Инструкция по применению ДИОВАН® (DIOVAN)

Состав и форма выпуска

в блистерах по 7 или 14 шт.; в пачке картонной 1, 2, 4, 7, 20 (по 7 шт. — для дозировки 320 мг) или 1, 2, 4, 7 (по 14 шт. — для дозировок 40, 80 и 160 мг) блистеров, или 120×8 (для дозировки 80 мг) и 45×8 (для дозировки 160 мг) блистеров; а также во флаконах из ГПЭ по 56, 98 или 280 шт. (для дозировки 320 мг).

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые оболочкой, 40 мг: желтые овальные со скошенными краями, на одной стороне риска и выдавленная надпись «DO», на другой стороне — «NVR».

Таблетки, покрытые оболочкой, 80 мг: бледно-розовые, круглые со скошенными краями, с одной стороны риска и выдавленная надпись «D/V», с другой стороны — «NVR».

Таблетки, покрытые оболочкой, 160 мг: серо-оранжевые, овальные, с одной стороны риска и выдавленная надпись «DX/DX», с другой стороны — «NVR».

Таблетки, покрытые оболочкой, 320 мг: темные серо-фиолетовые, овальные со скошенными краями, с одной стороны риска и выдавленная надпись «DXL», с другой стороны — «NVR».

Фармакодинамика

Препарат Диован® — активный специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Избирательно блокирует рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Следствием блокады АТ1-рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные АТ2- рецепторы. Препарат Диован® не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT1-рецепторов. Сродство препарата Диован® к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2.

Вероятность возникновения кашля при применении валсартана очень низкая, что связано с отсутствием влияния на АПФ, который отвечает за деградацию брадикинина. Сравнение препарата Диован® с ингибитором АПФ, показало, что частота развития сухого кашля была достоверно (р<0,05) ниже у больных, получавших препарат Диован®, чем у больных, получавших ингибитор АПФ (2,6 против 7,9% соответственно). В группе больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении препаратом Диован® это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, в 19% случаев, — в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р<0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы. При лечении препаратом Диован® больных с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.

После назначения внутрь разовой дозы препарата у большинства больных начало антигипертензивного действия отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4–6 ч. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. При повторных назначениях препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2–4 нед и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапное прекращение приема препарата Диован® не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями.

Механизм действия препарата Диован® при хронической сердечной недостаточности (ХСН) основан на его способности устранять отрицательные последствия хронической гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и ее главного эффектора — ангиотензина II, а именно — вазоконстрикцию, задержку жидкости в организме, пролиферацию клеток, ведущую к ремоделированию органов-мишеней (сердце, почки, сосуды), стимуляцию избыточного синтеза гормонов, действующих синергично с РААС (катехоламинов, альдостерона, вазопрессина, эндотелина и др.). На фоне применения валсартана при ХСН уменьшается преднагрузка, снижается давление заклинивания в легочных капиллярах (ДЗЛК) и дАД в легочной артерии, повышается сердечный выброс. Наряду с гемодинамическими эффектами, валсартан за счет опосредованной блокады синтеза альдостерона уменьшает задержку натрия и воды в организме.

Установлено, что препарат не оказывал существенного влияния на концентрацию общего холестерина, мочевой кислоты, а также при исследовании натощак — на концентрацию триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови.

ХСН

Гемодинамика и нейрогормоны. У больных ХСН (II–IV функциональный класс по классификации NYHA) и ДЗЛК ≥15 мм рт.ст. изучали гемодинамику и концентрацию нейрогормонов в сыворотке крови. У больных, постоянно получающих ингибиторы АПФ, валсартан, назначаемый на фоне ингибитора АПФ в разовой и повторных дозах, приводил к улучшению показателей гемодинамики, в т.ч. к снижению ДЗЛК, дАД в легочной артерии и сАД. После 28 дней терапии наблюдалось снижение концентраций альдостерона и норадреналина в крови. У больных, не получавших ингибиторы АПФ в течение, по меньшей мере, 6 мес, после 28 дней терапии валсартан достоверно снижал ДЗЛК, системное сосудистое сопротивление, сАД и сердечный выброс.

Заболеваемость и смертность. Было изучено влияние валсартана, по сравнению с плацебо, на заболеваемость и смертность у больных ХСН II (62%), III (36%) и IV (2%) функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40% и внутренним диастолическим диаметром левого желудочка (ВДДЛЖ) >2,9 см/м2, находящихся на традиционной терапии, которая включала ингибиторы АПФ (93%), диуретики (86%), дигоксин (67%) и бета-адреноблокаторы (36%). Средняя длительность периода наблюдения составила почти 2 года, средняя суточная доза препарата Диован® — 254 мг. Два первичных критерия эффективности включали смертность от всех причин (время до смерти) и заболеваемость, связанную с сердечной недостаточностью (время до первого события), которые оценивались по следующим показателям: смерть, внезапная смерть с реанимацией, госпитализация по поводу сердечной недостаточности, в/в введение инотропных или сосудорасширяющих препаратов в течение 4 ч или более без госпитализации. Показатель смертности от всех причин в группах валсартана и плацебо был сопоставимым. По сравнению с группой плацебо, заболеваемость в группе больных, получавших валсартан, достоверно снизилась на 13,2%. Основным параметром эффективности было уменьшение на 27,5% времени до первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Этот эффект был максимально выражен у больных, не получавших ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы.

