 81, pp. 112–116. 14. Garst J., Crawford J., O`Rourke M., et al. Vinorelbine and Carboplatin for the treatment of patients with advanced Non Small Cell Lung Cancer: a phase П response, toxicity and survival study. Proc. ASCO, 1996, v. 15, p. 404, N1233. 15. Colleoni M., Vicario G., Nelli P., et al. A randomized phase П trial of Carboplatin, Vinorelbine versus Cisplatin, Mitomycin C, Vinorelbine in advanced Non–Small Cell Lung Cancer. Ann. Oncol., 1996, v. 7, suppl. 5, p. 98, N464P. 16. Niho S., Kubota K., Araki K., et al. A phase П study of gemcitabine, vinorelbine and cisplatine in advanced NSCLC. ASCO, 2001, v. 20, p. 241b, N2716. 17. Friedman E.L., Straus M.I., Ambunder J.M. Vinorelbine, paclitaxel and carboplatin for adenocarcinoma of the lung. ASCO, 2000, v. 19, p. 512, N2004. 18. Bameto J., Sanchez R.P., Noguer M., et al. Alteraant chemotherapy with cisplatin, vinorelbine and gemcitabine–paclitaxel as first–line treatment for advanced NSCLC. ASCO, 2001, v. 20, p. 241b, N2715. 19. Hosoe S., Komuta K., Shibata K., et al. Gemcitabine and vinorelbine followed by docetaxel in patients with advanced NSCLC: final results of phase II trial of sequential non platinum triplet combination chemotherapy. Proc. ASCO, 2002, v. 21, 315a, N1259. 20. Buffani L., Dougiovanni D., Addeo A., et al. Sequential chemotherapy with cisplatin / vinorelbine followed by paclitaxel / gemcitabine in advanced NSCLC: a phase II study. Proc. ASCO, 2002, v. 21, p. 21 Ib, N2664. 21. Bum P., Kelly K., et al. Clinical Lung Cancer. 2000, 2 (suppl. 1), 23–8. 22. Takeda K., Negoro S., Ohashi Y., et al. Preliminary Results of Four Arm Cooperative Study for Advanced Non–Small Cell Lung Cancer in Japan. Lung Cancer, 2003, v. 41, suppl. 2, s. 64, N.0–219. 23. Katakami N., Nishimura Т., Sugiura Т., et al. Vinorelbine plus gemcitabine in the treatment of chemotherapy naive stage IIIB/IV NSCLC. ASCO, 2001, v.20,p.255b,N2773. 24. Westeel V., Breton J., Braun D., et al. Gemcitabine and vinorelbine – a phase II study of a weekly low–dose combination without rest in advanced NSCLC. ASCO, 2001, v. 20, p. 250b, N 2751. 25. Tsao A., Kirn E.S., Nazario A., et al. Phase II study of vinorelbine and docetaxel in the treatment of advanced non–small cell lung cancer as front line and second line therapy. Proc. ASCO, 2003, v. 22, 691, N 2779. 26. Nagashima S., Nakamura Y., Kasai Т., et al. Phase I study of vinorelbine and weekly irinotecan as first line chemotherapy in patients with advanced non–small cell lung cancer. Proc. ASCO, 2003, v. 22, 698, N 2808. Полный список литературы Вы можете найти на сайте https://www.rmj.ru 27. Pectasides D.G., Fountzilas G., Rigopoulos A., et al. An outpatient second–line chemotherapy with irinotecan and vinorelbine in patients with NSCLC previously treated with cisplatin–based chemotherapy. Proc. ASCO, 2002, v. 21,p.327a,N1307. 28. Moutalar J., Lopez–Tendeno P., Diaz–Bedverdge R., et al. Gemcitabine–Vinorelbine as second line chemotherapy in advanced non–small cell lung cancer previously treated with Paclitaxel , Carboplatin. Lung Cancer, 2003, v.41,suppl.2,s.95,P–19. 29. Бесова Н.С. Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого у по- жилых. В сб.: «Новое в терапии рака легкого» под ред. Проф. Н.И. Пе- реводчиковой,2003,с.133–143. 30. Lippe P., Imperatory I., Casadei V., et al. Weekly cisplatin and vinorelbine in advanced non small cell lung cancer elderly patients. A phase II study. Ann. Oncol., v. 11, suppl. 4, 2000, p. 73, N321. 31. Martins S., Perreira J., Ikari F., et al. Chemotherapy with cisplatin and vinorelbine for elderly non–small cell lung cancer patients. Proc. ASCO, 1999, v. 18, N1890. 32. Maestu I., Munoz J., Lorenzo G.A., et al. Assessment of comorbidity, symptoms and functional status in advanced non small cell lung cancer elderly patients treated with gemcitabine and vinorelbine. Lung Cancer, 2003, v. 41, suppl. 2, s. 91, N. P–2. 33. Le Caer H., Delhoume J.Y., Thomas P.A., et al. A multicenter phase II study of carboplatin / vinorelbine in advanced non–small cell lung cancer in elderly patients. Lung Cancer, 2003, v. 41, suppl. 2, s. 93, N.

