Заболевания, вызванные ВЭБ
Эпштейна-Барр вирусная инфекция, как правило, встречается у детей и молодых людей. Однако могут наблюдаться в любом возрасте. Клинические проявления инфекции крайне разнообразны и отличаются пестрой симптоматикой, что значительно затрудняет диагностику. Как правило, проявления ВЭБ развиваются на фоне снижения иммунитета, что свойственно всем герпесвирусным инфекциям. Первичные формы заболевания и его рецидивы всегда связаны с врожденным или приобретенным иммунодефицитом. У людей с выраженным иммунодефицитом наблюдаются генерализованные формы инфекции с поражением центральной нервной системы, печени, легких и почек. Нередко тяжелые формы инфекции ВЭБ, могут ассоциироваться с ВИЧ-инфекцией.
Профилактика
1. Для того, чтобы избежать заражения вирусом Эпштейна-Барр с ранних лет приучайте ребенка к личной гигиене.
2. В осеннее-зимнее время избегайте больших скоплений людей, так как при чихании и кашле тоже существует вероятность передачи возбудителя Эпштейн-Барр.
3. Ведите здоровый образ жизни, так как вирус Эпштейн-Барра после попадания в организм может длительное время находится в нем в латентной форме (симптомы появляются при ослаблении иммунитета, физическом истощении, если прервано лечение иной болезни).
Течение ВЭБ-инфекции
У людей с нормальным иммунитетом после заражения ВЭБ возможны два варианта. Инфекция может протекать бессимптомно либо проявляться в виде незначительных признаков, напоминающих грипп или острое респираторное вирусное заболевание (ОРВИ). Однако в случае заражения на фоне уже имеющегося иммунодефицита у пациента может развиться картина инфекционного мононуклеоза.
В случае развития острого инфекционного процесса возможны несколько вариантов исхода заболевания: – выздоровление (ДНК вируса можно выявить только при специальном исследовании в единичных В-лимфоцитах или эпителиальных клетках); – бессимптомное вирусоносительство или латентная инфекция (вирус определяется в слюне или лимфоцитах лабораторно); – развитие хронического рецидивирующего процесса: а) хроническая активная ВЭБ-инфекция по типу хронического инфекционного мононуклеоза; б) генерализованная форма хронической активной ВЭБ-инфекции с поражением ЦНС, миокарда, почек и др.; в) стертые или атипичные формы ВЭБ-инфекции: длительный субфебрилитет неясного генеза, рецидивирующие бактериальные, грибковые, часто микст-инфекции респираторного и желудочно-кишечного тракта, фурункулез; г) развитие онкологических заболеваний (лимфома Беркитта, назофарингеальная карцинома и др.); д) развитие аутоиммунных заболеваний; е) ВЭБ-ассоциированный синдром хронической усталости.
Исход острой инфекции, вызванной ВЭБ, зависит от наличия и степени выраженности иммунного дефицита, а также от наличия ряда внешних факторов (стрессы, сопутствующие инфекции, операционные вмешательства, гиперинсоляция, переохлаждения и др.), способных нарушать работу иммунной системы.
Клинические проявления ВЭБ-инфекции
Клинические проявления заболеваний, вызванных ВЭБ, во многом зависят от остроты процесса. Также имеет значение первичность инфекционного процесса или возникновение клинической симптоматики хронической инфекции. В случае развития острого инфекционного процесса при заражении ВЭБ наблюдается картина инфекционного мононуклеоза. Он, как правило, возникает у детей и молодых людей.
Развитие данного заболевания приводит к появлению следующих клинических признаков: – повышение температуры, – увеличение различных групп лимфоузлов, – поражение миндалин и гиперемии зева. Достаточно часто наблюдается отечность лица и шеи, а также увеличение печени и селезенки.
В случае развития хронически активной ВЭБ-инфекция наблюдается длительное рецидивирующее течение заболевания. Пациентов беспокоят: слабость, потливость, нередко боли в мышцах и суставах, наличие различных кожных высыпаний, кашель, дискомфорт в горле, боли и тяжесть в правом подреберье, головные боли, головокружение, эмоциональная лабильность, депрессивные расстройства, нарушение сна, снижение памяти, внимания, интеллекта. Часто наблюдаются субфебрильная температура, увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия различной степени выраженности. Обычно эта симптоматика имеет волнообразный характер.
У пациентов с выраженной иммунной недостаточностью возможно возникновение генерализованных форм ВЭБ-инфекции с поражением центральной и периферической нервной систем (развитие менингита, энцефалита, мозжечковой атаксии, полирадикулоневритов), а также с поражением других внутренних органов (развитие миокардита, гломерулонефрита, лимфоцитарного интерстициального пневмонита, тяжелых форм гепатита). Генерализованные формы ВЭБ-инфекции могут привести к летальному исходу.
Достаточно часто хроническая ВЭБ инфекция протекает стерто или может напоминать другие хронические заболевания. При стертых формах инфекции пациента может беспокоить волнообразно возникающие субфебрильная температура, боли в мышцах и лимфоузлах, слабость, нарушение сна. В случае течения инфекционного процесса под маской другого заболевания наиболее важными признаками являются: длительность симптоматики и устойчивость к терапии.