Толерантность к физической нагрузке. У больных с хронической сердечной недостаточностью II–IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ ≤40% оценивали влияние валсартана, назначенного дополнительно к традиционному лечению ХСН, на толерантность к физической нагрузке, используя Modified Naughton Protocol. Во всех терапевтических группах отмечалось увеличение времени физической нагрузки по сравнению с исходным. По сравнению с группой плацебо, у больных, получавших валсартан, наблюдалось большее среднее увеличение от исходного уровня времени физической нагрузки, хотя это различие не было значимым. Самое выраженное улучшение переносимости физической нагрузки отмечалось в подгруппе больных, не получавших ингибиторы АПФ: среднее изменение времени физической нагрузки в группах валсартана в 2 раза превосходило таковое в группе плацебо. Влияние валсартана на толерантность к физической нагрузке, по сравнению с эналаприлом, по данным теста 6-минутной ходьбы изучалось у больных сердечной недостаточностью II–IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ ≤45%, получавших предшествующую (как минимум в течение 3 мес) терапию ингибиторами АПФ. Больных переводили с лечения ингибитором АПФ либо на прием валсартана, либо эналаприла. Валсартан в дозах от 80 до 160 мг 1 раз в сутки был, по меньшей мере, так же эффективен, как и эналаприл в дозах от 5 до 10 мг 2 раза в сутки.

NYHA класс, симптомы, качество жизни, фракция выброса. У больных, получавших валсартан, отмечалось достоверное, по сравнению с группой плацебо, улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA, а также признаков и симптомов ХСН, в т.ч. таких как одышка, повышенная утомляемость, периферические отеки, хрипы. По сравнению с группой плацебо, у больных, принимавших валсартан, отмечалось достоверное увеличение фракции выброса и достоверное снижение ВДДЛЖ по сравнению с исходными показателями до лечения.

Применение препарата Диован® приводит к уменьшению числа госпитализаций по поводу ХСН, замедлению ее прогрессирования, улучшению функционального класса NYHA, увеличению фракции выброса, а также уменьшению выраженности признаков и симптомов сердечной недостаточности и улучшению качества жизни по сравнению с плацебо.

Применение после острого инфаркта миокарда

В исследование VALIANT было включено 14703 пациента с острым инфарктом миокарда, осложненным левожелудочковой недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка.

Рандомизация проводилась через 0,5–10 дней после острого инфаркта миокарда, в группы, в которых, в дополнение к традиционному лечению, было начато лечение либо валсартаном (4909 больных), либо комбинацией валсартана и каптоприла (4885 больных), либо каптоприлом (4909 больных).

Показатели смертности по любой причине и смертности от определенных причин были сходными во всех 3 лечебных группах. Всего в группе валсартана умерло 979 (19,9%), в группе комбинированной терапии — 941 (19,3%) и в группе каптоприла — 958 (19,5%) больных.

Отношение риска смерти от сердечно-сосудистых причин и отношение риска для составного показателя, включавшего в себя, наряду со случаями сердечно-сосудистой смерти, серьезные нефатальные сердечно-сосудистые события (повторный инфаркт миокарда, госпитализация в связи с сердечной недостаточностью, реанимация после остановки кровообращения и инсульт), были сходными для группы валсартана и группы каптоприла, а также для группы комбинированной терапии и группы каптоприла.

В группе комбинированной терапии выявлена наибольшая частота нежелательных явлений, связанных с приемом препаратов. При монотерапии в группе валсартана чаще отмечались гипотония и нарушения функции почек, в группе каптоприла — кашель, сыпь и нарушения вкусовых ощущений.

Исследование доказало эффективность валсартана, равную таковой каптоприла, в снижении общей и сердечно-сосудистой смертности. Рассчитанная эффективность валсартана в отношении влияния на показатель общей смертности составляет 99,6% таковой каптоприла. Дополнительный анализ, проведенный с использованием метода плацебо-допущения показал, что валсартан снижает риск летальных исходов на 25%. Валсартан является таким же эффективным препаратом, как и каптоприл, при лечении больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда. Добавление валсартана к терапии каптоприлом приводит к повышению частоты нежелательных явлений, не вызывая дополнительного улучшения выживаемости больных.

Фармакокинетика

После приема препарата внутрь всасывание валсартана происходит быстро, однако степень всасывания варьирует в широких пределах. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата Диован® — 23%. T1/2 — около 9 ч. В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме препарата 1 раз в день кумуляция незначительная. Концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы.

