Нитрофурантоин: инструкция по применению, отзывы и цена

Фармакодинамика и фармакокинетика

Данное вещество ингибирует процессы синтеза дезоксирибонуклеиновой и рибонуклеиновой кислот, белков, снижает проницаемость мембран и интенсивность аэробного метаболизма вредоносных бактерий. Лекарство обладает широким спектром действия, средство эффективно по отношению к грамотрицательным или грамположительным бактериям. Препарат угнетает жизнедеятельность: стрептококков, стафилококков, Shigella dysenteriae, Shigella boydii, Escherichia coli, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Proteus spp.

У лекарства высокая абсорбционная способность. После проникновения вещества в ЖКТ биологическая доступность средства составляет порядка 50%. Прием пищи повышает биодоступность вещества. Чем меньше по размеру кристаллы химического соединения, тем лучше они растворяются и проникают в системный кровоток. Микрокристаллическая форма быстрее усваивается и за меньший промежуток времени достигает максимальной концентрации в моче. Порядка 60% связывается с белками плазмы крови. Метаболизм вещество претерпевает в тканях печении мышц. Период полувыведения составляет от 20 до 25 минут.

Лекарство преодолевает ГЭБ, проникает сквозь плаценту, экскретируется грудным молоком. Препарат не накапливается в организме и полностью выводится с помощью почек, около 40% — в неизмененном виде.

Фармакологические свойства препарата Нитрофурантоин

Синтетическое противомикробное средство, производное нитрофурана. Оказывает бактериостатическое действие, но может действовать и бактерицидно в зависимости от концентрации и чувствительности микроорганизмов. Нарушает синтез ДНК, РНК и белка в бактериальных клетках. Устойчивость микроорганизмов к нитрофурантоину развивается редко. Нитрофурантоин активен в отношении некоторых грамположительных бактерий, в том числе Staphylococcus aureus, S. saprophyticus, коагулазоотрицательных стафилококков (например, S. epidermidis), Enterocuccus faecafis, Streptococcus agalactiae, стрептококков группы D, Streptococcus viridans и Corynebacterium spp. Нитрофурантоин также активен в отношении многих грамотрицательных бактерий, таких как Citrobacter anomalonaticus, С. diversus, С. freundii, Klebsiella oxytoca, К. ozaenae, Enterobacter spp., Escherichia coli, Neiserria spp., Salmonella spp., Shigella spp. Нитрофурантоин хорошо всасывается в пищеварительном тракте. Одновременный прием пищи повышает степень адсорбции нитрофурантоина. Нитрофурантоин на 20–60% связывается с белками плазмы крови. Проникает через плаценту и в грудное молоко. Период полувыведения — около 20 мин. У пациентов с нарушенной функцией печени концентрация нитрофурантоина в организме выше, а период его полувыведения более длительный. Нитрофурантоин частично метаболизируется в печени. Максимальная концентрация нитрофурантоина в сыворотке крови после приема внутрь достигается через 30 мин.

Показания к применению

Препарат назначают:

для лечения инфекций мочевыводящих путей, вызванных чувствительными к действующему веществу организмами (при пиелите, цистите, уретрите, пиелонефрите);
в качестве профилактического средства при катетеризации, цистоскопии и других урологических исследованиях и операциях.

Противопоказания

Лекарство противопоказано:

при выраженных нарушениях в работе почек;
пациентам с хронической почечной или сердечной недостаточностью 2 и 3 стадии;
при олигурии;
беременным женщинам;
при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
детям до 1 месяца;
при аллергии на действующее вещество;
лицам, страдающим от хронического гепатита или цирроза печени;
при острой порфирии;
во время кормления грудью.

Особую осторожность необходимо соблюдать при наличии фиброзных изменений в легких и пациентам с бронхиальной астмой.

Фурадонин таб 0,05 №10 ( нитрофурантоин)

Полное описание

[RU]

Торговое название

Фурадонин

Международное непатентованное название

Нитрофурантоин

Лекарственная форма

Таблетки 50 мг

Состав

Одна таблетка содержит:

активное вещество – нитрофурантоин (фурадонина) – 50 мг;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, кальция стеарат, крахмал картофельный.

Описание

Таблетки плоскоцилиндрической формы желтого или зеленовато-желтого цвета, с фаской.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные препараты для системного использования. Другие антибактериальные препараты. Производные нитрофурана. Нитрофурантоин.

Код АТХ J01XE01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фурадонин хорошо всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта и быстро выводится с мочой. Период полувыведения около 30 мин. Максимальная экскреция с мочой происходит через 2 – 4 ч после приема фурадонина, доля неизменного лекарства составляет около 40 — 45 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Фармакодинамика

Синтетическое противомикробное средство широкого спектра действия. Действует бактерицидно.

Механизм действия связан с восстановлением фурадонина в активный интермедиант, который повреждает рибосомальные протеины, нарушает синтез белка, ДНК, РНК. В высоких дозах нарушает проницаемость клеточной мембраны бактерий.

Активен в отношении грамположительных аэробных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.; грамотрицательных аэробных бактерий: Escherichia coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Shigella spp. Слабо активен в отношении Enterococcus spp., грибов рода Candida. Не активен в отношении Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.

Большинство штаммов Proteus и Serratia устойчивы к фурадонину.

Показания к применению

— неосложненные инфекции мочевыводящих путей (острый цистит, бессимптомная бактериурия, уретрит, пиелит, пиелонефрит);

— профилактика инфекций при урологических операциях и обследованиях (цистоскопия, катетеризация).

Способ применения и дозы

Применяют внутрь, во время еды, запивая большим количеством воды.

Взрослые пациенты

Острые неосложненные инфекции мочевыводящих путей: 50 мг четыре раза в день в течение семи дней. Тяжелая повторная инфекция: 100 мг четыре раза в день в течение семи дней.

Длительная поддерживающая терапия: 50 мг – 100 мг один раз в день.

Профилактика: 50 мг четыре раза в день урологических операций и обследований и 3 дня после них.

Дети старше 6 лет

Острые неосложенные инфекции мочевыводящих путей: 3 мг/кг/сутки в четыре приема в течение семи дней. Поддерживающая терапия: 1 мг/кг один раз в день.