Побочные эффекты препарата Винорелбин ‘эбеве’

Со стороны системы крови Дозолимитирующим фактором при терапии винорелбином является нейтропения. Она является обратимой (показатели быстро (через 5–7 дней) нормализуются) и некумулятивной. Следующие курсы лечения можно назначать лишь после нормализации количества гранулоцитов. Также отмечаются анемия и тромбоцитопения, однако они редко бывают тяжелыми. Со стороны иммунной системы Как и другие винкаалкалоиды, винорелбин в единичных случаях может вызывать развитие одышки и бронхоспазма, а также чрезвычайно редко — локальных и генерализованных кожных реакций. Со стороны нервной системы Периферическая нейропатия. Поражение обычно ограничиваются снижением или утратой глубоких сухожильных рефлексов. Возможна парестезия. Эти эффекты являются дозозависимыми и проходят после прекращения лечения. Автономная нейропатия. Главным ее симптомом является парез кишечника, который служит причиной запора. В отдельных случаях может развиться паралитическая непроходимость кишечника. Лечение винорелбином можно продолжить после восстановления нормальной перистальтики. Со стороны сосудов При многократном введении винорелбина возможна жгучая боль в месте инъекции и локальный флебит. При введении винорелбина путем болюсных инъекций с дальнейшим промыванием вены большим количеством 0,9% р-ра натрия хлорида этот эффект менее выражен. В некоторых случаях винорелбин приходится вводить через центральный венозный катетер. Со стороны ЖКТ Запор (см. побочные эффекты со стороны нервной системы), диарея, тошнота/рвота; для ослабления выраженности этих эффектов применяются антиэметические средства. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция (ее тяжесть может прогрессивно возрастать при повторении курсов лечения). Побочные эффекты общего характера и местные реакции Иногда отмечается боль в челюстях. Паравенозное введение может служить причиной местных реакций (в единичных случаях — некроз тканей). По-видимому, винорелбин обладает мутагенными свойствами, учитывая его действие на митотический аппарат клетки. При продолжительном введении винорелбина лабораторным животным каждые 2 нед канцерогенные эффекты не отмечали. Эксперименты на животных проявили эмбрио- и фетолетальное и тератогенное действие винорелбина.

Особые указания препарата Винорелбин ‘эбеве’

Во время лечения винорелбином следует постоянно контролировать гематологические показатели (перед каждым введением препарата следует определять уровень гемоглобина, количество лейкоцитов, гранулоцитов и тромбоцитов). Если количество нейтрофильных гранулоцитов уменьшается до уровня ≤2000/мм3, введение винорелбина необходимо отложить до восстановления функции костного мозга, а пациент должен находиться под медицинским наблюдением. В случае появления симптомов инфекционных процессов пациента необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. В случае значительного нарушения функции печени дозу винорелбина необходимо снизить. В случае нарушения функции почек в снижении дозы препарата нет необходимости, поскольку почечная экскреция винорелбина незначительна. Винорелбин не следует назначать в комбинации с лучевой терапией на область печени. Данных об эффективности и безопасности лечения винорелбином детей до настоящего времени отсутствуют. Винорелбин на следует назначать в период беременности. Пациентки должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом. Если беременность наступает во время терапии винорелбином, относительно дальнейших действий следует проконсультироваться со специалистом-генетиком. Не известно, выводится ли винорелбин с грудным молоком, поэтому кормление грудью следует прекратить до начала лечения препаратом. Не известно, влияет ли винорелбин на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Навельбин (Navelbine, Винорелбин) капсулы 20мг №1 — Инструкция

Состав

Основное функциональное вещество – винорелбин.
Прочие компоненты: этанол безводный, вода очищенная, глицерин, макрогол 400.

Форма выпуска

Препарат имеет форму капсул. Поставляется в упаковках по одной капсуле в каждой.

Фармакологическое действие

Рассматриваемое химическое соединение относится к группе препаратов из группы барвинкаалкалоидов, то есть к органическим соединениям со сложной химической структурой. Противораковым препаратом является алкалоид розового барвинка. Отсюда определяется фармакодинамика Навельбина, которая выражается в способности препарата блокировать непрямое деление эукариотических клеток (митоз) даже во время метафазы G2-M. Это влияние заставляет клетки умирать во время межфазного периода, когда клетка находится «в состоянии покоя», или во время следующего деления.

Винорелбин на уровне молекул влияет на динамические особенности взаимодействия группы микротрубочек клетки и тубулина. В этом случае противоопухолевый препарат снижает полимеризацию тубулина, в основном, за счет контакта с митотическими микротрубочками. Если препарат вводится в значительной дозе, а концентрация действующего вещества в организме пациента увеличивается, то Навельбин начинает действовать и на аксональные микротрубочки.

В случае спирального тубулина эта характеристика проявляется несколько реже, чем при попадании винкристина пациента в тело.

Фармакокинетика

Биодоступность винорелбина при пероральном приеме составляет 40% независимо от приема пищи. Максимальная концентрация препарата достигается через 1,5-3 часа после приема. Концентрация увеличивается с увеличением дозы до тех пор, пока не будет достигнута доза 100 мг / м2, выше которой дальнейшего увеличения концентрации не наблюдается.

