Эбастин обладает не только антигистаминным эффектом

Фармакологические свойства препарата Эбастин

Антигистаминное средство пролонгированного действия. Имеет выраженную тропность к Н1-рецепторам; при повторном его назначении не отмечается тахифилаксии. Не обладает антихолинергической активностью и не оказывает седативного действия. Эффект развивается через 1 ч после введения и длится около 48 ч. После 5-дневного курса лечения антигистаминное действие эбастина сохраняется в течение 72 ч. При пероральном приеме быстро абсорбируется в пищеварительном тракте и метаболизируется. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2,6–4 ч. Период полувыведения — 15–19 ч; у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью он увеличивается. Эбастин экскретируется с мочой.

Оценка эффективности и безопасности эбастина (Кестина) при аллергических заболеваниях

Среди антигистаминных средств второго поколения выделяется Эбастин, отличный по своему строению. Отли­чие основано на структуре оксипиперидина — прототипа одного из антигистаминных средств первого поколения (дифенилпиралина). Эбастин имеет химическую формулу С32fl3NO2, его молекулярная масса равна 469,64.

В действительности главным действующим лекарственным веществом, проявляющим фармакологическую ак­тивность, является карбоксилированный метаболит эбастина — каребастин.

Для создания эбастина через атом азота в структуре дифенилпиралина к пиперидиновому кольцу была присоеди­нена длинная алифатическая боковая цепь, что обеспечило большую продолжительность действия, низкую стимули­рующую активность в отношении центральных Н-гистаминовых рецепторов, безопасность для сердечно-сосудис­той системы.

Фармакодинамические характеристики

Особенности связывания с рецептором. По данным результатов проведенного исследования, эбастин (10 мг перорально) связывается с приблизительно 10% Н1- рецепторов гистамина в головном мозге, редко вызы­вая поэтому седативный эффект, в то время как хлорфенирамин — с 50%, что коррелирует с концентрацией хлорфенирамина в крови [8].

Антигистаминная активность. Как показали иссле­дования эффективности разовой дозы, эбастин в дозе 3, 10 и 30 мг значительно уменьшает по сравнению с плацебо индуцированные гистамином волдыри. Эбас­тин статистически значимо угнетал на 24 ч индуциро­ванную гистамином реакцию в виде волдырей (р<0,001) и гиперемии (р<0,002) после приема дозы 10 мг.

Существует прямая взаимосвязь между временем наступления антигистаминного действия после приема препарата и уровнем каребастина в плазме крови. Пик концентрации каребастина в плазме совпадает с мак­симальным подавлением волдырей и наступает через 2 ч после приема эбастина.

По результатам одного из исследований, эбастин и астемизол, применяемые 7 дней в дозе 10 мг/сут, в рав­ной степени подавляют гистамин-индуцированную ре­акцию на протяжении 24 ч, в то время как лоратадин, цетиризин и терфенадин в дозе 120 мг/сут, продемон­стрировали, по результатам того же исследования, за­метные колебания антигистаминного потенциала [10].

Кроме того, имеются данные о том, что эбастин об­ладает способностью предупреждать развитие бронхоспазма, индуцируемого гистамином.

Антиаллергическая активность. Эбастин подавляет индуцируемые аллергенами реакции как при внутрикожных, так и при интраназальных провокационных пробах. При проведении внутрикожной пробы эбастин в дозе 1-10 мг оказался значительно эффективнее пла­цебо, причем действие продолжалось 24 ч. При интраназальной пробе 20 мг эбастина повышали пороговую дозу пыльцы, вызывающей аллергическую реакцию, значительно эффективнее плацебо [10].

Антихолинергическая активность. Эбастин в дозе 50 мг (в пятикратной терапевтической) не оказывает вли­яния на артериальное давление, частоту сердечных со­кращений и слюноотделение.

Влияние на активность ЦНС, психомоторное состо­яние и возникновение седативного эффекта. Прием эбастина в суточной дозе 10-30 мг не влиял на способность управлять автомобилем, а в дозе 50 мг, по субъектив­ной оценке, вызывал некоторое седативное действие по сравнению с приемом меньшей дозы эбастина 10 мг и плацебо.