Для детей с массой тела менее 25 кг рекомендуется применение лекарственного средства в виде суспензии.

Побочные действия

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, диарея, панкреатит, псевдомембранозный колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестатическая желтуха, холестатический синдром, хронический активный гепатит (иногда с летальным исходом, как правило при длительной терапии). При появлении симптомов гепатотоксичности прием препарата необходимо прекратить.

Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость, головокружение, депрессия, эйфория, нистагм, спутанность сознания, психотические реакции, внутричерепная гипертензия. В редких случаях серьезная и даже необратимая периферическая нейропатия (включая поражение глазного нерва) с симптомами сенсорных и моторных расстройств. При упомянутых симптомах прием препарата необходимо прекратить.

Со стороны дыхательной системы: острые легочные реакции (обычно развиваются в течение первой недели лечения и обратимы после отмены препарата) характеризуются внезапным появлением лихорадки, эозинофилией, кашлем, болью в груди, одышкой, образованием легочного инфильтрата, плеврального выпота.

Хронические легочные реакции встречаются редко, у пациентов, которые получали длительную терапию в течение 6 месяцев и более, чаще у пожилых пациентов. Степень выраженности зависит от длительности лечения после первых клинических симптомов. Могут возникать изменения на ЭКГ, связанные с легочными реакциями, редко – цианоз, коллапс. Нарушение функции легких может быть необратимым.

При появлении первых признаков нарушения со стороны дыхательной системы прием препарата необходимо прекратить.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: реакции повышенной чувствительности – кожные высыпания, макулопапулезная сыпь, крапивница, зуд в отдельных случаях: ангионевротический отек, анафилаксия, воспаление слюнных желез, экзема, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема (включая синдром Стивенса-Джонсона), волчаночноподобный синдром.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: лейкопения, гранулоцитопения или агранулоцитоз, тромбоцитопения, мегалобластная анемия, апластическая анемия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.

Прочие: обратимая алопеция, суперинфекция (чаще вызванная синегнойной палочкой или грибами), окрашивание мочи в темно-желтый или коричневый цвет.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к нитрофурантоину или нитрофуранам;

— выраженные нарушения функции почек, почечная недостаточность, олигурия (клиренс креатина менее 60 мл/мин);

— детский возраст до 6 лет;

— цирроз печени, хронический гепатит;

— хроническая сердечная недостаточность (III-IV класс по NYHA);

— недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

— острая порфирия.

— беременность, и период лактации из-за возможной гемолитической анемии у плода или новорожденного в связи с незрелостью ферментных систем эритроцитов.

Лекарственные взаимодействия

Всасывание фурадонина увеличивается при приеме вместе с пищей или вместе с лекарственными средствами, вызывающими задержку опорожнения желудка.

Трисиликат магния уменьшает всасывание фурадонина.

Пробенецид и сульфинпиразон уменьшают почечную экскрецию фурадонина.

Ингибиторы корбоангидразы и средства, вызывающие щелочную реакцию мочи, уменьшают антибактериальную активность фурадонина.

Фурадонин и противомикробные средства из группы фторхинолонов являются антибактериальными антагонистами.

Фурадонин может подавлять кишечную флору, что приводит к снижению абсорбции эстрогенов и эффективности эстрогенсодержащих контрацептивов. Пациенткам рекомендуется применять негормональные методы контрацепции.

Фурадонин может инактивировать пероральную вакцину против тифа.

Нитрофурантоин ослабляет антибактериальный эффект норфлоксацина в мочевом тракте; одновременное использование не рекомендуется.

Особые указания

Прием препарата должен быть прекращен при наличии первых признаков периферической нейропатии (возникновение парестезий), т.к. развитие данного осложнения может быть опасным для жизни.

Необходимо прекратить лечение фурадонином при возникновении необъяснимых симптомов нарушения функции легких, печени, гематологических и неврологических расстройств.

В случае появления признаков поражения легких прием фурадонина должен быть немедленно прекращен. Необходим тщательный мониторинг функций легких у пациентов, получающих длительное лечение фурадонином, особенно в пожилом возрасте.

Необходим тщательный мониторинг пациентов, получающих длительную терапию фурадонином, с целью выявления признаков развития гепатита.

После приема фурадонина моча может окраситься в желтый или коричневый цвет. У пациентов, получающих фурадонин, могут наблюдаться ложноположительные реакции при определении глюкозы в моче.

Прием фурадонина должен быть прекращен при проявлении признаков гемолиза у пациентов с подозрением на недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта могут быть сведены к минимуму при приеме препарата с пищей, молоком или при снижении дозы.

Беременность и период лактации. Применение во время беременности фурадонина противопоказано. При необходимости его применения в период лактации следует отлучать ребенка от груди на весь период лечения.

Использование в педиатрии. Не рекомендуется применять у детей в возрасте до 6 лет.

Осторожность при назначении следует соблюдать у лиц с сахарным диабетом, анемией, электролитными нарушениями, дефицитом витаминов группы В, т.к. возможно усиление нейротоксического действия препарата.

Фурадонин не следует применять для лечения заболеваний коркового вещества почек (гломерулонефритов), гнойного паранефрита, простатита. Особенно для лечения паренхиматозной инфекции одной нефункционирующей почки. В случае рецидивирующей или тяжелой инфекции должны быть исключены причины, связанные с хирургическим вмешательством.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работу с движущимися механизмами. Фурадонин может вызвать головокружение и сонливость. Пациент не должен управлять автомобилем или работать с движущимися механизмами во время приема лекарственного средства.

Передозировка

Симптомы: при введении высоких доз возможно появление головокружения, тошноты, рвоты, раздражение желудка.

Лечение: отмена препарата, промывание желудка, прием большого количества жидкости для увеличения экскреции препарата с мочой, гемодиализ, симптоматическая терапия.

Специфического антидота не существует.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток в контурную безъячейковую упаковку из материала комбинированного на бумажной и картонной основе.