Актуальность
Одной из актуальных проблем современной медицины является высокая заболеваемость герпесвирусными инфекциями, которые достаточно широко распространены в человеческой популяции. Сложная по сравнению с другими ДНК-содержащими вирусами структура генома вирусов семейства герпеса обусловливает основные различия в их репликативном цикле. Гены, кодирующие структурные белки, составляют у герпесвирусов всего лишь 15% ДНК, большую же часть генома составляют участки, ответственные за синтез регуляторных протеинов и ферментов, и именно эта особенность позволяет им реализовывать совершенно уникальную программу, включающую возможность латентного, персистентного и реактивированного состояния в инфицированном организме [1].
Особое место среди герпесвирусов занимает Эпштейна — Барр вирус (ЭБВ), которым инфицировано 95% населения и, как и все герпесвирусы, он способен поражать практически все органы и системы организма, вызывая латентную, острую и хроническую формы инфекции, склонные к реактивации в условиях иммуносупрессии. Активная пролиферация вируса во всех органах и системах, имеющих лимфоидную ткань, приводит к структурным изменениям, оказывающим неблагоприятное воздействие на организм в целом. Доказана ключевая роль ЭБВ в развитии таких заболеваний, как острый, хронический мононуклеоз, интерстициальный пневмонит, миокардит, гепатит, опухоли лимфоидной и эпителиальной тканей, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, лейкоплакия языка и посттрансплантационные лимфопролиферативные осложнения.
Лабораторные исследования
Учитывая то, что клинически диагноз «ВЭБ-инфекция» выставить невозможно, ведущим в определении заболевания являются методы лабораторной диагностики.
Их можно разделить на две группы скрининговые и уточняющие:
1. К скрининговым можно отнести те, которые наряду с клинической симптоматикой позволяют заподозрить ВЭБ-инфекцию. В клиническом анализе крови: могут наблюдаться: незначительный лейкоцитоз, лимфомоноцитоз, возможно, тромбоцитопения. В биохимическом анализе крови выявляются: повышение уровня трансаминаз и других ферментов, белков острой фазы – С-реактивный белок, фибриноген и др. Однако эти изменения не являются строго специфичными для ВЭБ-инфекции (их можно обнаружить и при других вирусных инфекциях).
2. Важным исследованием, позволяющим установить наличие возбудителя в организме, является серологическое обследование: повышение титров антител к ВЭБ, является критерием наличия инфекционного процесса в настоящее время или свидетельством контакта с инфекцией в прошлом. Однако наличие антител не позволяет однозначно говорить о том, что клинические проявления заболевания вызваны ВЭБ.
3. Для получения наиболее достоверных результатов используется ДНК-диагностика. С помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) определение ДНК ВЭБ проводят в различных биологических материалах: слюне, сыворотке крови, лейкоцитах и лимфоцитах периферической крови. При необходимости проводят исследование в биоптатах печени, лимфоузлов, слизистой кишечника и т. д. Таким образом, для постановки диагноза ВЭБ-инфекции, помимо проведения общеклинических обследований, необходимы серологические исследования (ИФА) и ДНК диагностика инфекции в различных материалах в динамике.
Введение
Вирус Эпштейна–Барр (ЭБВ) относится к семейству Herpesviridae, подсемейству гамма – Herpesviridae. Этот ДНК, содержащий вирус, был назван в честь английского вирусолога Майкла Энтони Эпштейна, который вместе с соавт. (Б. Ачон и И. Барр) в 1964 г. впервые выделил его из клеток лимфомы Беркитта и описал с использованием электронной микроскопии.
В 1979 г. его название было изменено на вирус герпеса человека 4-го типа, в 2016 г. – на человеческий гаммагерпесвирус.
ЭБВ – лимфотропный вирус, обладает способностью реплицироваться в В-лимфоцитах и, нарушая апоптоз клеток, активирует их неконтролируемую пролиферацию. В процессе репликации вируса экспрессируется свыше 70 различных вирусспецифических белков, в частности ранний, ядерный, капсидный антигены, латентный мембранный белок, которые в свою очередь индуцируют выработку соответствующих антител [1–3].
Распространенность
ЭБВ – один из наиболее распространенных вирусов человека, персистирует более чем у 90–95% населения Земли старше 40 лет и остается основной причиной инфекционного мононуклеоза (ИМ) [4–6].
После первичного инфицирования вирус интегрируется в геном здоровых В-лимфоцитов и далее, как все герпес-вирусы, пожизненно персистирует в организме. В В-лимфоцитах он постоянно медленно реплицируется, периодически попадая в ротоглотку, преимущественно со слюной. Так возникает возможность дальнейшего распространения вируса воздушно-капельным или контактным путем [7, 8]. Считается, что 20–30% здоровых лиц постоянно выделяют ЭБВ [9]. Поэтому латентные носители невысоко, но постоянно контагиозны и другие люди могут заражаться при близком контакте, через посуду и т.д. Заражение также возможно при трансплантации органов и переливании крови [2]. Тем не менее, поскольку основная масса людей серопозитивны, в большинстве случаев не имеет смысла принимать какие-либо меры профилактики [10].
Таким образом, бóльшая часть людей инфицируется в детском возрасте от своих родителей или в детском коллективе. Инкубационный период составляет от 4 до 8 недель. Далее у большинства лиц развивается острое заболевание с достаточно характерной клинической симптоматикой – ИМ.