Валсартан в значительной степени (на 94–97%) связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбумином. VSS в период равновесного состояния низкий (около 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч), плазменный Cl валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/ч). Количество валсартана, экскретирующегося с калом, составляет 70% (от величины принятой внутрь дозы). С мочой выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде. При назначении препарата Диован® с пищей AUC уменьшается на 48%, хотя, начиная примерно с 8-го ч после приема препарата концентрации валсартана в плазме как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому препарат Диован® можно принимать и натощак, и во время еды.

Фармакокинетика у отдельных групп больных

Больные пожилого возраста. У некоторых лиц пожилого возраста значения AUC валсартана были выше, чем таковые у лиц молодого возраста, однако, не было показано какой-либо клинической значимости этого различия.

Больные с нарушением функции почек. Не было выявлено корреляции между функцией почек и значениями AUC валсартана. У больных с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется. В настоящее время не имеется данных для пациентов, находящихся на гемодиализе. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, поэтому его выведение при гемодиализе маловероятно.

Больные с нарушением функции печени. Около 70% от величины всосавшейся дозы препарата экскретируется с желчью, преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не подвергается значительной биотрансформации, AUC валсартана не коррелирует со степенью нарушений функции печени. Поэтому у больных с печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и при отсутствии холестаза не требуется коррекция дозы препарата Диован®. Было показано, что у больных с билиарным циррозом печени или обструкцией желчевыводящих путей AUC валсартана увеличивается приблизительно в 2 раза.

Фармакологические свойства препарата Диован

Валсартан — специфический антагонист рецепторов ангиотензина II. Действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови после блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать неблокированный АТ2-рецептор, который уравновешивает эффект АТ1-рецептора. Выраженной агонистической активности в отношении рецепторов подтипа AT1 валсартан не проявляет. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа AT2. Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II, разрушая брадикинин. В результате применение препарата у пациентов с гипертензией снижается АД без влияния на частоту пульса. Начало гипотензивного действия отмечается в пределах 2 ч, максимум — 4–6 ч после приема внутрь. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется 24 ч. Максимальный терапевтический эффект развивается через 2–4 нед от начала лечения и сохраняется при длительной терапии. В случае комбинации препарата с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД. Внезапное прекращение приема препарата не сопровождается развитием синдрома отмены. При курсовом применении препарата у больных с АГ (артериальная гипертензия) установлено, что препарат не оказывал существенного влияния на уровень общего ХСа, мочевой кислоты, а также при исследовании натощак — на концентрацию ТГ и глюкозы в сыворотке крови. Применение препарата обусловливает уменьшение количества случаев госпитализации по причине сердечной недостаточности, замедление прогрессирования сердечной недостаточности, улучшение функционального класса по классификации NYHA (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов), увеличение фракции выброса, а также уменьшение признаков и симптомов сердечной недостаточности и улучшение качества жизни по сравнению с плацебо. Результаты исследования VALIANT продемонстрировали эффективность валсартана, как и каптоприла, в снижении общей смертности после инфаркта миокарда. Валсартан был также эффективным в снижении смертности вследствие сердечно-сосудистой патологии, уменьшал количество случаев госпитализации вследствие сердечной недостаточности и случаев рецидивирующего инфаркта миокарда. Валсартан положительно влиял на такой показатель, как период времени после перенесенного острого инфаркта миокарда до появления первых проявлений сердечно-сосудистой патологии, приводящих к смерти. После перорального приема препарата валсартан всасывается быстро, однако степень всасывания значительно варьирует. Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (t1/2α≤1 ч и t1/2β около 9 ч). В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме препарата 1 раз в сутки кумуляция незначительная. Концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы. Валсартан в значительной степени (на 94–97%) связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбумином. Объем распределения в период равновесного состояния низкий (около 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч), плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/ч). Количество валсартана, экскретирующего с калом, составляет 70% (от величины принятой внутрь дозы). С мочой выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде. При назначении валсартана с пищей AUC уменьшается на 48%, хотя начиная примерно с 8-го часа после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей одинаковые. Уменьшение AUC тем не менее не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому препарат можно принимать и натощак, и во время еды. Среднее время достижения наиболее высокой концентрации и период полувыведения валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью и здоровых добровольцев одинаковы. Показатели AUC и максимальная концентрация валсартана повышаются линейно и почти пропорциональны повышению дозы выше клинического диапазона (40–160 мг 2 раза в сутки). Коэффициент кумуляции составляет в среднем 1,7. Клиренс валсартана после перорального приема составляет приблизительно 4,5 л/ч. Возраст не влияет на клиренс препарата у пациентов с сердечной недостаточностью. Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было более выраженным, чем у больных молодого возраста, однако не было показано какой-либо клинической значимости этого. Пациенты с нарушением функции почек. Не было выявлено корреляции между функцией почек и системным воздействием валсартана. Поэтому у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется. Пока не проведено исследований фармакокинетики препарата у больных, находящихся на гемодиализе. Однако валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, поэтому его выведение при гемодиализе маловероятно. Пациенты с нарушением функции печени. Около 70% величины всосавшейся дозы препарата экскретируется с желчью, преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не подвергается значительной биотрансформации и, как можно ожидать, системное воздействие валсартана не коррелирует со степенью нарушений функции печени. Поэтому у больных с печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и при отсутствии холестаза не требуется коррекции дозы валсартана. Было показано, что у пациентов с билиарным циррозом печени или обструкцией желчевыводящих путей AUC валсартана увеличивается приблизительно в 2 раза.