Контурные безъячейковые упаковки (без вложения в пачку) вместе с соответствующим количеством инструкций по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в коробку из картона.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги для лекарственных средств.

По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

4 года

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Открытое акционерное общество «Борисовский завод медицинских препаратов», Республика Беларусь, Минская обл., г. Борисов, ул. Чапаева, 64,

тел/факс +375 (177) 734043.

Владелец регистрационного удостоверения

Открытое акционерное общество «Борисовский завод медицинских препаратов», Республика Беларусь

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Республика Казахстан, 050004, г. Алматы, проспект Абылай хана, 30, ТОО «МедФармИнтерСервис», тел. 87013066011, 87714140258.

Побочные действия

После приема таблеток могут возникнуть:

рвота, головокружение, тошнота, головные боли;
артралгия, астения, миалгия, нистагм, анафилактический шок;
волчаноподобный синдром, озноб и высыпания на коже, эозинофилия;
сонливость, кашель, болезненные ощущения в грудной клетке, бронхообструктивный синдром, лихорадка, интерстициальные изменения в легочной ткани;
гепатит, панкреатит, холестатический синдром, псевдомембранозный энтероколит, понос;
периферическая нейропатия, боли в животе.

При длительном лечении средством повышается вероятность развития злокачественных опухолей почек.

Нитрофурантоин, его производные и метаболиты оказывают токсическое влияние на легкие. У одного пациента из 5000 после прохождения однократного курса препарата развиваются: одышка, кашель, лихорадка, эозинофилия, миалгия и бронхоспазм. Длительное лечение средством может привести к лобарной инфильтрации, плевральной экссудации, васкулитам, альвеолярной экксудации, интерстициальному воспалению.

У 1 из 20 000 пациентов прием данного вещества вызывает фиброз легких и прочие необратимые токсические повреждения ткани легких. Если терапия проводится повторно, то риск развития такого рода повреждений значительно увеличивается.

Аллергические реакции, которые наблюдаются во время лечения средством проходят самостоятельно после прекращения терапии.

Побочные эффекты препарата Нитрофурантоин

Эозинофильный инфильтрат в легких, лихорадка, озноб, кашель, боль в области груди, одышка, эозинофилия, тошнота, рвота, анорексия, редко — гепатит, холестатическая желтуха, боль в животе, диарея, периферическая нейропатия, нистагм, головокружение, астения, головная боль, сонливость, эксфолиативный дерматит и полиморфная эритема, обратимая алопеция, волчаночноподобный синдром, ангионевротический отек, макулопапулезная сыпь, эритема, экзема, крапивница, кожный зуд, анафилактические реакции, сиалоаденит, панкреатит, подагра, миалгия, лекарственная лихорадка, агранулоцитоз, лейкопения, гранулоцитопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, анемия, вызванная дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, мегалобластная анемия и эозинофилия. При прекращении курса лечения показатели крови нормализуются. Имеются сообщения о редких случаях апластической анемии.

Нитрофурантоин, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки назначают внутрь. Лекарство необходимо запивать большим количеством жидкости.

Нитрофурантоин, инструкция по применению

Пациентам назначают от 50 до 150 мг средства за 3-4 приема в сутки. Курс лечения составляет от 5 дней до одной недели.

Максимальная разовая дозировка для взрослого – 0,3 грамма препарата. В сутки можно принять до 0,6 мг лекарства.

Детям назначают по 5-8 мг вещества на один кг веса. Суточную дозировку распределяют на 4 приема.

При необходимости лечение можно продолжать до 10 дней при условии контроля стерильности мочи.

Если существует необходимость проводить длительное поддерживающее лечение препаратом, то лучше использовать минимальную дозировку. При проведении терапии в течение 3 месяцев и более оптимальное количество Нитрофурантоина, которое пациент может принять в течение суток – 1,5 мг на кг веса.

Применение нитрофуранов при инфекции мочевых путей

Несмотря на почти 60-летний опыт применения в медицинской практике, нитрофураны остаются одними их самых активных антибактериальных препаратов в отношении возбудителей неосложненной инфекции нижних мочевых путей (НИМП): цистита, уретрита. Высокая природная активность нитрофурантоина и фуразидина как против E.coli, так и против грамположительных возбудителей, в частности Enterococcus faecalis и S.saprophyticus, заставляет оставлять их в формуляре лекарственных средств для лечения мочевой инфекции.

Таблица 1. Структура возбудителей неосложненных ИМП в России

Таблица 2. Частота выделения резистентных штаммов E.coli у пациентов с амбулаторными ИМП в России к пероральным антибиотикам, %

Таблица 3. Возбудители неосложненной и осложненной инфекции мочевых путей у амбулаторных пациентов в Москве

Таблица 4. Чувствительность к антибиотикам штаммов E.coli, выделенных у пациентов с неосложненными ИМП в Москве (2)

Таблица 5. Бактериологические характеристики 1990 изолятов (NAUTICA)

Таблица 6. Данные по чувствительности E.coli в исследовании ARESC (2006 г.)

Таблица 7. Сравнение токсичности и побочных действий нитрофуранов

Таблица 8. Антибактериальная активность in vitro МПК, мкг/мл

Таблица 9. Фармакокинетические данные фурагина и фурамага

Рисунок 1. Концентрация препаратов в моче (однократный прием 100 мг препарата)

Рисунок 2. Общая экскреция препаратов с мочой (однократный прием 100 мг препарата)

Таблица 10. Характеристика пациентов, пролеченных фурамагом

Таблица 11. Микробный спектр возбудителей

В последнее время к ним увеличивается интерес из-за низкого уровня резистентных штаммов возбудителей мочевой инфекции, в то время как отмечается рост устойчивости E.coli

к триметоприм/сульфаметоксазолу (ТМП/СМХ), ампициллину, амоксициллину, защищенным бета-лактамам, хинолонам.

Практикующие врачи должны быть знакомы с данными о резистентности возбудителей в том или ином регионе и учитывать их при принятии решений о назначении эмпирической терапии по поводу ИМП, т. к. резистентность возбудителя к применяемому препарату повышает риск неэффективности проводимого лечения.