Впервые ИМ был описан Н.Ф. Филатовым в 1885 г. под названием «идиопатическое воспаление шейных желез». В 1889 г. немецкий ученый Эмиль Пфайффер описал аналогичную клиническую картину заболевания и определил его как железистую лихорадку с поражением горла и лимфатической системы. Современное название, предложенное в 1920 г. Sprunt и Evans, отражает характер изменений крови и инфекционную природу заболевания [11].
Ежегодно ЭБВ инфицируются до 10–20% людей. По данным Всемирной организации здравоохранения, на Земле в возрасте до 3 лет инфицированы около 55–60% детей. В развитых странах и социально благополучных семьях инфицирование происходит в более старшем, чаще подростковом, возрасте. Если в Центральной Африке почти все дети инфицируются к 3-летнему возрасту [9], в южной Индии до 90% – к 5-летнему, то в США серопозитивны около 50% детей в возрасте до 5 лет [12].
Однако заболеваемость ИМ варьируется в зависимости от возраста. Дети до 6 месяцев практически не болеют, доля латентных форм у детей первых 24 месяцев жизни достигает 90%. После 3 лет заболеваемость резко возрастает и достигает максимума у людей после 10 лет, т.е. у подростков и молодых взрослых (26–74%). После 30 лет ИМ диагностируется редко – менее 1 случая на 1000 человек. Пожилых ЭБВ-инфекция практически не приводит к ИМ [3–6].
Поэтому настолько отличаются и данные литературы относительно частоты ИМ после первичного инфицирования: по одним сообщениям, он развивается не чаще чем в 20–30% случаев [3], по другим – в 77% [5].
Не последнее место в структуре рисков заболевания занимают такие факторы, как степень личной гигиены, использование дезинфицирующих средств, численность состава семьи, наличие грудного вскармливания. Имеются данные, согласно которым грудное вскармливание снижает риск развития классической картины ИМ в раннем детском возрасте [13].
В Москве с 2014 по 2016 г. заболеваемость ЭБВ ИМ составила 97,0 на 100 тыс. населения, т.е. был превышен уровень эпидемического порога. В структуре заболевших преобладали дети (более 70%) [14].
В госпитале Китая проведено исследование, показавшее рост заболеваемости ЭБВ мононуклеозом с 2014 по 2022 г. с 4,99 до 12,16 случая на 1000 обращений. В 74,7% случаев возраст пациентов был младше 4 лет, среди которых чаще болели дети от 6 до 12 месяцев. У детей 4–6 лет ИМ диагностирован в 11,06% случаев и в 14,22% – в возрасте 6–15 лет [6].
Исследование студентов колледжа, впервые инфицированных ЭБВ, показало, что ИМ у них диагностировался в 77% случаев, у 12% развивалась атипичная симптоматика, не подходившая под критерии ИМ, у 11% учащихся инфицирование прошло бессимптомно [5].
ИМ – негенетический синдром, характеризующийся классической триадой симптомов: лихорадка, тонзиллит, шейный лимфаденит, и обычно сопровождается лифоцитозом. До 90% случаев ИМ обусловлено ЭБВ. Клинически схожее с ИМ заболевание может также быть ызвано цитомегаловирусом, аденовирусом, вирусом герпеса 6-го типа, токсоплазмой, ВИЧ, что тоже отражено в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (В27). Обычно в практике не ЭБВ мононуклеоз называют мононуклеозоподобным синдромом [3, 10, 15].
Классический ИМ имеет также множество синонимов. В источниках литературы различной давности можно встретить такие названия, как железистая лихорадка, болезнь Филатова, болезнь Пфайфера, ангина моноцитарная, лимфобластоз доброкачественный и даже болезнь поцелуев [10].
В связи с сохраняющейся активной репликацией после перенесенного ИМ еще в течение 6–12 месяцев пациенты экскретируют высокий уровень ЭБВ со слюной. Но с учетом серопозитивности большей части людей, как указывалось выше, какие-либо специальные меры в большинстве случаев не принимаются [16, 17].
Клиническая картина
ЭБВ не имеет сезонности циркуляции, и к нему нет гендерной предрасположенности [4]. Однако выраженность клинической симптоматики ИМ зависит от возраста пациента. Дети младшего возраста болеют относительно легко даже при наличии характерных системных признаков заболевания, кроме того, зачастую в этой возрастной категории можно наблюдать латентное течение ИМ или нетипичную клинику [18, 19]. В 70% случаев подростки и взрослые разворачивают тяжелую классическую картину железистой лихорадки [20], что, возможно, связано в т.ч. с одновременным воздействием массы вирусов при контактном пути передачи [19, 21]. С учетом патогенеза заболевания наиболее явным специфическим клиническим признаком является гипертрофия лимфоидной ткани – это небные и глоточная миндалины, лимфатические узлы, печень, селезенка.
Лихорадка. ИМ практически всегда протекает с лихорадкой, по литературным данным, ее частота колеблется от 45 до 90% случаев [5, 16]. Высота температуры большого значения не имеет, но обычно это фебрильная лихорадка длительностью в среднем 2–4 недели. У детей старшего возраста часто высокие цифры температуры регистрируются 1 раз в сутки в вечернее время. Для них также характерен «проливной пот» на фоне снижения температуры.