При сравнении разовых доз эбастина и клемастина оказалось, что 10 и 20 мг эбастина положительно отли­чаются от клемастина по своему действию на способ­ность визуального слежения за целью, субъективную оценку сонливости и способности вызывать общий дис­комфорт [10].

Фармакокинетические характеристики

Абсорбция. Эбастин начинает абсорбироваться сра­зу после введения, причем концентрация активного метаболита в плазме достигает максимума через 4-6 ч после применения дозы 5-40 мг. Свидетельством пред­сказуемости продолжительности и силы действия эбастина является отсутствие значимых различий по вре­мени достижения максимальной концентрации между дозами. После достижения максимальной концентра­ции уровень каребастина в плазме начинает моноэкс­поненциально снижаться. Приблизительно 83% эбас- тина всасывается в кишечнике. Не было выявлено ста­тистически значимых различий в максимальной кон­центрации ^max), времени ее достижения, площади под кривой «концентрация в плазме — время», периоде полувыведения для двух групп испытуемых: принимав­ших эбастин натощак и не на голодный желудок [10].

Во время «первого прохождения» после перорального приема эбастин интенсивно метаболизируется и почти полностью превращается в активный мета­болит. Превращение происходит главным образом в тонкой кишке. Эбастин быстро превращается в ак­тивный метаболит, имеет период полувыведения при­близительно 15 ч и длительность действия, по край­ней мере, 24 ч [7].

Распределение и элиминация. После приема разовой дозы (10 мг) объем распределения эбастина лежит в пределах от 32,4 до 43,9 л.

Каребастин примерно на 98% связывается с белка­ми сыворотки крови человека, что определяет значи­тельную продолжительность действия препарата.

Период полувыведения препарата (Т^2), по-види­мому, не зависит от использованной дозы, составляет 15-18 ч, причем 66% препарата экскретируется с мочой преимущественно в виде связанного метаболита.

При последующем ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг устойчивая равновесная концентрация дос­тигается через 3-5 дней при пиковой концентрации в плазме крови от 130 до 160 нг/мл [10].

Применение эбастина в суточной дозе 20 мг в течение 7 дней не вызвало каких-либо изменений в фармакокинетическом профиле эбастина и каребастина, при­чем содержание каребастина в плазме достигало ста­бильного уровня на четвертый день терапии. Вероят­но, клиренс плазмы и период полувыведения аналогич­ны наблюдаемым после приема разовой дозы, о чем свидетельствует линейный характер фармакокинетики каребастина во время приема многократных доз.

Период полувыведения эбастина обусловливает целесообразность его однократного применения в сутки при заболеваниях, индуцированных гистамином [10].

Период полувыведения эбастина как при однократном, так и при многократном приеме равен приблизи­тельно 14 ч.

Возрастные особенности, пациенты с почечной и пе­ченочной недостаточностью и фармакокинетика эбас­тина. У пожилых больных объем распределения суще­ственно не меняется, однако он значительно увеличи­вается (до 74,6 л) у больных циррозом печени, чем обусловлен более длительный средний период полувыведе­ния каребастина у этих больных.

Больным, страдающим тяжелой почечной и печеночной недостаточностью, эбастин следует назначать с осторожностью, только по строгим показаниям, так как в этих случаях фармакокинетический профиль ка­ребастина изменяется из-за более медленной элимина­ции. Так, при почечной недостаточности период полувыведения возрастает до 23-26 ч, при печеночной — до 27 ч.

Изменять режим дозирования при лечении пожи­лых больных не требуется, поскольку разница в фармакокинетике разовой дозы эбастина и его равновесной концентрации у пожилых людей (старше 65 лет), не имеющих патологии со стороны печени и почек, и у молодых добровольцев отсутствует [10].

По результатам исследований, эбастин может быть назначен взрослым пациентам без каких-либо значи­мых клинических различий в фармакокинетике эбас­тина, связанных с возрастом и полом пациента [1].