Противопоказания

повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата Диован®;

беременность;

период кормления грудью.

С осторожностью:

двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки;

соблюдение диеты с ограничением натрия;

состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота);

печеночная недостаточность на фоне обструкции желчевыводящих путей;

почечная недостаточность (Cl креатинина менее 10 мл/мин), в т.ч. больные, находящиеся на гемодиализе (до настоящего времени исследований фармакокинетики препарата у больных, находящихся на гемодиализе, не проводилось).

Применение у детей — поскольку контролируемых исследований по эффективности и безопасности валсартана у детей и подростков (до 18 лет) не проводилось, не представляется возможным сформулировать конкретные рекомендации по применению у данной группы пациентов.

Применение при беременности и кормлении грудью

Учитывая механизм действия антагонистов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. Действие ингибиторов АПФ (препаратов, оказывающих влияние на РААС) на плод, в случае их назначения во II и III триместрах беременности, приводит к его повреждению и гибели. По ретроспективным данным при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности повышается риск рождения детей с врожденными дефектами. Имеются сообщения о самопроизвольных абортах, олигогидрамнионе и нарушениях функции почек у новорожденных, матери которых в период беременности получали валсартан. Препарат Диован® как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние на РААС, не следует применять при беременности, а также у женщин, планирующих беременность. При назначении ЛС, действующих на РААС, врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о потенциальном риске отрицательного влияния данных препаратов на плод в период беременности. Если беременность выявлена в период лечения препаратом Диован®, препарат следует отменить как можно скорее.

Не известно, проникает ли валсартан (активное вещество препарата Диован®) в грудное молоко человека, но в экспериментальных моделях было показано, что валсартан выводится с грудным молоком. Поэтому не следует применять препарат Диован® в период кормления грудью.

Особые указания по применению препарата Диован

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК. У больных с выраженным дефицитом в организме натрия и/или ОЦК, например, получающих диуретики в высоких дозах, в редких случаях в начале лечения Диованом может возникать симптоматическая гипотензия. Перед началом лечения Диованом следует провести коррекцию содержания в организме натрия и/или ОЦК, например, путем снижения дозы диуретика. В случае развития гипотензии пациента следует уложить и при необходимости провести в/в инфузию изотонического р-ра натрия хлорида. После того как АД стабилизируется, лечение Диованом можно продолжать. Стеноз почечной артерии. Применение Диована коротким курсом у 12 больных с реноваскулярной гипертензией, развившейся вторично вследствие одностороннего стеноза почечной артерии, не привело к существенным изменениям почечной гемодинамики, уровня креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови. Однако, учитывая, что другие лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, могут вызвать повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови у больных с двусторонним или односторонним стенозом почечной артерии, в качестве меры предосторожности рекомендуется систематический контроль этих показателей. Нарушения функции почек. Больным с нарушением функции почек не требуется коррекции дозы препарата. Однако при выраженных нарушениях (клиренс креатинина ≤10 мл/мин) рекомендуется соблюдать осторожность, так как сведения о применении препарата в таких случаях пока отсутствуют. Нарушение функции печени. У больных с печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы препарата. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью, и было показано, что у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей клиренс валсартана снижен. При назначении валсартана больным с обструкцией желчевыводящих путей следует соблюдать особую осторожность. Сердечная недостаточность/постинфарктное состояние.У больных с сердечной недостаточностью или в постинфарктном состоянии, принимающих Диован в обычных дозах, отмечается незначительное снижение АД, но прекращения терапии из-за длительной симптоматической терапии, как правило, не требуется, если придерживаться инструкций касательно дозирования препарата. Начиная терапию, следует соблюдать осторожность у пациентов с сердечной недостаточностью или в постинфарктном состоянии. Вследствие ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных пациентов возможны изменения функции почек. У больных с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензиновых рецепторов может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и редко — ОПН и/или летальным исходом. Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью или в постинфактном состоянии всегда должна включать оценку состояния почечной функции. Необходима осторожность у пациентов с сердечной недостаточностью при применении тройной комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов β-адренорецепторов и валсартана. Период беременности и кормления грудью. Учитывая механизм действия антагонистов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. Действие ингибиторов АПФ на матку, в случае их назначения в период беременности во II и III триместр, обусловливает повреждение и гибель развивающегося плода. Имеются сообщения о случаях самопроизвольного аборта, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных, когда в период беременности женщины случайно приняли валсартан. Диован, как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, не следует применять в период беременности. Если беременность выявлена в период лечения Диованом, препарат следует отменить как можно скорее. Неизвестно, проникает ли валсартан в грудное молоко у человека. Поэтому не рекомендуется применять Диован в период кормления грудью. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Как и при приеме других антигипертензивных средств, желательно соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами и работы с механизмами. Безопасность и эффективность применения Диована у детей (младше 18 лет) не установлены.