Тонзиллит. Гиперемия слизистой оболочки глотки и небных миндалин, а также боль в горле – самые частые симптомы и наблюдаются более чем в 90% случаев. Дети младшего возраста редко жалуются на аппетит или отказываются от еды из-за боли при глотании, а вот у подростков по степени тяжести боль в горле выходит на первое место среди жалоб. Симптомы могут постепенно усиливаться в течение первой недели заболевания, одновременно с этим значительно увеличиваются небные миндалины, на них часто появляются плотные налеты белого или бело-желтого цвета [5].
Шейный лимфаденит. Имеет место у 76–98% пациентов [5, 22]. Лимфаденит характеризуется значительным увеличением передних и задних групп шейных лимфатических узлов, что отличает ИМ от бактериального тонзиллита, когда лимфаденопатия, как правило, ограничена передне-верхней группой лимфоузлов. При пальпации узлы обычно плотно-эластической консистенции, умеренно болезненные, часто с отеком окружающих тканей [22].
В отсутствие гнойных осложнений нет гиперемии кожи и флуктуации, при ультразвуковом исследовании визуализируются признаки серозного лимфаденита [10].
Затруднение носового дыхания. Помимо небных в острую фазу заболевания значительно увеличивается глоточная миндалина, что значительно затрудняет носовое дыхание, а иногда приводит к его полному отсутствию. Отделяемое из носа, если есть, обычно скудное, серозного характера. Слизь визуализируется в общих носовых ходах при свободных средних при передней риноскопии или по задней стенке глотки.
У подростков зачастую налеты можно наблюдать не только на небных миндалинах, но и на увеличенных аденоидах.
Таким образом, при значительном увеличении небных и глоточной миндалин зачастую создаются условия для обструкции верхних дыхательных путей, преимущественно у детей младшего возраста [23]. Затруднение дыхания испытывает бóльшая часть пациентов (61%) с ИМ [4].
Гепатоспленомегалия. Увеличение печени или селезенки, а чаще всего гепатоспленомегалия – типичный симптом ИМ, который присутствует у большинства пациентов независимо от возраста. Как правило, не сопровождается болевым синдромом и кожными изменениями [24], однако биохимические маркеры нарушения функции печени как следствие ЭБВ-гепатита встречаются нередко. Уровень трансаминаз (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы) может нарастать со 2-го дня заболевания, иногда достигая пяти норм, и на фоне поддерживающей терапии снижается в среднем после 20-х суток. По данным греческих ученых, титры щелочной фосфатазы, γ-глутамилтрансферазы и билирубина повышаются не так значительно и нормализуются обычно после 20-го, 30 и 22-го дня от начала болезни соответственно. Признаки холестаза в том же исследовании наблюдались в 59% случаев, тогда как иктеричность описана только у 6% пациентов. Таким образом, изменения со стороны печени при остром ИМ выражены умеренно и нормализуются самостоятельно [24].
Спленомегалия может быть значительной, достигая своего пика обычно на второй, редко на третьей неделях заболевания. Американское исследование показало, что максимально селезенка увеличивается в среднем на 33,6% и после достижения своего пика она самостоятельно уменьшается примерно на 1% в сутки [25]. В 84% случаев размер селезенки возвращается к норме в пределах 3–4 недель [10].
У людей старше 60 лет риск развития желтухи выше, чем у молодых взрослых (26 против 8%), а лимфаденопатия, боль в горле и спленомегалия, наоборот, встречаются реже [4].
Сыпь. Сыпь – необязательный симптом ИМ, однако может встречаться в 3–15% случаев и свойственна большей частью детям младшего возраста. Обычно имеет пятнисто-папулезный характер розового цвета, без зуда с распространением на кожу лица, туловища и конечностей. Применение амоксициллина при неверной интерпретации диагноза и невыявленной ЭБВ-этиологии приводит к значительно более частому появлению экзантемы, обычно на 5–7-е сутки от начала лечения.
«Ампициллиновая сыпь», феномен, характерный только для пациентов с ЭБВ ИМ, леченных амоксициллином, впервые была описана в 1960-х гг. Сообщалось, что ее можно наблюдать в 80–100% случаев [26].
В Израиле было проведено исследование с оценкой кожных изменений у детей с ИМ. Результаты показали, что у пациентов, получавших антибиотик, сыпь была зарегистрирована в 32,9% случаев, что незначительно выше по сравнению с таковой у нелеченых детей (23,1% случаев). Применение амоксициллина коррелировало с появлением сыпи в 29,5% случаев, что значительно реже, чем было описано ранее. Возраст, пол, раса, атопия или аллергия в анамнезе никак не влияли на появление сыпи на фоне антибактериального лечения. Также было показано, что у пациентов, у которых не было сыпи, в лабораторных показателях отмечался лейкоцитоз [26].
Американские специалисты проанализировали англоязычную литературу с 1946 по 2016 г., касающуюся сыпи при антибактериальном сопровождении ИМ. Большинство публикаций касалось трех основных антибиотиков: ампициллина, азитромицина и амоксициллина. Они также показали, что в 1960-х гг. о сыпи сообщалось значительно чаще (55,6%, 45 и 33%), чем в 2013 г. (33 и 15%). Таким образом, авторы сделали вывод о переоценке частоты возникновения сыпи при применении антибиотиков у детей с ИМ [27]. Механизм амоксициллиновой сыпи в большинстве случаев обусловлен транзиторной вирус-опосредованной иммунной перестройкой, ведущей к снижению толерантности к антибиотикам и развитию обратимой реакции гиперчувствительности замедленного типа [27].