В течение последних 9 лет НИИ антимикробной химиотерапии (Смоленск) и кафедра клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии в сотрудничестве с ведущими урологическими клиниками Российской Федерации проводят серию исследований по единым шифрам UTIAP, которые направлены на изучение спектра возбудителей и мониторинг антибиотикорезистентности основных уропатогенов.

Всего проведено три исследования: UTIAP-1 (1998 г.), UTIAP-2 (2002 г.) и UTIAP-3 (2005 г.). (1) (таблица 1 и 2).

Антибиотики и антимикробные препараты, уровень резистентности к которым превышает 20% – ампициллин и ко-тримоксазол по критериям, принятым международными сообществами (IDSA,EAU, AUA), не могут рассматриваться как средства эмпирического выбора для терапии амбулаторных ИМП. Антибиотики, обладающие высокой микробиологической активностью в отношении основных возбудителей амбулаторных неосложненных ИМП (в первую очередь E.coli

), – фторхинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин), цефалоспорины II-III (цефуроксим, цефтибутен), нитрофурантоин. Не все из перечисленных антимикробных препаратов, несмотря на высокую микробиологическую активность, имеют одинаковое клиническое значение для терапии неосложненных ИМП. Кроме уровня резистентности в регионе, необходимо учитывать такие характеристики, как безопасность и переносимость, фармакокинетический профиль, доказанную в клинических испытаниях эффективность препарата. Высокой активностью против
E.coli
, выделенной у пациентов с неосложненными ИМП, обладают цефалоспорины II-III поколения (цефуроксим и цефтибутен). В то же время b-лактамы в целом менее эффективны при терапии ИМП по сравнению с фторхинолонами, т. к. при их введении достигаются более низкие концентрации в моче. Именно поэтому b-лактамные антибиотики нельзя использовать для терапии ИМП короткими курсами (3-5 дней). К третьей группе можно отнести препараты, уровень резистентности к которым является промежуточным, – примитивные хинолоны и амоксициллин/клавуланат. Резистентность уропатогенных
E.coli
к ранним («примитивным») хинолонам, налидиксовой и пипемидиновой кислотам в России относительно низкая (8,9%), однако в 2 раза превышает уровень резистентности к фторированным хинолонам – норфлоксацину, ципрофлоксацину, левофлоксацину. Ранние хинолоны необходимо принимать не реже 4 раз в сутки для создания достаточных концентраций в моче, что резко снижает комплаентность пациентов к этим уросептикам. Сравнительные клинические испытания, проведенные у пациентов с неосложненными ИМП, выявили достоверно более высокий микробиологический эффект и лучшую переносимость фторхинолонов (норфлоксацин) по сравнению с ранними хинолонами (налидиксовая кислота). Учитывая угрозу роста антибиотикорезистентности в целом и к возбудителям ИМП в частности, необходимо принимать во внимание свойство ранних хинолонов индуцировать развитие резистентности не только к самим ранним хинолонам, но и к фторхинолонам (1).

По данным исследований антибиотикорезистентности у возбудителей мочевой инфекции у амбулаторных больных в Москве (исследования UTIAP с 1998 по 2005 гг.), основными возбудителями амбулаторных ИМП являются представители семейства Enterobacteriaceae

, которые были выделены в 86% случаев. При этом наиболее частым уропатогеном является
E.coli
, которая встречалась у 90% пациентов. Другие возбудители встречались значительно реже. В 16% случаев были выделены другие представители семейства Enterobacteriaceae:
Klebsiella spp., P.mirabilis
и
Enterobacter spp.
, в то время как грамположительные микроорганизмы –
Staphylococcus spp., Enterocccus spp.
и
S.agalactiae
– в 10,% случаев.

В таблице 3 представлены возбудители неосложненной (НИМП) и осложненной (ОИМП) инфекции мочевых путей у амбулаторных пациентов в разные временные интервалы в Москве (2).

При осложненных инфекциях нижних мочевых путей достоверно реже встречается E.coli

(53% и 80,9%) и достоверно возрастает доля таких возбудителей как
P.aeruginosa
(4,5% и 0%) и
E.faecalis
(9,1% и 4,2%).

При исследованиях UTIAP доля неосложненных ИМП составляла 37,6%, а осложненных – 38,8%. (2)

Одним из самых частых осложняющих факторов является мочекаменная болезнь и, как следствие, наличие конкрементов в почках или мочевыводящих путях – 48,5%. Другими частыми осложняющими факторами были: сахарный диабет – 24,2%, значительно реже встречались состояния после операций – 3,%, инфравезикальная обструкция – 6,1% и др.

Данные по резистентности E.coli

, как самого частого возбудителя мочевой инфекции, представляют наибольший интерес и являются основой для дальнейшего использования в практических руководствах по рекомендациям выбора препаратов для эмпирической терапии неосложненной инфекции мочевых путей.

Данные по исследованию чувствительности основного возбудителя НИМП кишечной палочки представлены в таблице 4.

Полученные данные демонстрируют различный уровень резистентности E.сoli

к бета-лактамным антибиотикам. Обращает на себя внимание высокая частота выделения резистентных штаммов
E.сoli
к ампициллину (28,6-43,75%)1. Факт высокой устойчивости
E.сoli
к ампициллину не изменился с течением времени, более того отмечается тенденция к росту. Высокий уровень резистентных штаммов к ко-тримоксазолу не позволяет рекомендовать его для эмпирической терапии НИМП в Москве, а данные по резистентности E.coli к нитроксалину (93,4% – резистентных штаммов) позволили даже исключить его из исследований UTIAP в 2004-2005 гг.

Сидоренко С.В. с соавторами (3) при исследовании 375 штаммов – возбудителей мочевой инфекции в Москве, также подтверждает приоритет кишечной палочки среди всех возбудителей НИМП. Далее, значительно отставая по значимости, следуют Klebsiella spp, Proteus spp, Enterobacter

, из грамположительных –
Enterococcus faecalis
. Штаммы кишечной палочки были высокочувствительны к нитрофуранам – 88%, в частности к нитрофурантоину. Критерии эффективности к фуразидину и калиевой соли фуразидина в настоящее время не разработаны. Однако, среднегеометрические значения МПК этих соединений значительно ниже, чем у нитрофурантоина, что свидетельствует об их большей антибактериальной активности.