Использование в клинике

Доказано, что ответ на аллерген после отмены эбас­тина продолжается еще 4 дня и затем приходит к зна­чениям, сравнимым с таковыми при приеме плацебо. Поэтому пациенты перед проведением скарификаци- онных кожных проб не должны принимать эбастин в течение 4 дней [2].

Эффективность и безопасность. Данные об эффек­тивности и безопасности эбастина основываются на результатах более чем 20 клинических испытаний.

В двух из них оценивалась возможность длительного лечения эбастином при хронической крапивнице. Одно из них охватывало 211 больных и продолжалось 3 мес., другое включало 101 больного и предусматривало оценку в отдаленном периоде (до 1 года).

Несмотря на то, что прочие антигистаминные средства рекомендованы для клинического применения в фиксированных дозах, эбастин в III фазе испытаний оценивали в дозах как 10, так и 20 мг, что определялось результатами предварительных исследований по под­бору оптимальной дозы и сравнению эффективности разных доз. Результаты исследований приводятся ниже.

1. В пилотном исследовании по определению эффек­тивной дозы при аллергическом рините 40 больных с аллергией на пыльцу получали разные (в пределах 10-40 мг) дозы эбастина в течение 4 нед. Все больные отме­чали значительное клиническое улучшение, причем значимое различие в отношении нежелательных эффек­тов отсутствовало.
2. В трех исследованиях, охватывавших 750 больных (два из них включали 487 больных аллергическим ри­нитом, третье — 263 больных хронической крапивни­цей) и продолжавшихся от 1 до 4 нед., было показано
3. преимущество суточной дозы эбастина 10 мг по срав­нению с дозами 1 и 5 мг в сутки.
4. В исследовании, включавшем 101 больного хро­ническим ринитом (17 из них страдали также хрони­ческим конъюнктивитом), вызываемым пыльцой рас­тений, не отмечалось дозозависимости в отношении побочного действия у больных, получавших в течение 7 нед. эбастин в дозах 10 и 20 мг/сут; обе дозы оказыва­лись эффективными.
5. Аналогичные данные были получены в исследо­вании по отработке дозы, включавшем 459 больных с аллергией на пыльцу амброзии, являвшейся строгим показанием к назначению эбастина. Оптимальной при сравнении с суточными дозами 1, 3, 10 и 30 мг оказа­лась доза 20 мг/сут. Она обеспечивала облегчение сим­птомов на протяжении 24 ч, не вызывая дозозависимых нежелательных эффектов [10].

Аллергический ринит/риноконъюнктивит. Критерии эффективности в клинических испытаниях эбастина обычно основывались на оценке как симптомов, так и общей эффективности самим больным и/или исследо­вателем. Регистрировались четыре основных симпто­ма — выделения из носа, заложенность носа, чиханье и зуд, а также глазные симптомы. В ряде исследований четыре главных симптома патологии слизистой полос­ти носа объединяли и оценивали по общей шкале [19].

Для оценки эффективности и безопасности приме­нения эбастина в дозах 10 и 20 мг 1 раз в день для лече­ния круглогодичного аллергического ринита было предпринято 12-недельное плацебо, контролируемое мультицентровое исследование. Пациенты получали:

• 10 мг эбастина 1 раз в день (88 больных);
• 20 мг эбастина 1 раз в день (102);
• плацебо (100).

Тяжесть симптомов оценивалась по шкале 0-3 балла два раза в день в течение всех 12 нед исследования.

И пациентами, и врачами отмечалось значительное клиническое преимущество эбастина в обеих дозах пе­ред плацебо. Серьезных побочных эффектов не наблю­далось. Все пациенты хорошо переносили лечение и по­казали низкий уровень побочных эффектов со стороны нервной системы и в виде головной боли. По результа­там исследования был сделан вывод о том, что эбастин, применяемый в дозах 10 и 20 мг, оказывал быстрый эф­фект снижения симптомов круглогодичного аллергического ринита (КАР) у взрослых и подростков; в дальней­шем были получены также результаты о дополнитель­ных преимуществах дозы эбастина 20 мг [3, 17].