Экзантема не коррелирует с тяжестью течения заболевания, не причиняет неудобств пациенту и в большинстве случаев не требует какого-либо лечения. Обычно в течение 3–5 дней она претерпевает обратное развитие и бесследно исчезает. Факт и сроки отмены амоксициллина также не влияют на характер и длительность кожных изменений.
Астенический синдром. Отсутствие аппетита, болевой синдром, резкое затруднение носового дыхания ухудшают самочувствие. Считается, что оно значительно тяжелее при ИМ, нежели при бактериальном тонзиллите [10]. Длительное течение болезни и высокая лихорадка со значительными суточными колебаниями температуры приводят к астенизации более 60% пациентов [4]. Особенно это выражено у детей старшего возраста, когда лихорадка продолжается более недели с частым применением жаропонижающих средств. На миалгию, головную боль, снижение аппетита жалуются более 40% больных [5]. Слабость и быстрая утомляемость могут сохраняться еще в течение нескольких недель после выздоровления [28].
В некоторых исследованиях сообщают о случаях синдрома хронической усталости (СХУ) после перенесенного ИМ. Такие жалобы предъявляли от 7,3 до 12,0% взрослых пациентов – иногда в течение 6 месяцев. Однако четкой взаимной связи между СХУ и ЭБВ выявлено не было. В Ирландии при тщательном обследовании более 1300 пациентов с доказанным ИМ на недомогание жаловались 10% респондентов, однако ни один из них не соответствовал критериям СХУ. Наиболее вероятно, случаи СХУ не являются прямым следствием ИМ, а имеют все-таки мультифакториальную природу [10].
Американское исследование студентов колледжа, впервые инфицированных ЭБВ, показало, что длительность заболевания у них варьировалась от 3 до 66 дней [5]. У большинства больных клинические симптомы разрешаются в течение 2–4 недель. Однако примерно в 20% случаев боль в горле может сохраняться до 1 месяца [10, 21].
Осложнения
В большинстве случаев ИМ течет благоприятно и самостоятельно разрешается. Редко возможны некоторые осложнения.
Грозным последствием спленомегалии при ИМ является разрыв селезенки, однако частота его преувеличена и в действительности не превышает 0,1–0,5% случаев [10, 29]. Британские ученые сообщают о 85 случаев разрыва селезенки, описанных в литературе за последние 30 лет [30]. Основным симптомом при этом является боль в животе, не сопряженная с предшествовавшей травмой. Риск разрыва капсулы селезенки повышается при значимой физической нагрузке, занятиях спортом или при иной высокой активности, сопровождающейся повышением внутрибрюшного давления в первые 3 недели заболевания, однако такие случаи описаны даже на сроке до 8 недель. В 70% случаев осложнения встречались у мужчин [10, 29].
Кроме того, корейские авторы указывают на 19 случаев инфаркта селезенки, описанные в литературе за последние 54 года. Первым симптомом состояния также являлась боль в левом подреберье [31].
У детей до 6 лет существует риск обструкции верхних дыхательных путей из-за гипертрофии небных и глоточной миндалин, что служит основной причиной госпитализации. Однако интенсивного лечения состояние требует не чаще, чем в 5% случаев.
Встречаются гематологические осложнения ИМ, в особенности гемолитическая анемия (3%) и тромбоцитопения (25–50% случаев), редко – апластическая анемия, панцитопения и агранулоцитоз.
Неврологические нарушения, такие как энцефалит, менингоэнцефалит, серозиты, неврит зрительного нерва, острая сенсоневральная тугоухость, идиопатический парез лицевого нерва, синдром Гийена–Барре, развившиеся на фоне ИМ, описаны у 1–5% пациентов. Другие редкие острые осложнения включают миокардит, перикардит, панкреатит, интерстициальную пневмонию, рабдомиолиз и психологические расстройства (например, синдром «Алиса в стране чудес»). Многие из этих осложнений описаны как единичные случаи, и их непосредственная связь с ИМ может быть сомнительной [10].
У иммуносупрессивных лиц с бесконтрольной лимфопролиферацией и развитием гемофагоцитарного синдрома возможно фульминантное течение ИМ. Изучение историй болезни 157 мужчин с Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом показало, что смертность от осложнений при фульминантном течении ИМ составила 96% [29].
Диагностика
При характерной клинической картине и исключении стрептококкового тонзиллита в большинстве случаев нет абсолютной необходимости лабораторного подтверждения диагноза [10]. Оно требуется на ранних этапах тяжелого заболевания или у детей младшего возраста с неполным набором симптомов и стертой клиникой.
До 2010 г. диагноз ИМ помимо клинической симптоматики мог основываться на критериях Хогланда, которые включают лимфоцитоз, по крайней мере до 50%, и наличие в периферической крови не менее 10% атипичных мононуклеаров (АМ) [11]. Это связано с тем, что появление атипичных мононуклеаров имеет специфичность 92,3%. А уровень лимфоцитов ниже 4×109/л не характерен для ИМ и имеет прогностичность отрицательного результата до 99% [4].
Из-за особенностей структуры АМ также имеют название «широкоплазменные лимфоциты». По литературным данным, их удается выявить более чем в 95% случаев при исследовании обычных мазков периферической крови больных ИМ и у всех больных – с помощью метода концентрации лейкоцитов [32].