Полученные в ходе исследования данные значительно не отличаются от данных других исследований по изучению резистентности возбудителей мочевой инфекции. Среди грамотрицательных возбудителей число чувствительных штаммов к ко-тримоксазолу отмечено в 47-75%.

В то же время обращает на себя внимание рост резистентных штаммов к хинолонам. Так, чувствительность к налидиксовой кислоте среди энтеробактерий отмечена в 70,8-79%, а к ципрофлоксацину – в 82,3-85,7% соответственно (3). Это, конечно, связано с тем, что в исследовании принимали участие не только больные с неосложненной, но и с осложненной инфекцией мочевых путей, и мужчины с бактериальным простатитом.

Интересны данные североамериканского объединенного исследования инфекций мочевых путей (North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance-NAUTICA) по выяснению чувствительности к широко применяемым антибактериальным препаратам возбудителей амбулаторных ИМП (неосложненных и осложненных), выделенных в разных областях США и Канады. Исследование проводилось в 41 медицинском центре (30 – в США и 11 – в Канаде). В период с апреля 2003 по июнь 2004 года включительно каждый Центр представил до 50 возбудителей. Интерес представляет исследование влияния возраста и пола на резистентность возбудителей. В случае ампициллина резистентность была более высокой у людей в возрасте до 14 лет включительно, а резистентность к ТМП/СМХ была наименьшей у женщин в возрасте от 15 до 50 лет, в то же время статистически достоверных различий в обоих случаях не было выявлено. Резистентность к фторхинолонам (ципрофлоксацину и левофлоксацину) увеличивалась с возрастом и была более высокой у мужчин, чем у женщин, являясь наиболее высокой у мужчин в возрасте от 65 лет и старше (p

Наиболее высокой резистентность E. coli

(n=1142) была к ампициллину (37,7%), за ней следовал ТМП/СМХ (21,3%), ципрофлоксацин (5,5%), левофлоксацин (5,1%) и нитрофурантоин (1,1%). Резистентность ко всем антибиотикам была выше в США по сравнению с Канадой. Так для ампициллина эти показатели составили 39,3% и 33%, ТМП/СМХ – 22,6% и 17,7%, ципрофлоксацина – 6,8% и 1,1%, левофлоксацина – 6,4% и 0,7% и нитрофурантоина – 1,4% и 0% соответственно (p

Результаты настоящего исследования показывают, что частота резистентности к ампициллину среди всех изолятов составила 45,9%, а к ТМП/CМХ – 20,4%. Эти данные согласуются с результатами ранее проведенных исследований, показавшими, что резистентность к ампициллину и ТМП/СМХ в Северной Америке продолжает расти. Общая резистентность к нитрофурантоину имела место у 14,3% изолятов. Этот показатель достаточно велик и, по-видимому, отражает тот факт, что лишь 57,5% изолятов были E.coli

и значительную часть выделенных микроорганизмов составляли такие энтеробактерии, как
Klebsiella spp.
и
Proteus spp.
, относительно резистентные к действию нитрофурантоина. Очевидно, что сбор мочи осуществляли не только у женщин с неосложненным циститом и уретритом, но и у женщин в постменопаузе, и у пациентов обоего пола с асимптоматической бактериурией (осложненная ИМП). В то же время эти данные имеют большую практическую ценность, т. к. отражают реальную клиническую практику. Среди
E.coli
частота резистентности к нитрофурантоину составила 1,1%. Данные о резистентности к ципрофлоксацину (9,7%) и левофлоксацину (8,1%) согласуются с полученными ранее. Эти результаты указывают на то, что подобные препараты следует назначать обоснованно, для того, чтобы предотвратить рост резистентности к ним (4).

Последнее международное эпидемиологическое исследование по изучению антибиотикорезистентности возбудителей неосложненной инфекции мочевых путей (ARESC) завершено в 2006 году. В исследовании приняли участие 10 стран, в том числе и Россия. Исследованы возбудители цистита из 61 медицинского центра, 10 центров – из России. Среди возбудителей неосложненной инфекции мочевых путей E.coli

выделена в 76,3%,
S.saprophyticus
– 3,6%,
Klebsiella pneumonia
– 3,5%,
Proteus mirabilis
– 3,1%,
Enterococcus faecalis
– 3%, на долю других видов семейства
Enterobacteriaceae
приходится 6,4%, другие представители грамположительной флоры – 3,7% (таблица 6).

Таким образом очевидно, что процент резистентных штаммов к нитрофурантоину кишечной палочки во всех исследованиях составляет менее 5%. Чувствительность грамположительной флоры, в частности Enterococcus faecalis

и
S.saprophyticus
, этиологическое значение которых в последнее время увеличивается, приближается к 100%. Это обстоятельство не могло остаться без внимания, что подогрело наш интерес к нитрофурановым препаратам вообще, и к фурамагу, в частности.

История
нитрофуранов
История клинического применения нитрофуранов или производных 5-нитрофурана начинается с 1943-1947 гг. после открытия M.
Dodd
и
W. Stilman
лечебного эффекта фурациллина (5).

Препараты нитрофуранов являются классическими синтетическими химиотерапевтическими средствами с широким антимикробным спектром действия. Крайне важно то, что нитрофурановые препараты не являются общими ферментативными ядами, а проявляют строго селективное воздействие на определенные ферментативные системы. Столь длительное присутствие нитрофурановых препаратов в списке первой линии для лечения мочевой инфекции обусловлено тем, что они обладают уникальным антимикробным механизмом действия на патогенную микрофлору – влияние на клеточное дыхание (6).