Сравнение с терфенадином и плацебо. В трех основ­ных клинических испытаниях продолжительностью 2 или 3 нед 874 больных сезонным аллергическим рини­том, у части которых отмечался сопутствующий конъ­юнктивит, получали:

• 10 мг эбастина 1 раз в сутки ежедневно (318 боль­ных);
• 20 мг эбастина 1 раз в сутки ежедневно (157);
• 60 мг терфенадина 2 раза в сутки ежедневно (159);
• плацебо (240).

Эбастин в суточной дозе 10 мг за двухнедельный пе­риод обеспечивал быстрое и статически значимое уменьшение симптомов, в том числе симптомов конъ­юнктивита. Эбастин в этой дозе был значительно эф­фективнее, чем плацебо, и сравним по эффективности у больных аллергическим ринитом и конъюнктивитом, индуцируемым пыльцой растений, c терфенадином в дозе 60 мг 2 раза в сутки. Однако эбастин в суточной дозе 20 мг, принимаемой утром, позволял добиться бо­лее значительного улучшения состояния у больных с тяжелыми симптомами. Больные хорошо переносили эбастин в обеих дозах (10 и 20 мг/сут) в течение трехне­дельного периода исследования; частота нежелательных явлений в группе больных, получавших эбастин, была такой же, как в группе с плацебо.

Первое клиническое исследование при круглогодич­ном аллергическом рините включало 151 больного, по­лучавшего:

• 10 мг эбастина 1 раз в сутки ежедневно (76);
• плацебо (75).

Лечение эбастином в виде ежедневного однократного приема 10 мг препарата в течение недели позво­ляло взять под контроль большинство симптомов; об­щая эффективность лечения оказалась выше, чем в группе больных, получавших плацебо. И исследовате­ли, и больные оценивали общую эффективность эбастина как значительно более высокую, чем эффектив­ность плацебо (в обоих случаях (р<0,01). Больные хорошо переносили эбастин; статистически значимых различий между группами в частоте и характере неже­лательных эффектов отмечено не было. Частота сухо­сти во рту и сонливости была практически одинаковой у больных обеих групп [10].

В двух-трехнедельных плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных позже, 385 больных круг­логодичным аллергическим ринитом получали:

• 10 мг эбастина 1 раз в сутки ежедневно (79);
• 10 мг эбастина 2 раза в сутки ежедневно (74);
• 20 мг эбастина 1 раз в сутки ежедневно (318);
• плацебо (155).

Различия в общей оценке эффективности между группами получавших эбастин 10 мг/сут и плацебо пос­ле 7 сут от начала лечения оказались статистически зна­чимыми (р<0,01). Кроме того, применение эбастина в суточной дозе 20 мг (в 1 или 2 приема) снижало по срав­нению с плацебо выраженность основных симптомов аллергического ринита.

Сравнение с цетиризином. Эффективность и безопас­ность эбастина при облегчении симптомов аллергичес­кого ринита, индуцируемого пыльцой, сопоставляли с эффективностью антигистаминного средства второго поколения — цетиризина.

В течение трехнедельного периода 343 больных получали:

• 10 мг эбастина ежедневно однократно (116);
• 20 мг эбастина ежедневно однократно (111);
• 10 мг цетиризина ежедневно однократно (116).

Аллергический ринит у 60% больных сочетался с конъюнктивитом. На 8-й день неприятные ощуще­ния в области носа и глаз уменьшились у 50% боль­ных, это уменьшение сохранялось до конца исследования. В целом исследователи наблюдали уменьше­ние неприятных ощущений в области носа и глаз как в группах больных, получавших эбастин в дозах 10 и 20 мг/сут, так и в группе получавших цетиризин в суточной дозе 10 мг [20].

Однако более высокая доза эбастина, по общей оценке больных и исследователей, оказалась значи­тельно более эффективной, чем применявшаяся доза цетиризина, причем различие, по оценке исследова­телей, было статистически значимым (Р=0,048). С точки зрения больных, эбастин в дозе 20 мг/сут так­же был более эффективен для уменьшения неприят­ных ощущений в области носа и глаз, чем цетиризин в дозе 10 мг, различие после первой недели лечения оказалось статистически значимым (р=0,048). Кро­ме того, действие эбастина в дозе 20 мг достигало максимума быстрее, чем действие эбастина в дозе 10 мг или цетиризина в дозе 10 мг, однако различия были статистически незначительными. Безопасность лече­ния оказалась в целом одинаково высокой во всех трех группах больных [16].