Побочные действия

Не было показано зависимости частоты какого-либо из нежелательных явлений от дозы или продолжительности лечения; поэтому нежелательные явления, отмечавшиеся при применении различных доз валсартана, были объединены. Частота нежелательных явлений не была также связана с полом, возрастом или расовой принадлежностью. Ниже приведены все нежелательные явления, наблюдавшиеся с частотой 1% и более в группе больных, получавших препарат Диован®, независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом, а также постмаркетинговые данные, полученные у пациентов с артериальной гипертензией.

Для оценки частоты нежелательных явлений использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Инфекции и инвазии: часто — вирусные инфекции; иногда — инфекции верхних отделов дыхательных путей, фарингит, синусит; очень редко — ринит.

Со стороны системы кроветворения: часто — нейтропения; очень редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь.

Нарушения метаболизма: иногда — гиперкалиемия1,2.

Со стороны нервной системы: часто — постуральное головокружение2; иногда — обморок1, бессонница, снижение либидо; редко — головокружение3; очень редко — головная боль4.

Со стороны органа слуха и лабиринтные расстройства: иногда — вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ортостатическая гипотензия2; иногда — гипотензия1, сердечная недостаточность1; очень редко — васкулит.

Со стороны дыхательной системы: иногда — кашель.

Со стороны ЖКТ: иногда — диарея, боли в животе; очень редко — тошнота4.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко — ангионевротический отек3; сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда — боль в спине; очень редко — артралгия, миалгия.

Со стороны почек: очень редко — нарушения функции почек3,4, острая почечная недостаточность3, почечная недостаточность3.

Прочие: иногда — чувство усталости, астения, отеки.

Изменения лабораторных показателей: в редких случаях применение препарата Диован® может сопровождаться снижением концентрации гемоглобина и гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях у 0,8 и 0,4% больных, получавших препарат Диован®, было отмечено существенное снижение (>20%) гематокрита и гемоглобина соответственно. Для сравнения — у больных, получавших плацебо, снижение как гематокрита, так и гемоглобина отмечено в 0,1% случаев.

Нейтропения была выявлена у 1,9% больных, получавших препарат Диован®, и 1,6% больных, получавших ингибитор АПФ.

Существенное повышение концентрации креатинина, калия и общего билирубина в сыворотке крови было отмечено, соответственно, у 0,8, 4,4 и 6% больных, принимавших препарат Диован®, и у 1,6, 6,4 и 12,9% больных, принимавших ингибитор АПФ. При ХСН повышение концентрации креатинина более чем на 50% отмечалось у 3,9% больных, принимавших препарат Диован®, по сравнению с 0,9% в группе плацебо. При этом повышение уровня калия в сыворотке крови более чем на 20% отмечалось у 10% больных, получавших препарат Диован®, и 5,1% — получавших плацебо.

При лечении больных в период после перенесенного инфаркта миокарда увеличение концентрации креатинина в сыворотке в 2 раза отмечалось у 4,2% больных, получавших валсартан, 4,8% больных, получавших валсартан + каптоприл, и 3,4% больных, получавших каптоприл.

Имеются сообщения о случаях повышения активности печеночных трансаминаз у больных, получавших препарат Диован®.

Повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови более чем на 50% отмечалось у 16,6% больных, леченных валсартаном, и 6,3% пациентов из группы плацебо.

Примечание:

— 1 сообщалось о данных нежелательных явлениях у больных, получающих Диован в период после перенесенного инфаркта миокарда;

— 2 сообщалось о данных нежелательных явлениях у больных ХСН, получающих препарат Диован®;

— 3 сообщалось о данных нежелательных явлениях с частотой иногда у больных, получающих Диован в период после перенесенного инфаркта миокарда;

— 4 сообщалось более часто о данных нежелательных явлениях у больных ХСН, получающих препарат Диован® (часто — головокружение, нарушение функции почек, гипотензия; иногда — головная боль, тошнота).

Все больные ХСН получали традиционную лекарственную терапию по поводу ХСН, часто — комплексную терапию, которая включала диуретики, препараты наперстянки, бета-адреноблокаторы или ингибиторы АПФ.

При длительном применении валсартана у больных ХСН дополнительных побочных эффектов не отмечалось.