Исследования показывают, что в 20% случаев ранние АМ – это иммортилизированные В-лимфоциты, далее бóльшая часть АМ являются Т-лимфоцитами, из них часть представляет собой CD8+-клетки, часть – CD4+ и др. АМ участвуют в лизисе поврежденных В-лимфоцитов и регуляции поликлональной секреции иммуноглобулинов.
Считается, что АМ можно обнаружить уже в первые дни ИМ с пиком на 2-й неделе заболевания. Далее они циркулируют в крови до 2–3 недель, иногда в течение месяца [32]. Однако в нашем исследовании АМ были выявлены лишь у 9% детей с ИМ. Кроме того, результаты показали, что лимфоцитоз наблюдался в 49% случаев, в 11% был выявлен нейтрофилез [33]. Вообще высокий уровень лейкоцитов и/или других маркеров бактериального воспаления не исключает диагноза ИМ и может встречаться в 40% случаев [10, 23].
Серологическая диагностика. ИМ сопровождается серологическим ответом в виде появления гетерофильных и специфических антител. Обнаружение специфических иммуноглобулинов класса М (IgM) к капсидному антигену ЭБВ (VCA) в настоящее время считается наиболее значимым в диагностике первичного ИМ. В сыворотке больного их удается обнаружить не ранее 4-го дня болезни, титр становится максимальным к 3–4-й неделе, далее они циркулируют в течение 2–3 месяцев, у некоторых лиц – вплоть до года. В отличие от IgM для диагностики острого ИМ не используются IgG к капсидному антигену. Они вырабатываются только через несколько недель от начала клинической симптоматики и далее могут быть выявлены в течение всей жизни человека. Еще реже в диагностике острого заболевания ориентируются на сероконверсию IgG к нуклеарному антигену (EBNA). Нейтрализующие антитела подавляют индуцированную ЭВБ-пролиферацию и трансформацию В-лимфоцитов, могут быть выявлены в пределах 3 недель от начала ИМ. Их титр нарастает в течение 3–4 месяцев и далее около 2 лет остается на этом уровне.
У большинства взрослых нейтрализующие антитела персистируют в течение многих лет. Не выявлено корреляции между тяжестью течения заболевания и пиковым уровнем антител к вирусным белкам или к нейтрализующим антителам [5]. Выявление специфических антител к ЭБВ для диагностики ИМ имеет чувствительность 97% и специфичность 94% [4].
Таким образом, первичная ЭБВ-инфекция может быть подтверждена при наличии IgМ к капсидному антигену еще в отсутствие антител к ядерному антигену, которые указывают на уже перенесенное заболевание [10].
Экспресс-тест. В связи с необходимостью назначения адекватного лечения детям с ИМ в максимально ранние сроки заболевания необходимо иметь возможность лабораторной диагностики не просто в первые 3 недели от появления симптомов, а в день обращения за помощью. Поэтому исследования в попытках подобрать такую методику проводятся довольно активно. Сразу широкое распространение получил экспресс-тест для диагностики ЭБВ-инфекции – Monospot. Он разработан на основе ранее используемой реакции Пауля–Буннеля – латексагглютинации с определением геторофильных антител. Моноспот имеет высокую специфичность (от 84 до 100%), однако чувствительность теста, по различным источникам, колеблется в пределах от 63–84 до 70–90% [4, 34]. Она особенно низкая у детей младше 4 лет, а это именно та категория пациентов, у которых мононуклеоз может протекать в стертой, нетипичной форме. При этом на первой неделе заболевания вероятность ложноотрицательного результата теста составляет 25% [34]. В возрасте до 12 лет Моноспот положительный только у 25–50% детей с ИМ [17]. Поэтому в настоящее время в США Центр по контролю ЭБВ не рекомендует использование экспресс-анализа для рутинной диагностики инфекции, несмотря на то что серологический анализ требует больше времени и дороже [4, 34].
Качественный анализ. Для максимально ранней диагностики при неубедительных значениях уровня антител может быть также использована полимеразная цепная реакция (ПЦР) [10]. Выявление ДНК вируса в материале из ротоглотки (слюна, эпителий) с помощью ПЦР возможно с самого начала заболевания, в т.ч. с определением вирусной нагрузки [35]. Следует также учитывать, что активное выделение вируса сохраняется до 6 месяцев после перенесенного ИМ [16].
С учетом описанной ранее постоянной репликации вируса в организме и его выделения с секретами ротоглотки на основании ПЦР трудно отличить вирусоносителя от впервые заболевшего ИМ. Число ложноположительных результатов при ПЦР-диагностике превышает 15%. Кроме того, следует учитывать необходимость наличия специализированного оборудования и высокую стоимость исследования [10].
Лечение
Обычно ИМ – доброкачественное, саморазрешающееся заболевание, требующее только симптоматической терапии [36]. Основой лечения, как и при большинстве вирусных инфекций, служит поддерживающая терапия с адекватной гидратацией. Выраженный болевой синдром, лихорадка становятся причиной назначения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) или парацетамола. При боли в горле также могут быть использованы пастилки, спреи или растворы для полоскания, содержащие НПВС, 2%-ный раствор лидокаина или иные анальгетики [37].