В этом исследовании была выделена подгруппа из 158 больных с тяжелыми симптомами. Симптоматичес­кое улучшение в данной подгруппе значительно чаще наблюдалось при использовании эбастина в дозе 20 мг/ сут, чем в дозе 10 мг/сут (р<0,03).

Сравнение с лоратадином. Было проведено сравни­тельное исследование применения эбастина 20 мг и 10 мг, лоратадина 10 мг и плацебо в лечении сезонного аллергического ринита. Пациенты получали лечение в течение 4 нед. По результатам исследования, эбастин в дозе 20 мг 1 раз в день оказался значительно предпоч­тительнее лоратадина 10 мг 1 раз в день в отношении уменьшения симптомов ринита в течение дня и за 4-недельный период [5,20].

Было проведено также исследование использования эбастина в лечении круглогодичного аллергического ринита.

Целью исследования являлось сравнить эффективность и переносимость эбастина (10 и 20 мг) со стан­дартным препаратом лоратадином (10 мг) при ежеднев­ном лечении КАР [11, 20].

Испытание проводилось на 317 пациентах (в возрасте 12-68 лет) с выраженными симптомами КАР Симптомы оценивались по тяжести (0-3) каждые сутки и сравнивались с первоначальны- ми симптомами пациентов в ходе рандомизиро­ванного двойного слепого исследования в тече­ние 4 нед.

Симптомы, включающие и круглогодичный ин­декс (КИ = чихание + зуд в носу + выделения из носа), и общий носовой индекс (ОНИ = КИ + заложенность носа), показали статистически намного большее улучшение при применении эбастина в до­зах 10 и 20 мг по сравнению с лоратадином в дозе 10 мг по всем параметрам, кроме чихания, зуда и глаз­ных симптомов. За 4 нед средний показатель ОНИ был снижен на 44, 47 и 32% соответственно, при этом разница в эффективности лечения была очевидна уже через 1 нед после начала лечения. Окончательное заключение пациентов и врачей (по проценту пациен­тов с улучшением) было в пользу эбастина (от 79 до 85%) по сравнению с лоратадином (от 65 до 66%). Лечение переносилось хорошо, неблагоприятные последствия не наблюдались.

Данное исследование показало, что эбастин в дозах 10 или 20 мг более эффективен по сравнению с лората­дином в дозе 10 мг для лечения КАР [11].

Хроническая крапивница. Критериями эффективно­сти лечения хронической крапивницы были изменения трех показателей: зуда, числа волдырей и их размеров — по сравнению с зарегистрированными в исходный период исследования.

Сравнение с терфенадином и плацебо. Эффективность эбастина в облегчении симптомов хронической крапив­ницы у взрослых больных сравнивали с эффективнос­тью терфенадина, являющегося общепризнанным пре­паратом для лечения крапивницы, и плацебо в трехме­сячном испытании у 211 больных. Больные получали:

• 10 мг эбастина 1 раз в день (69);
• 60 мг терфенадина 2 раза в день (78);
• плацебо (64).

У 204 больных хронической крапивницей с анамнезом не менее 3 мес, зуд достоверно уменьшился на 7-й и 14-й дни лечения в группе пациентов, принимавших эбастин в дозе 10 мг/сут, по сравнению с группой при­нимавших плацебо. Число волдырей также значитель­но уменьшилось у больных, получавших эбастин. Об­щая частота побочных эффектов в группе больных, по­лучавших эбастин, существенно не отличалась от час­тоты в группе принимавших плацебо.

Интенсивность зуда и количество волдырей за сутки достоверно уменьшились в группе больных, полу­чавших эбастин, по сравнению с аналогичными пока­зателями в группе получавших плацебо. Более того, доказано, что ежедневное однократное применение эбастина так же эффективно, как ежедневный прием терфенадина дважды в день.