Побочные эффекты препарата Диован

АГ (артериальная гипертензия). Частота возникновения побочных реакций оценивается таким образом: очень часто — ≥1/10, часто — от ≥1/100, ≤1/10, иногда — от ≥1/1000, ≤1/100, редко — от ≥1/10 000, ≤1/1000, очень редко — ≤1/100 000. Инфекции и инвазии: часто — вирусные инфекции; редко — инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, синусит; очень редко — ринит. Со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто — нейтропения; очень редко — тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь. Нарушения обмена веществ: иногда — гиперкалиемия*, #. Нарушения психики: иногда — бессонница, снижение либидо. Со стороны нервной системы: часто — постуральное головокружение#; иногда — головокружение*; редко — вертиго; очень редко — головная боль##. Со стороны зрения и лабиринтные нарушения: иногда — вертиго. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ортостатическая гипотензия; иногда — сердечная недостаточность*, гипотензия*, ##; очень редко — васкулит. Со стороны дыхательной системы: иногда — кашель. Со стороны системы пищеварения: иногда — диарея, боль в животе; очень редко — тошнота##. Кожные и подкожные нарушения: очень редко — ангионевратический отек**, сыпь, зуд. Со стороны скелетно-мышечной системы: иногда — боль в спине; очень редко — артралгия, миалгия. Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — нарушения функции почек**,##, ОПН**, почечная недостаточность**. Общие нарушения: иногда — слабость, астения, отек. *Сообщалось о постинфарктном состоянии; #о симптомах сердечной недостаточности; **о постинфарктном состоянии как о редко отмечающемся побочном явлении; ##о более частых случаях сердечной недостаточности (часто — головокружение, нарушение функции почек, гипотензия; иногда — головная боль, тошнота). Сердечная недостаточность. В двойных слепых непродолжительных исследованиях у больных с сердечной недостаточностью, а также по данным первых 4 мес исследования Val-HeFT препарат имел отношение к возникновению побочных реакций, указанных выше, которые отмечались с частотой 1% и чаще у пациентов, принимавших валсартан, нежели у пациентов, применявшихх плацебо. Все больные получали стандартную лекарственную терапию вследствие сердечной недостаточности, часто комплексную терапию, которая включала диуретики, препараты наперстянки, блокаторы β-адренорецепторов или ингибиторы АПФ. При длительном применении валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью дополнительных побочных эффектов не отмечалось. Постинфарктное состояние. В двойном слепом рандомизированном исследовании VALIANT, проводимом в параллельных группах, сравнивали эффективность и безопасность длительного лечения валсартаном, каптоприлом и их комбинацией у пациентов группы высокого риска после инфаркта миокарда, профиль безопасности валсартана соответствовал фармакологическим свойствам препарата и этиологии заболевания, факторам риска со стороны сердечно-сосудистой системы и клинической картине заболевания у пациентов, получавших терапию после инфаркта миокарда. Серьезные побочные явления возникали преимущественно со стороны сердечно-сосудистой системы и в большинстве случаев были связаны с основным заболеванием, что отражалось в конечной точке первичной эффективности во всех случаях со смертельным исходом. Побочные явления, не приводящие к летальному исходу, предположительно связанные с исследуемым веществом, возникали в ≥0,1% случаев. К этим явлениям относились гипотензия и нарушения функции почек. Из-за возникновения побочных эффектов лечение было прекращено у 5,8% пациентов, принимавших валсартан, и у 7,7% — каптоприл. Результаты лабораторных исследований. В редких случаях применение валсартана может сопровождаться снижением уровня гемоглобина и гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях у 0,8 и 0,4% пациентов, принимавших Диован, было отмечено существенное снижение уровня гематокрита и гемоглобина (20%) соответственно. Для сравнения — у больных, получавших плацебо, снижение уровня как гематокрита, так и гемоглобина отмечено в 0,1% случаев. Нейтропения была выявлена у 1,9% больных, принимавших валсартан, и у 1,6% — ингибитор АПФ. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с АГ (артериальная гипертензия) отмечалось существенное повышение уровня креатинина, калия и общего билирубина в сыворотке крови соответственно у 0,8, 4,4 и 6% больных, принимавших Диован, и у 1,6, 6,4 и 12,9% пациентов, применявших ингибитор АПФ. Имеются сообщения о повышении показателей функции печени у больных, принимавших валсартан. При сердечной недостаточности повышение уровня креатинина более чем на 50% отмечалось у 3,9% больных, принимавших Диован, по сравнению с 0,9% в группе плацебо. При этом повышение уровня калия в сыворотке крови более чем на 20% отмечалось у 10,0% больных, принимавших Диован, и у 5,1% — плацебо. В постинфарктный период отмечали повышение уровня креатинина в сыворотке крови в 2 раза у 4,2% пациентов, получавших терапию валсартаном, 4,8% — комбинацию валсартана и каптоприла и 3,4% — каптоприл. В исследованиях по сердечной недостаточности повышение уровня азота мочевины отмечалось у 16,6% пациентов, принимавших валсартан, и у 6,3% — из группы плацебо.

Взаимодействие

Клинически значимых взаимодействий с другими ЛС до сих пор отмечено не было. Были изучены взаимодействия со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.

Поскольку препарат Диован® не подвергается существенному метаболизму, для него маловероятны клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными препаратами — индукторами или ингибиторами системы цитохрома Р450. Несмотря на то, что валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови, in vitro не было выявлено какого-либо взаимодействия на данном уровне с целым рядом молекул, имеющих такое же высокое связывание с белками плазмы, например диклофенаком, фуросемидом и варфарином.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (в т.ч. спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия или солей, содержащих калий, может привести к увеличению концентрации калия в сыворотке крови и у пациентов с сердечной недостаточностью — к увеличению концентрации креатинина сыворотки крови. Если такое комбинированное лечение признано необходимым, следует соблюдать осторожность.