На сегодняшний день наиболее популярными нитрофуранами, используемыми в урологии для химиотерапии инфекционных заболеваний являются:

Нитрофурантоин (Фурадонин) – впервые был синтезирован в США в 1952 году.
Фуразидин (Фурагин) – оригинальный препарат, созданный в институте органического синтеза АН Латвии в 1954 году.
Фурамага капсулы 50 мг – оригинальная лекарственная композиция фурагина растворимого с магния карбонатом основным была разработана сотрудниками ИОС АН Латвии О.Н. Акифьевым, Г.М. Гринбергом, М.Я. Паберзой, А.П. Гилевым и главным урологом СССР А.Я. Пытелем в 1986-87 г.г. Антимикробная активность нитрофуранов

Антимикробный спектр действия нитрофуранов включает микроорганизмы – возбудителей как урологической, так и кишечной инфекций. К ним относятся грамотрицательные микроорганизмы: E.coli, Shigella spp, Salmonella spp, Proteus spp, Klebsiella spp, Aerobacter aerogenes

и грамположительные аэробные бактерии:
Staphylococcus spp, S.pyogenes, E.faecalis, Corynebacterium spp,
патогенные грибы –
candida albicans, Microsporum spp
, некоторые простейшие:
Trichomonas vaginalis, Lamblia intestinalis, Entamaeba hystolytica.
(7).

Говоря об общей характеристике нитрофурановых препаратов по степени активности «in vitro» по МПК и бактерицидным концентрациям следует отметить, что они, конечно, уступают фторхинолонам и антибиотикам широкого спектра действия. Имеется различие в степени активности отдельных нитрофуранов.

Механизм действия нитрофуранов складывается из нескольких факторов (6, 7, 8).

Выступая в качестве акцепторов водорода, они вступают в конкурентные отношения с естественными акцепторами водорода в цепи окислительных процессов. Нитрофураны, восстанавливаясь в культуральной среде, отвлекают электроны (водород) с их нормального метаболического пути, тем самым тормозят клеточное дыхание и препятствуют образованию энергии, необходимой для роста и размножения микробной клетки. Препараты подвергаются внутриклеточной трансформации, происходит процесс восстановления нитрогруппы под действием бактериальных флавопротеинов. В результате образуются метаболиты нитрофуранов, которые оказывают цитотоксическое действие. Препараты ингибируют биосинтез ДНК микроорганизмов и в меньшей степени – РНК. Механизм действия нитрофуранов до конца не изучен, однако он специфичен только для препаратов этой группы. Именно поэтому нитрофураны активны в отношении большинства бактерий, устойчивых к антимикробным препаратам других классов химических веществ (7). Биологические жидкости (кровь, сыворотка крови, моча, ликвор), также как новокаин не снижают антибактериальную активность нитрофуранов. Антагонистами нитрофуранов являются витамины группы В и хинолоны.

Резистентность к нитрофуранам носит перекрестный характер только в пределах данного класса веществ. Штаммы бактерий, устойчивые к бета-лактамам, аминогликозидам, злорамфениколу, фторхинолонам, тетрациклинам, сульфаниламидам остаются чувствительными к нитрофуранам. Необходимо изучать биохимические механизмы резистентности развития лекарственной устойчивости бактерий к нитрофуранам. Однако, проблема лекарственной резистентности к нитрофуранам клинического значения не имеет, т. к. несмотря на длительное применение в медицинской (с1950-х) и ветеринарной практике (с 1994 г) и выделение в настоящее время чувствительных к нитрофуранам штаммов возбудителей можно прогнозировать дальнейшее успешное применение некоторых препаратов этой группы.

Переносимость,
побочныереакции,противопоказаниякприменению
Нитрофураны обладают узкой терапевтической широтой и применяются в низких терапевтических дозах. Рекомендуемые дозы необходимо строго соблюдать. Превышение дозировок связано с существенным риском нежелательных реакций. Нитрофурантоин более токсичен, чем фуразидин (фурагин) и фурамаг (таблица 7). Нитрофураны вызывают теже нежелательные побочные реакции, что и другие лекарственные препараты. Со стороны желудочно-кишечного тракта могут быть боль и тошнота, неприятные ощущения, редко – потеря аппетита, еще реже – диарея и рвота. Со стороны печени возможно транзиторное повышение трансаминаз. Аллергические реакции на нитрофураны могут проявляться в виде кожной сыпи и зуда, артралгий и миалгий, эозинофилии, лихорадки. К числу редких нежелательных побочных реакций, специфичных для нитрофуранов и требующих особого внимания врача, относятся:

реакции со стороны дыхательной системы (острый пневмонит – боль в области грудной клетки, кашель, затрудненное дыхание, повышение температуры тела) чаще встречаются у больных пожилого возраста обычно обратимы после прекращения лечения (7). В урологической практике пневмонит описан только у пожилых больных, чаще мужчин, находящихся в домах престарелых, получавших нитрофурантоин в течение длительного времени – 12 месяцев (9);
реакции со стороны нервной системы в виде головокружения, сонливости и состояния усталости, головной боли, полинейропатий, мышечная слабость;
гематологические реакции: гранулоцитопения, лейкопения, анемия, снижение агрегации тромбоцитов, очень редко – гемолитическая анемия (7).

Риск нежелательных побочных реакций повышается при почечной и печеночной недостаточности, при совместном применении с препаратами, угнетающими кровотворение, у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Нитрофураны нельзя назначать детям первого месяца жизни из-за высокого риска развития гемолитической анемии в связи с недостаточным возрастным развитием ферментных систем.

Нитрофурантоин

Активность нитрофурантоина является энзимозависимой и уникальной среди антимикробных препаратов, вследствие множественных механизмов действия. Препарат вмешивается в бактериальные энзимные системы, включая синтез ДНК и РНК, метаболизм карбогидрата и других метаболических энзимных протеинов (10).