Компонент широко распространяется в тканях (в основном в легкие), где он достигает концентраций в 300 раз выше, чем в сыворотке крови. Степень связывания с белками плазмы невысока и составляет 13,5%, в то время как препарат связывается с клетками крови в гораздо большей степени, особенно с тромбоцитами (78%).

Метаболизируется в основном ферментом CYP3A4. Основным метаболитом является 4-O-деацетилвинорелбин, который, вероятно, образуется карбоксилэстеразой и является единственным фармакологически активным метаболитом. Другими метаболитами являются N-оксид винорелбина, 20\’-гидроксивинорелбин и 6\’-винорелбин оксид. Препарат не конъюгирован с серной или глюкуроновой кислотой.

Период полувыведения составляет 40 часов, а активного метаболита 4-O-деацетилвинорелбина — 168 ч. Препарат в основном выводится в неизмененном виде с калом (желчью) и в небольшой степени с мочой.

Показания к применению

Навельбин используется при запущенном немелкоклеточном раке легкого (стадии III и IV), а также при лечении метастатического рака груди (стадия IV), когда терапия антрациклинами и таксаном неэффективна или невозможна.

Противопоказания

Строгим ограничением является наличие сверхчувствительности к составляющим веществам. Медикамент также противопоказан людям, нуждающимся в длительной терапии и с заболеваниями, которые могут повлиять на всасывание препарата, а также пациентам после хирургического удаления желудка или тонкой кишки.

Побочные действия

При приеме лекарства могут возникнуть следующие негативные реакции:

• инфекции в разных местах;
• расстройства желудка: диарея, запор, боли в животе, тошнота, рвота;
• воспаление слизистой оболочки рта;
• уменьшение количества красных кровяных телец, что может сделать кожу бледной и вызвать слабость или одышку;
• уменьшение количества тромбоцитов в крови может привести к повышенному риску кровотечения или синяков;
• уменьшение количества лейкоцитов, что может повысить предрасположенность к инфекциям;
• слабость некоторых рефлексов, иногда нарушение чувствительности;
• выпадение волос, обычно легкое;
• усталость;
• высокая температура;
• похудание, потеря аппетита.

Совместимость с другими медикаментами

Не рекомендуется совмещать препарат с:

1. лекарствами для разжижения крови;
2. противосудорожными средствами;
3. противогрибковыми препаратами;
4. противораковыми препаратами, такими как митомицин С или лапатиниб;
5. лекарствами, ослабляющими иммунную систему.

Прием Навельбина вместе с другими лекарствами, которые повреждают костный мозг (что вызывает изменение показателей крови), может усугубить некоторые побочные эффекты.

Зверобой (Hypericum perforatum) может увеличивать метаболизм винорелбина, тем самым снижая его концентрацию в крови и снижая эффективность противоракового действия.

Применение и дозы

Доза, которую следует лечить, зависит от массы тела, сопутствующих заболеваний (например, печеночной недостаточности), количества нейтрофилов, сопутствующих лекарств в режиме противораковой терапии и т. д.

Обычные еженедельные дозы для взрослых: 60–80 мг / м2 площади поверхности тела. Максимальные дозы 120–160 мг / м2 площади поверхности тела не должны превышаться, даже если расчет площади поверхности тела дает более высокую дозу.

Предполагается, что пероральная доза 80 мг / м2 площади поверхности тела соответствует внутривенной дозе 30 мг / м2 площади поверхности тела, а пероральная доза 60 мг / м2 площади поверхности тела соответствует внутривенной дозе 25 мг / м2 площади тела. Это важно при чередовании пероральной и внутривенной формы.

Передозировка

Прием слишком большого количества Навельбина может привести к гипоплазии костного мозга, связанной с такими симптомами, как лихорадка, инфекции, паралитическая кишечная непроходимость и дисфункция печени.

Особые указания

Лекарство следует с осторожностью назначать пациентам с ишемической болезнью сердца и плохой физической подготовкой.

При возникновении тошноты и рвоты рекомендуется профилактический прием противорвотных препаратов.

Применение при беременности и кормлении грудью

Назначение запрещено.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Особые меры предосторожности не требуются.

Условия продажи

По назначению доктора.

Условия хранения

В температурном диапазоне от 2 до 8 градусов Цельсия в месте, с ограниченным доступом для детей.

Взаимодействия препарата Винорелбин ‘эбеве’

При применении в комбинации с цисплатином фармакокинетика винорелбина не изменяется. Концентрат для приготовления р-ра для инфузий Винорельбина «Эбеве» нельзя разводить щелочными р-рами из-за риска выпадения осадка. В случае проведения комбинированной химиотерапии Винорельбин «Эбеве» нельзя смешивать с другими препаратами. Концентрат для приготовления р-ра для инфузий Винорельбин «Эбеве» можно разводить лишь р-рами, указанными в разделе ПРИМЕНЕНИЕ. Винорелбин не абсорбируется и не взаимодействует с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиэтилена или нейтрального бесцветного стекла.