Как и при других тонзиллитах, для лечения ИМ в качестве симптоматического средства многие авторы предлагают системные глюкокортикостероиды (ГКС). Сообщается, что они активны в отношении купирования лихорадки, снижения тяжести симптомов, нормализации показателей крови [10, 17]. Однако другие авторы отрицают значимую роль ГКС в снижении тяжести и длительности ИМ и их превосходство по сравнению с другими анальгетиками [4, 29, 37].
Тем не менее доказано, что ГКС приводят к значительному уменьшению боли в горле. В связи с ограничением действия только 12 часами требуется их повторное введение [4, 10, 17, 29, 37]. Кроме того, на фоне ГКС снижается риск таких осложнений, как обструкция верхних дыхательных путей, гемолитическая анемия, тромбоцитопения [10,17].
Поэтому системные ГКС могут быть рекомендованы при тяжелом течении ИМ, особенно подросткам при длительной фебрильной лихорадке, выраженном болевом синдроме, а также при высоком риске обструкции верхних дыхательных путей [4, 29, 37], чем мы активно пользуемся в нашей клинике.
Ранее в лечении ИМ активно использовались ацикловир и другие противовирусные препараты. Тем более что было показано снижение репликации ЭБВ, уровня вируса в слюне и слизистой оболочке полости рта в конце лечения [10, 17, 36]. Однако в настоящее время исследования говорят об отсутствии доказательной базы эффективности противовирусных препаратов в лечении ИМ (р=0,23) [10, 17]. Мета-анализ 5 рандомизированных контролируемых исследований показал, что ацикловир клинически неэффективен, не сокращает длительности и тяжести ИМ как при монотерапии, так и в комбинации с преднизолоном [4, 29].
Другие противовирусные препараты, такие как валацикловир, ганцикловир, также снижают число вируса в полости рта, однако это не приводит к какому-либо клиническому улучшению и не сокращает сроков пребывания в стационаре [4, 29, 37].
До сих пор вопрос о назначении противовирусных препаратов активно изучается, однако в настоящее время рутинное их использование в лечении ИМ не поддерживается большинством авторов и не включено в международные согласительные документы [36].
Тем не менее в ряде исследований указывается на некоторое улучшение состояния при лечении валацикловиром тяжелого ИМ у иммунокомпрометированных пациентов [10, 17, 35].
В рутинной практике для лечения ИМ антибактериальные препараты также не используются: во-первых, они не эффективны в отношении вирусной инфекции и в предотвращении бактериальных осложнений, во-вторых, их применение сопряжено с риском появления экзантемы. Тем не менее в тяжелых, осложненных бактериальной инфекцией случаях антибактериальная терапия может быть рассмотрена индивидуально [4, 17].
Ведутся также исследования относительно целесообразности применения других препаратов пациентами с неосложненным мононуклеозом. В частности, это касается метронидазола и ранитидина [4, 37].
Нет строгих рекомендаций относительно необходимости соблюдения постельного режима при остром заболевании [17]. Более того, считается, что принудительный постельный режим замедляет выздоровление и сопряжен с длительно сохраняющейся астенизацией. Напротив, отмечено, что постепенное расширение физической нагрузки с момента, как пациент чувствует в себе эту возможность, приводит к скорейшему выздоровлению и возвращению к нормальной активности [17, 28, 37].
В случае выраженной спленомегалии для максимального снижения риска разрыва селезенки рекомендован динамический ультразвуковой контроль размеров селезенки и ограничение чрезмерной физической нагрузки в пределах 1–2 месяцев от начала болезни [10, 30].
Другие заболевания, связанные с ЭБВ
После острого ИМ пациент полностью клинически выздоравливает и остается латентным носителем вируса на всю жизнь. Мировая литература указывает, что вирус Эпштейна–Барр является возбудителем не только доброкачественного ИМ, но и некоторых злокачественных онкологических и иммунологических заболеваний [1, 10]. Редко у иммуносупрессивных лиц вирус может реактивироваться с развитием каких-либо лимфопролиферативных состояний. Это гетерогенная группа заболеваний, зачастую требующих химиотерапии [10]. Например, несомненна связь ЭБВ с лимфомой Беркитта у детей и недифференцированным раком носоглотки. Два скандинавских исследования показали, что риск развития лимфомы Ходжкина повышается примерно в 2,5 раза у пациентов с ИМ. А в 2014 г. опубликованы данные, согласно которым ходжкинская лимфома имеет только ЭБВ-этиологию [10]. Другие источники указывают, что он может провоцировать до 1% от всех новообразований [3].
Известны два основных генотипа ЭБВ. Возможно, дальнейшие исследования по изучению субгенотипов вируса позволят пролить свет на наличие их связи с малигнизацией [2].
В результате повреждающего действия вируса на лимфоидные клетки и ретикулоэндотелиальную систему некоторые клинические проявления и изменения со стороны гематологических показателей зачастую ошибочно принимаются за какие-либо онкологические состояния. В литературе часто приходится сталкиваться со случаями острой ЭБВ-инфекции, протекающей, например, под маской острого лейкоза [38].
Однако среди публикаций, посвященных этой теме, трудно четко выделить источники, сообщающие о риске малигнизации у пациентов с ЭБВ. Но, несмотря на описанные механизмы дисфункции системы иммунитета и формирования иммуноопосредованных заболеваний после инфицирования ЭБВ, с учетом практически 100%-ной инфицированности им людей планеты не существует конкретных клинических, инструментальных или лабораторных данных, указывающих на прямую зависимость этих состояний с вирусом. И бóльшая часть сообщений в настоящее время носит лишь предположительный характер [39].