Больные хорошо переносили как эбастин, так и терфенадин на протяжении всего исследова­ния [10].

Переносимость и побочные явления

Частоту возникновения побочных эффектов оценивали во время исходного периода испытания и в пери­од лечения. Обнаружить какую-либо зависимость меж­ду дозой эбастина и частотой побочных явлений не уда­лось; профиль безопасности для 10 и 20 мг эбастина оказался сравнимым. Другие антигистаминные препа­раты второго поколения не обладают подобной широ­той терапевтического действия: превышение рекомендованной терапевтической дозы сопряжено со значи­тельным увеличением частоты побочных эффектов.

Были проведены 7 клинических испытаний по изучению процента возникновения побочных эффектов при применении разных доз эбастина. Всего в этих ис­следованиях участвовало 1452 больных аллергическим ринитом (1329) и хронической крапивницей (133). Об­щий анализ результатов всех испытаний показал, что наиболее частыми нежелательными явлениями были:

• головная боль;
• сухость во рту;
• седативное действие.

Нежелательные явления по своей тяжести были в основном незначительными или умеренными, а разли­чий в их частоте и тяжести в группах больных, получав­ших эбастин и плацебо, обнаружить не удалось.

По данным сравнительного исследования, эбастин в дозе 10 мг/сут сопоставим с цетиризином в эквива­лентной дозе в отношении частоты побочных эффек­тов, которая не увеличивалась при повышении дозы эбастина до 20 мг/сут. Однако частота седативного дей­ствия у больных, получавших цетиризин в дозе 10 мг/ сут, была выше (7,8%), чем у больных, получавших эбастин в такой же дозе (4,3%).

У 101 больного хронической крапивницей была про­изведена оценка безопасности и переносимости эбас- тина в дозе 20 мг/сут при его длительном применении. Годичный курс лечения завершили 66 больных, у 12 из которых (18%) отмечалось 18 случаев нежелательных реакций, однако ни один из случаев не был расценен исследователями как серьезный.

Эбастин имеет гибкую схему дозирования, сочета­ющуюся с широким спектром безопасности при при­менении.

Не установлена зависимость частоты нежелательных реакций от дозы эбастина; профиль безопасности для доз 20 и 10 мг сопоставим. Возникновение побочных эффектов было протестировано с помощью субъектив­ных параметров — вопросников и визуальных аналоговых шкал. Был отмечен седативный эффект у неболь­шого количества пациентов при применении высоких доз препарата. При назначении терапевтических доз препарата в лечении сезонного или круглогодичного аллергического ринита, либо хронической идиопатической крапивницы не отмечались какие-либо побочные эффекты со стороны центральной нервной систе­мы [6].

Кроме того, было проведено исследование по изучению возникновения системных побочных эффектов при применении эбастина.

Кардиотропное действие. Безопасность эбастина для сердца была тщательно изучена, оценена и охаракте­ризована в фазах I-III клинического исследования. Эбастин в отдельности в рекомендуемых дозах 10 и 20 мг не оказывает никакого клинически значимого эф­фекта на интервал QT у взрослых и у различных специ­альных групп населения (пожилые, дети или пациенты с нарушениями функции почек или печени). Эбастин, применяемый в дозе 60-100 мг/сут, не вызывал клини­чески значимого удлинения интервала QT [12, 13].

В 5 исследованиях 2-3-недельной длительности про­водилась оценка данных электрокардиографии, вклю­чавших оценку ЭКГ в 12 отведениях и 24-часовое холтеровское мониторирование. Был проведен анализ про­должительности интервала QT у 1202 обследованных.

В этих исследованиях не обнаруживалось дозозависимое увеличение интервала QT, а также не отмечалось увеличение интервала QT более чем на 25% исходного значения. У всех обследованных величина изучаемого показателя не превышала 500 м/с. Только у 79 (7%) из 1202 больных продолжительность интервала QT превы­шала 444 м/с. Среднее максимальное значение интер­вала QT сравнивали в группе больных, получавших эба­стин, и в группе плацебо. Статистически значимых раз­личий этого показателя в какой-либо из групп выявить не удалось, за исключением того, что среднее макси­мальное значение интервала QT в группе плацебо было достоверно выше по сравнению с группой, получавшей эбастин в дозе 10 мг/сут. Не отмечалась также зависи­мость между удлинением интервала QT и дозой эбас­тина. Холтеровское мониторирование, проведенное 226 больным, не выявило каких-либо клинически значи­мых данных. Ни у кого из больных не отмечались серь­езные побочные эффекты.