Взаимодействия препарата Диован

Клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами до сих пор не отмечено. В клинических исследованиях были изучены следующие препараты: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид. Поскольку Диован не подвергается существенному метаболизму, для него маловероятны клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма, которые являются следствием индукции или ингибирования системы цитохрома P450. Несмотря на то что валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови, в исследованиях in vitro не было выявлено какого-либо взаимодействия на данном уровне с целым рядом молекул, имеющих такое же высокое связывание с белками плазмы крови, например диклофенаком, фуросемидом и варфарином. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия или солей, содержащих калий, может обусловливать повышение концентрации калия в сыворотке крови. Если такое комбинированное лечение признано необходимым, следует соблюдать осторожность. Комбинация валсартана с каптоприлом менее эффективна по сравнению с применением одного каптоприла. Не отмечалось различий в общей смертности в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, базового лечения или основного заболевания. Валсартан, как и каптоприл, снижал смертность вследствие каких-либо причин после инфаркта миокарда. Эти случаи были подобны в группах валсартана (19,9%), каптоприла (19,5%) и группе валсартан + каптоприл (19,3%). Валсартан был также эффективен в уменьшении случаев смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации вследствие сердечной недостаточности, рецидивирующего инфаркта миокарда, реанимированной остановки сердца, не приводящего к смерти приступа (вторичная составная конечная точка). Кроме того, польза от лечения комбинацией валсартан + каптоприл, монотерапии валсартаном и монотерапии каптоприлом была подтверждена у пациентов, принимавших блокаторы β-адренорецепторов.

Способ применения и дозы

Внутрь, не разжевывая.

Артериальная гипертензия. Рекомендуемая доза — 80 мг 1 раз в сутки ежедневно, вне зависимости от расы, возраста и пола больного. Антигипертензивный эффект наблюдается в первые 2 нед лечения, максимальный эффект — через 4 нед. Тем больным, у которых не удается достичь адекватного терапевтического ответа, суточная доза препарата Диован® может быть увеличена до 320 мг или дополнительно назначены диуретические средства.

Хроническая сердечная недостаточность. Рекомендуемая начальная доза — 40 мг 2 раза в сутки ежедневно. Дозу препарата Диован® следует постепенно увеличить до 80 мг 2 раза в сутки, а при хорошей переносимости — до 160 мг 2 раза в сутки. При этом может потребоваться снижение доз одновременно принимаемых диуретиков. Максимальная суточная — 320 мг в 2 приема. Оценка состояния больных ХСН должна включать оценку функции почек.

Период после перенесенного инфаркта миокарда. Лечение следует начинать в течение 12 ч после перенесенного инфаркта миокарда. Начальная доза — 20 мг (1/2 табл. 40 мг) 2 раза в сутки. Повышение дозы проводится методом титрования (40, 80 и 160 мг 2 раза в сутки) в течение нескольких последующих недель, до достижения целевой дозы — 160 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная — 320 мг в 2 приема. Как правило, рекомендуется достижение дозы до 80 мг 2 раза в сутки к концу второй недели лечения. Достижение максимальной целевой дозы по 160 мг 2 раза в сутки рекомендуется к концу третьего месяца терапии препаратом Диован®. Достижение целевой дозы зависит от переносимости валсартана в период титрования. В случае развития гипотензии, сопровождающейся клиническими проявлениями, или нарушения функции почек следует рассмотреть возможность снижения дозы. Оценка состояния больных в период после перенесенного инфаркта миокарда должна включать оценку функции почек.

Примечание для всех показаний

Не требуется коррекции режима дозирования больным с нарушением функции почек и больным с печеночной недостаточностью небилиарного генеза без явлений холестаза.

Применение препарата Диован

АГ (артериальная гипертензия). Рекомендуемая доза Диована составляет 80 или 160 мг 1 раз в сутки независимо от расы, возраста и пола больного. Антигипертензивный эффект достигается в первые 2 нед лечения; максимальный эффект отмечается через 4 нед. Больным, у которых не удается достичь адекватного снижения АД, суточная доза Диована может быть повышена до 320 мг или дополнительно назначены диуретические средства. Диован может назначаться также сочетанно с другими антигипертензивными средствами. Сердечная недостаточность. Рекомендуемая начальная доза Диована составляет 40 мг 2 раза в сутки ежедневно. Дозу Диована следует повысить методом титрования до 80 или 160 мг 2 раза в сутки, то есть до максимальной, хорошо переносимой дозы. Максимальная суточная доза Диована в клинических исследованиях, принятая в несколько приемов, составила 320 мг. Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью всегда должна включать оценку функции почек. Постинфарктное состояние. Лечение может быть начато уже через 12 ч после инфаркта миокарда. После начальной дозы 20 мг 2 раза в сутки дозу валсартана необходимо повысить до 40, 80 и 160 мг 2 раза в сутки на протяжении последующих нескольких недель. Для получения начальной дозы таблетка 40 мг делится пополам. Рекомендуемая максимальная доза — 160 мг 2 раза в сутки. Рекомендовано достижение дозы 80 мг 2 раза в сутки на протяжении до 2 нед после начала лечения и рекомендуемой максимальной дозы в течение 3 мес, исходя из переносимости пациентом валсартана в период титрования дозы. Если возникает симптоматическая гипотензия или почечная дисфункция, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы. Возможно применение валсартана у пациентов, получавших другие препараты, применяемыми после инфаркта миокарда, например тромболитики, ацетилсалициловую кислоту, блокаторы β-адренорецепторов и статины. Оценивая состояние пациентов после инфаркта миокарда, всегда следует оценивать функции почек. Примечание относительно всех показаний: пациентам с нарушением функции почек или печеночной недостаточностью нежелчного происхождения и без холестаза коррекция дозы препарата не требуется.