Нитрофурантоин – слабая кислота, экскретируется в почках путем гломерулярной фильтрации и тубулярной секреции, достигая высоких концентраций в моче, которые отчасти зависят от рН мочи. Так как это слабая кислота, наличие кислой реакции мочи увеличивает количество препарата, реабсорбируемого из почечных канальцев; наоборот, при щелочной реакции мочи уменьшается реабсорбция препарата и огромное количество лекарственного препарата затем экскретируется, приводя к большой концентрации в моче (10). После приема соды, за счет образования водорастворимой натриевой соли, увеличивается выделение препарата с мочой. Он быстро метаболизируется в тканях организма. В результате в сыворотке крови остаются низкие концентрации препарата относительно мочи, возможно окрашивание мочи в коричневый цвет. Терапевтические концентрации достигаются только в моче. Прием препарата с едой увеличивает биоактивность на 40%, и увеличивает длительность терапевтической концентрации в моче. Связь с белками крови – средняя – 60%. Биотрансформация: 2/3 препарата быстро метаболизируются и инактивируются в большинстве тканей организма, включая печень. Период полувыведения у пациентов с нормальной функцией почек составляет от 20 минут до 1 часа и примерно половина препарата экскретируется в активной неизмененной форме. Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) должны избегать приема нитрофурантоина для предотвращения кристаллурии и возможных нежелательных побочных реакций лекарственной аккумуляции. При гемодиализе препарат выводится (11).

Имеется две разных формы нитрофурантоина: макрокристаллы дозируются 4 раза в день и модифицированная моногидрат-макрокристальная форма, которая позволяет дозировать 2 раза в день (12). Форма макрокристаллов обеспечивает задержку выделения и небольшое уменьшение биоактивности из желудочно-кишечного тракта, в то время как модифицированная форма моногидрата задерживает усвоение желудком, благодаря уникальному гелевому матриксу, и позволяет увеличить интервал дозирования (10).

Фуразидин

Фурагин является слабой кислотой и, благодаря наличию в молекуле активного водорода, способен образовывать соли (6). Замещение атома водорода на атом калия приводит к получению калиевой соли фурагина – солафур. Однако в присутствие углекислого газа и паров воды, или в присутствии соляной кислоты в желудке, происходит обратная реакция, в результате которой из солафура образуется фурагин.

В эксперименте на мышках показано, что интенсивное всасывание препарата происходит в дистальном отделе тонкого кишечника, транспорт фурагина осуществляется путем пассивной диффузии (13).

Исследования по экскреции препарата (таблетки по 50 мг) показали, что при приеме препарата до еды максимальная концентрация фурагина достигалась через 6 часов и составляла 20,06+5,33 мкг/мл. Аналогичные показатели при приеме препарата после еды составили соответственно 2 часа и 22,6+2,27 мкг/мл. При этом при приеме препарата на голодный желудок в первые 4 часа после применения препарата его концентрация в моче была в среднем в 2 раза ниже, чем в случае приема таблеток фурагина после еды (14).

Фурамаг

Было установлено, что совместное выделение солафура с магния карбонатом основным позволяет снизить пирофорность солафура и существенно повысить биодоступность препарата при его оральном введении. В институте органического синтеза АН Латвии на основе калиевой соли фурагина в сочетании с магния карбонатом основным в соотношении 1:1 удалось разработать оптимизированную лекарственную форму фуразидина для перорального применения под торговым названием «Фурамаг». Магния карбонат основной препятствует превращению калиевой соли фуразидина в кислой среде желудка в фурагин и обеспечивает в тонкой кишке более полное всасывание препарата в виде хорошо растворимой калиевой соли. Биодоступность фуразидина, содержащегося в фурамаге в 2,5-3 раза выше, чем биодоступность фурагина. Более высокая степень биодоступности фуразидина в виде фурамага позволяет получить терапевтический эффект в меньших дозах. При применении фурамага перорально калиевая соль фуразидина быстро всасывается, выводится почками путем канальцевой секреции и клубочковой фильтрации. В моче достигаются высокие концентрации калиевой соли фуразидина, превышающие бактериостатические более, чем в 50 раз (таблица 8).

Максимальная концентрация в моче калиевой соли фуразидина определяется через 3-4 часа после перорального приема. При применении фурамага в крови достигаются более высокие концентрации препарата, чем других нитрофуранов. Это является основанием для более подробных исследований возможного системного действия препарата (7). При исследовании фармакокинетики фурамага и фурагина биодоступность фурамага выше в среднем в 2,5 раза (15) (таблица 9).

Данные сравнительных исследований таблеток фурагина 50 мг и капсул Фурамага 50 мг, выполненные на 19 добровольцах, приведены на рисунках 1 и 2. Как видно из представленных результатов, Фурамаг создает концентрацию препарата в моче почти в 6 раз превышающую аналогичный показатель для таблеток фурагина. При этом биологическая доступность Фурамага примерно в 2,5-3 раза выше, чем у таблеток фурагина 50 мг при одинаковых дозах введения (16).

Клиническое
применение
Клиническое применение фурамага при урологических заболеваниях показало их высокую клинико-бактериологическую эффективность. Еще в 1982 году при лечении цистита, пиелита, уретрита, простатита, эпидидимита у 63 пациентов в дозе по 50 мг 3 раза в день в течение 7-10 дней отмечена хорошая эффективность и переносимость препаратов (17). При исследовании 355 штаммов возбудителей мочевой инфекции в 70-94% случаев выявлены чувствительные штаммы E.coli, Staphylococcus spp., E.
Faecalis
. Устойчивыми были
Proteus spp., K.Pneumonia, P.aeruginosa
(18) в Харьковской медицинской академии постдипломного образования при изучении клинической эффективности фурамага при ИМП у женщин и у мужчин (96 пациентов) в монотерапии по 50 мг 3 раза в день в течение 7-10 дней. Препарат был высокоэффективен при лечении уретрита у мужчин, а у женщин – хронического цистита или эндоцервицита. Препарат был слабо эффективен при лечении хронического эпидидимита, что обьяснимо, т.к. тканевые концентрации нитрофуранов крайне низкие. Из побочных реакций авторы отметили неприятные ощущения, тошноту у 4,87% больных, которые не потребовали отмены препарата (19).

По данным многоцентрового проспективного открытого контролируемого сравнительного исследования клинической и бактериологической эффективности препарата Фурамаг при лечении 105 больных острым неосложненным циститом в Москве (20) выздоровление достигнуто в 92,6% и 96%, 5 и 7-дневные курсы лечения соответственно. Побочные действия в виде тошноты зарегистрированы в 4,8% случаев. Только 2 больных прекратили лечение из-за нежелательных побочных реакций.