Изменение продолжительности интервала QT от исходных показателей у 224 больных, получавших:

• эбастин по 10 мг 2 раза в день (74);
• эбастин по 20 мг 1 раз в день (77);
• плацебо (73).

Средние отклонения (в процентах) продолжительности интервала QT от исходных показателей в обеих группах больных, получавших эбастин, и в группе пла­цебо статистически не различалось [10, 12, 13].

Таким образом, суммарный профиль безопасности эбастина для сердца очень благоприятен. Исходя из имеющейся на данный момент информации, получен­ные данные означают, что эбастин, так же как лоратадин и цетиризин, обладают меньшими возможностями для того, чтобы быть причиной изменения реполяризации желудочков, чем терфенадин или астемизол [18].

Биологическая и биохимическая безопасность. Ни в одном из клинических исследований не обнаружено какой-либо тенденции к патологическим изменениям биохимических и гематологических показателей (в том числе и количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов).

Дозировка и показания к применению

Применение эбастина с лечебной целью показано при:

• аллергических ринитах и аллергических конъюн­ктивитах;
• крапивнице;
• зуде, обусловленном высвобождением гистамина.

Рекомендуемая доза эбастина для взрослых и детей старше 12 лет составляет 1 таблетку ежедневно (эбас­тин выпускается в форме круглых белых таблеток, каж­дая из которых содержит 10 мг препарата, 89 мг лакто­зы и наполнители). Для лечения больных с более тяже­лыми симптомами доза может быть увеличена до 2 таб­леток (20 мг/сут) ежедневно. Изменений частоты и ха­рактера побочных эффектов при увеличении дозы пре­парата не наблюдается.

Клиническое действие эбастина не зависит от приема пищи: препарат можно принимать как натощак, так и после еды [14].

Лекарственные взаимодействия

По данным исследования, содержание алкоголя в крови не изменялось после приема 20 мг эбастина, причем сохранялась обычная фармакокинетика каребастина в плазме крови. Кроме этого, эбастин не изменял уровня диазепама в плазме крови и не уси­ливал действия этого седативного препарата, а диазепам, в свою очередь, не влиял на фармакокинетику каребастина.

Эбастин в разовой дозе 20 мг у 12 здоровых лиц не взаимодействовал с циметидином при многократном применении последнего. Циметидин не влиял на пре­вращение эбастина в каребастин и его последующую элиминацию.

Прием в течение 10 дней эбастина в дозе 20 мг/сут, сопровождавшийся на 5-й день однократным приемом варфарина в дозе 25 мг, не оказывал влияния на протромбиновое время и не вызывал клинически значи­мых проявлений. Фармакокинетические параметры каребастина и зеркальных изомеров варфарина также не изменялись.

Не были обнаружены значимые изменения фармакокинетики теофиллина и каребастина при комбини­рованном применении эбастина и теофиллина.

Постоянный прием кетоконазола изменяет метаболизм эбастина в разовой дозе, приводя к его накопле­нию в виде неметаболизированного соединения.

Было показано, что многократные дозы эритроми­цина изменяют метаболизм разовой дозы (20 мг) эбастина, приводя к его аккумуляции в виде неметаболизированного вещества.

Было изучено взаимодействие эбастина с кетоконазолом и эритромицином (способными удлинять интер­вал QT). В обоих случаях комбинированной терапии имелось фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие: отмечалось удлинение интервала QT на 18-19 м/с (4,7- 5%).

Не было выявлено взаимодействие эбастина с теофиллином, варфарином, циметидином, диазепамом и алкоголем.