Особые указания

Во время лечения препаратом Диован® у больных с эссенциальной артериальной гипертензией не требуется регулярного контроля лабораторных показателей.

Дефицит в организме натрия и/или снижение ОЦК. У больных с выраженным дефицитом в организме натрия и/или ОЦК, например получающих высокие дозы диуретиков, в редких случаях в начале лечения препаратом Диован® может возникать гипотензия, сопровождающаяся клиническими проявлениями. Перед началом лечения препаратом Диован® следует провести коррекцию содержания в организме натрия и/или ОЦК, в т.ч., путем уменьшения дозы диуретика.

В случае развития гипотензии пациента следует уложить, ноги приподнять. При необходимости провести в/в инфузию 0,9% раствора натрия хлорида. После того, как АД стабилизируется, лечение можно продолжать.

Стеноз почечной артерии. Применение препарата Диован® коротким курсом у 12 больных с реноваскулярной гипертензией, развившейся вторично вследствие одностороннего стеноза почечной артерии, не привело к сколько-нибудь существенным изменениям почечной гемодинамики, концентрации креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови. Однако, учитывая, что другие ЛС, влияющие на РААС, могут вызвать повышение концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови у больных с двусторонним или односторонним стенозом почечной артерии, в качестве меры предосторожности рекомендуется контроль этих показателей.

Нарушения функции почек. Больным с нарушением функции почек не требуется коррекции дозы препарата. Однако при выраженных нарушениях (когда Cl креатинина составляет менее 10 мл/мин) рекомендуется соблюдать осторожность.

Нарушение функции печени. У больных с печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы препарата, за исключением случаев холестаза. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью, и было показано, что у больных с обструкцией желчевыводящих путей Cl валсартана снижен. При назначении валсартана этим больным следует соблюдать особую осторожность.

ХСН/период после перенесенного инфаркта миокарда. У больных ХСН или после перенесенного инфаркта миокарда, начинающих лечение препаратом Диован®, часто отмечается некоторое снижение АД, в связи с чем рекомендуется контролировать АД в начале терапии. При условии соблюдения рекомендаций по режиму дозирования обычно не возникает необходимости отмены препарата Диован® по причине гипотензии. Вследствие ингибирования РААС у чувствительных пациентов возможны изменения функции почек. У больных с тяжелой ХСН лечение ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензиновых рецепторов может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и (редко) острой почечной недостаточностью и/или смертельным исходом. Поэтому необходима оценка функции почек у пациентов с сердечной недостаточностью и пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда.

Комбинированная терапия. У пациентов с ХСН следует соблюдать осторожность при применении комбинации ингибитора АПФ, бета-блокатора и валсартана.

При артериальной гипертензии препарат Диован® может назначаться как в качестве монотерапии, так и совместно с другими антигипертензивными средствами, в частности, с диуретиками.

При ХСН препарат Диован® может назначаться как в качестве монотерапии, так и совместно с другими средствами — диуретиками, препаратами наперстянки, а также ингибиторами АПФ или бета-адреноблокаторами.

Возможно применение препарата Диован® в комбинации с другими лекарственными препаратами, назначаемыми после перенесенного инфаркта миокарда, а именно тромболитиками, ацетилсалициловой кислотой, бета-адреноблокаторами и статинами.

Влияние на способность водить автомашину и работать с механизмами. Пациентам, принимающим препарат Диован®, следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и управлении механизмами.

Показания к применению препарата Диован

АГ (артериальная гипертензия). Сердечная недостаточность. Терапия сердечной недостаточности (II–IV класса по классификации NYHA) у больных, получающих традиционную терапию диуретиками, препаратами наперстянки, а также другими ингибиторами АПФ или блокаторами β-адренорецепторов; применение всех перечисленных препаратов не является обязательным. Постинфарктное состояние. Диован показан для улучшения состояния после инфаркта миокарда у клинически стабильных пациентов с признаками, симптомами и рентгенологическими данными левожелудочковой недостаточности и/или систолической дисфункции левого желудочка.