Бактериологическая эффективность (Е.coli, Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis

) отмечена в 94% и в 97% соответственно.

В НИИ урологии Росмедтехнологий в 2007 г проведено открытое клиническое постмаркетинговое исследование препарата фурамаг для лечения инфекционно-воспалительных урологических заболеваний. В исследование были включены взрослые больные, обоих полов, с бактериологически доказанной неспецифической инфекцией мочевых путей (ИМП) при наличии чувствительности к фуразидину. На основании указанных критериев в исследование было включено 40 пациентов. Препарат назначали внутрь, после еды, запивая большим количеством жидкости, по 50–100 мг 3 раза в сутки. Курс лечения – 5-7-10 дней; при необходимости курс повторяли. Разные режимы дозирования обусловлены тем, что мы отбирали больных строго по чувствительности микроорганизмов к фурагину, не только с острым циститом, но и с персистирующей, рецидивирующей инфекцией мочевых путей.

Возраст пациентов был от 18 до 79 лет, средний возраст – 37,58 года, из них: 5 мужчин и 35 женщин. Средняя длительность заболевания до обращения составила 1,12 года.

Распределение пациентов по диагнозам представлено в таблице 10.

У всех пациентов, включенных в исследование, в посевах мочи до лечения определялся рост микроорганизмов, чувствительных к фуразидину (таблица 11).

После лечения у 35 пациентов достигнута полная эрадикация возбудителей, т. е. отличный результат. У четырех пациентов отмечено снижение микробного числа микроорганизмов, в частности: у пациента с хроническим бактериальным простатитом и со смешанной мочевой инфекцией: E.coli +Enterococcus faecalis

106 до лечения после 10‑дневного курса лечения фурамагом отмечено снижение микробного титра энтерококка до 104 и эрадикация кишечной палочки, что конечно можно расценить как положительный результат лечения. У женщин с персистирующей инфекцией, рецидивирующим циститом после 5 дней лечения отмечено клиническое улучшение состояния и снижение микробного числа
Enterococcus faecalis на 2 Lg
с 104 до 102. Эрадикация одного из возбудителей у пациентки при смешанной инфекции и снижение микробного титра у второго возбудителя (
E.coli + Enterococcus faecalis
c 108 до
E.coli
в 102;
E.coli+ Staph.spp.
104 до
Staph.spp
102 после лечения). Результаты лечения этих 4-х пациентов расценены как хорошие, т.к. микробный титр 102 КОЕ/мл является клинически незначимым титром.

Только у одной пациентки результаты лечения расценены как неудовлетворительные: у женщины с хронической инфекцией мочевых путей на фоне мочекаменной болезни (микролит в правой почке) и циститом на фоне 5-ти дневного лечения фурамагом произошла смена возбудителя: до лечения выделяли Staphylococcus epidermidis

10 в 4 степени, после лечения –
Streptococcus adalactae
10 в 4 степени, хотя
Streptococcus adalactae
является нормальной микрофлорой влагалища (контрольные посевы мочи производились через 2-3 недели т. н. «периода очищения», т. е. пациенты не принимали никакой противовоспалительной терапии).

Хорошая и отличная бактериологическая эффективность фурамага при лечении ИМП продемонстрирована у 39 пациентов, что составило 97,5%, у 1 пациентки (2,5%) бактериологический эффект отсутствовал. Хорошая клиническая эффективность отмечена у 35 пациентов (87%).

Только одна пациентка отметила головокружение на фоне приема фурамага, после лечения головокружение прекратилось. Остальные больные нежелательных побочных реакций во время терапии фурамагом не отметили. Аллергических реакций, связанных с приемом препарата, у пациентов не отмечено. Таким образом, переносимость препарата была отличной у 39 пациентов (97,5%).

Такие хорошие результаты лечения объясняются тщательным отбором больных для лечения фурамагом. Как видно из таблиц мы в основном отбирали больных с колибациллярной и энтерококковой инфекцией, которые наиболее чувствительны к фурамагу. Учитывая рост и значимость энтерококковой инфекции мочевых путей в последнее время, а также возрастающую резистентность возбудителей мочевой инфекции ко многим антибиотикам наблюдается ренессанс нитрофуранов, эффективность и безопасность которых проверена временем.

Нитрофураны еще долгое время будут в арсенале врачей для лечения неосложненной и осложненной инфекции мочевых путей, при лечении асимптоматической бактериурии у беременных, а также в качестве профилактики рецидивирующей мочевой инфекции и санации мочевых путей перед урологическими операциями, дистанционным дроблением камней, эндоскопическими операциями и другими урологическими операциями.

Взаимодействие

Сочетание приема лекарств, блокирующих канальциевую секрецию (сульфинпиразона, пробенецида) и Нитрофурантоина приводит к снижению эффективности и концентрации последнего в моче, увеличению его токсичности.

Эффективность препарата снижает налидиксовая кислота и антациды трисиликата магния.

Лекарство нельзя сочетать с фторхинолоном и его производными.

Особые указания

У пациентов с анемией, нарушениями электролитного баланса, с заболеваниями почек, недостаточностью витаминов группы В повышается вероятность возникновения периферической нейропатии.

Вещество малоэффективно при лечении болезней коркового вещества почек, простатита, гнойного паранефрита.

Нитрофурантоин не следует сочетать с препаратами, оказывающими неактивное влияние на работу почек.

Отзывы о Нитрофурантоине

“… Таблетки от цистита назначил врач. Во время лечения препаратом очень плохо себя чувствовала. Он мне, конечно, помог, уже после первой таблетки почувствовала улучшения, но терпеть постоянную головную боль, боли в животе и тошноту я больше не смогу. В следующий раз, если заболею, ни за что не буду пить это лекарство”;
“… У меня хронический пиелонефрит. Иногда пропиваю эти таблетки в сочетании с другими во время обострений. Лекарство помогает быстро и наверняка. Однако таблетки такие горькие, от них постоянно тошнит. Из плюсов – они стоят совсем недорого”;
“… Принимаю это противомикробное средство, если заболею циститом. Чего только не перепробовала. В итоге остановилась на этих таблетках. Никаких побочных симптомов не замечала”.