В случае приема эбастина с пищей отмечалось по­вышение концентрации каребастина в плазме и пло­щади под кривой в 1,5-2 раза. При этом время дости­жения максимальной концентрации не увеличивалось. Прием эбастина с пищей не влияет на клинический эффект препарата.

Передозировка

Специфического антидота при передозировке антигистаминными препаратами не существует. Прием из­быточных доз препарата требует немедленного меди­цинского вмешательства. Взрослые и дети, принявшие большую дозу препарата, обычно наблюдаются на дому, но все-таки они должны наблюдаться в течение 2-3 ч, особенно в отношении седативного эффекта [9].

Место эбастина в клинической практике

Эбастин является новым селективным антагонистом Н^гистаминовых рецепторов без проявления антихолинергического и седативного эффекта в терапевтичес­ких дозах. Эбастин сочетает в себе эффективность антигистаминных препаратов первого поколения с улуч­шенными показателями безопасности, присущими антигистаминным средствам второго поколения [15]. При применении эбастина наблюдается быстрое начало и большая продолжительность действия [4]. Эбастин при пероральном применении в дозе 10-20 мг/сут вызыва­ет быструю, эффективную и продолжительную блока­ду гистаминовых Н1-рецепторов, обладая прекрасным профилем безопасности, вне зависимости от дозы.

Назначаемый в удобном режиме ежедневно 1 раз в сутки, эбастин облегчает симптомы аллергического ринита, ассоциированного или неассоциированного с конъюнктивитом и хронической крапивницей, и име­ет высокий показатель соотношения эффективности и безопасности при лечении этих заболеваний. По дан­ным клинических исследований, по эффективности эбастин в дозе 10 мг/сут при лечении больных аллергическим ринитом сопоставим с терфенадином в дозе 60 мг 2 раза в сутки. Для лечения больных хроничес­кой крапивницей эбастин представляет собой безопас­ную и хорошо переносимую альтернативу другим антигистаминным препаратам, не обладающим седативным действием. Не обнаружено каких-либо взаимо­действий эбастина с алкоголем и диазепамом. Эбастин можно без опасений рекомендовать пациентам пожилого возраста.

Эбастин — единственное антигистаминное средство второго поколения, имеющее широкий спектр терапев­тического действия. Это позволяет использовать его в двух дозировках (ежедневно однократно по 10 или 20 мг), причем каких-либо различий в частоте нежелатель­ный явлений не наблюдается. Поскольку эбастин в су­точной дозе 20 мг эффективен для лечения значитель­но выраженных симптомов ринита, он может применяться как при легких, так и при тяжелых вариантах течения аллергического ринита.

При почечной недостаточности период полувыведения препарата возрастает до 23-26 часов, а при пече­ночной недостаточности — до 27 ч.

Однако большая терапевтическая широта не приводит к увеличению частоты и тяжести побочных эффек­тов. Противопоказанием к приему препарата являются беременность и лактация.

С другой стороны, существуют неоспоримые преимущества эбастина по сравнению с другими антигистаминными препаратами:

• связывание с белками плазмы составляет 95-98%;
• терапевтическая доза препарата (20 мг) эффек­тивнее по сравнению с фексофенадином;
• эффективность действия препарата не зависит от приема пищи. При назначении одновременно с пищей
• уровень каребастина в крови возрастает в 1,6 — 2 раза;
• фармакокинетика не изменяется в связи с воз­растом и полом пациента;
• влияние на продолжительность интервала QT не является клинически значимым даже в дозе 100 мг (зна­чительно — в 5-10 раз — превышающей терапевтическую);
• отсутствие антихолинергических эффектов;
• не потенцирует действие алкоголя и бензодиазепинов;
• не обладает седативным действием;
• не влияет на способность вождения автомобиля;
• гибкая дозировка препарата.

После 5-дневного применения эбастина активность сохраняется в течение 72 ч за счет действия активных метаболитов, что значимо для высокой комплаентности лечения, поскольку дает возможность пропустить принятие дозы препарата без риска развития аллерги­ческих реакций.

Таким образом, эбастин может считаться оптимальным или одним из оптимальных лекарственных средств для лечения аллергии.