Наиболее свежие результаты мета-анализа показали, что 95% пациентов с рассеянным склерозом перенесли ИМ и ЭБВ был выделен в 100% случаев. Это позволило авторам сделать вывод не просто о роли вируса в повышении риска развития заболевания, но говорить о нем как о предикторе рассеянного склероза. Однако доказательств такого утверждения до сих пор не получено [10].
Кроме того, пациенты и многие врачи постоянно насторожены относительно хронического течения ЭБВ-инфекции, что стало поводом для бесконтрольного частого серологического обследования. В литературе сообщается, что хроническая активная ЭБВ-инфекция – все-таки крайне редкое состояние, характеризующееся повторными эпизодами мононуклеозоподобного синдрома после доказанного перенесенного первичного заболевания у изначально здорового человека [10].
Распространенность ЭБВ стала поводом для разработки вакцины против этого вируса, тем не менее, несмотря на многолетнюю работу, на сегодняшний день проводится только II фаза исследования [10].
Заключение
Крайне высокая распространенность ЭБВ-инфекции среди людей и высокий риск развития связанных с ним состояний ставят вопрос дальнейшего пристального изучения вируса на одну из лидирующих позиций.
С одной стороны, существует излишняя настороженность как родителей, так и врачей относительно онкологических заболеваний, связанных с вирусом, при том что в подавляющем большинстве случаев ИМ течет благоприятно только на фоне поддерживающей симптоматической терапии, не вызывая никаких последствий. В то же время клинически значимый ИМ требует своевременной дифференциальной диагностики и адекватного лечения. Большое значение имеет исключение стрептококкового тонзиллита. При этом клиницисту необходимо облегчить состояние пациента, снизить тяжесть симптомов заболевания и не пропустить возможные осложнения, грамотно оценивая показания к системной антибактериальной и противовирусной терапии.
Лечение ВЭБ-инфекции
В настоящее время общепринятых схем лечения ВЭБ-инфекции не существует. Объем терапии больных, как с острой, так и с хронической активной ВЭБ-инфекцией может быть различным, в зависимости от длительности заболевания, тяжести состояния и иммунных расстройств. В комплексном лечении данного заболевания используются различные группы препаратов, в том числе рекомбинантные интерфероны, которые подавляют размножение вируса, защищают незараженные клетки, укрепляют иммунитет. Кроме того, применяются ациклические синтетические нуклеозиды и другие противовирусные препараты, обеспечивающие остновку репликации вируса в пораженных клетках, а также глюкокортикоиды, действие которых направлено на купирование воспалительных процессов в органах и тканях. В зависимости от выраженности тех или иных симптомов заболевания назначается различная симптоматическая терапия (анальгетики, антиоксиданты, нестероидные противовоспалительные средства, муколитики и др.).
Интерферон в лечении болезни
Препаратом выбора при лечении ВЭБ-инфекции может стать интерферон-альфа, в среднетяжелых случаях назначаемый в виде монотерапии. Обоснованием включением в терапевтический комплекс противовирусных средств иммунного действия (интерферонов) является то, что клинические проявления инфекции обычно связаны с иммунодефицитными состояниями различной степени выраженности. При ВЭБ-инфекции всегда наблюдается сниженная выработка собственного интерферона. Учитывая, что ВЭБ-инфекция является хроническим, персистирующим заболеванием, интерферонотерапия может быть рекомендована и в качестве профилактики обострений. В этом случае назначается курсовое лечение, длительность которого зависит от тяжести течения заболевания.
Из группы рекомбинантных интерферонов может назначаться препарат ВИФЕРОН® Суппозитории. Сочетание основного действующего вещества интерферона альфа-2b и высокоактивных антиоксидантов: альфа-токоферола ацетата и аскорбиновой кислоты (в составе лекарственной формы представлена в виде смеси аскорбиновая кислота/натрия аскорбат) позволяет снизить терапевтически эффективную концентрацию интерферона альфа-2b и избежать проявления побочных эффектов интерферонотерапии. В присутствии аскорбиновой кислоты и ее соли и альфа-токоферола ацетата возрастает специфическая противовирусная активность интерферона, усиливается его иммуномодулирующее действие и нормализуются показатели интерферона.
Лечение ВЭБ-инфекции необходимо проводить под контролем клинического анализа крови (один раз в 7—14 дней), биохимического анализа (один раз в месяц, при необходимости чаще), иммунологического исследования — через один-два месяца.
Справочно-информационный материал
Автор статьи
Халдин Алексей Анатольевич
Врач дерматовенеролог, клинический иммунолог, д.м.н., профессор
Loading …
Пройти другие опросы
Список использованной литературы
- Hanlon P., Avenell A., Aucott L. et al. Systematic review and meta-analysis of the sero-epidemiological association between Epstein-Barr virus and systemic lupus erythematosus // Arthr. Res. Ther. – 2014. – Jan. 06.
- Дидковский Н.А., Малашенкова И.К., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона – новый перспективный класс иммуномодуляторов // Аллергология. – 1998. – №4. – С. 26–32.
- Казмірчук В.Є., Мірошникова М.І. Лікування ускладнених форм Епштейна–Барр вірусної інфекції // Сучасні інфекції. – 2002; 4:8–12.
