Насколько эффективны гепатопротекторы? Классификация гепатопротекторов

Из школьного курса анатомии человека мы помним, что печень — крупнейшая пищеварительная железа человеческого организма, а также один из основных «фильтров» в теле, защищающий нас от токсикантов. Патологические процессы в печени условно можно разделить на несколько классов. Первый — собственно, действие токсических веществ (алкоголь, некоторые ЛС, химикаты и пр.). Второй — воздействие вирусов. Третий — состояния, связанные с дистрофическими изменениями гепатоцитов (жировые и пигментные гепатозы). Кроме того, некоторые состояния сопровождаются затруднением отведения желчи и ее «застоем» в желчных протоках (холестаз), в том числе внутри печени. Так как человек постоянно подвергается воздействию неблагоприятных для печени факторов, то многим подсознательно хочется «поддержать» или «подлечить» этот орган. Эти люди нередко приходят за советом в аптеку. Наш гид призван помочь первостольнику грамотно проконсультировать такого посетителя и помочь ему с выбором эффективного лекарства для печени.

Гепатопротекторы — это целый класс лекарственных препаратов различного происхождения, призванных поддерживать функциональные способности печени, восстанавливая поврежденные клетки и повышая их устойчивость к токсикантам.

Строго говоря, в настоящий момент нет единой общепринятой классификации гепапротекторов. Перед вами вариант деления, наиболее употребимый на практике (1, 2):

Классификация и характеристики гепатопротекторов по типу происхождения и преимущественному механизму действия

Виды поражений печени

• Инфекционные болезни (вирусные гепатиты).
• Токсические поражения (алкогольные, лекарственные и пр.).
• Аутоиммунные заболевания.
• Диффузные поражения печеночной паренхимы (обменные нарушения).
• Сосудистые патологии печени.
• Болезни накопления (гемохроматоз и т. д.).
• Печеночные гельминтозы.
• Доброкачественные и злокачественные опухоли.

В зависимости от локализации патологического процесса болезни печени подразделяются:

• на заболевания печеночной паренхимы и межуточной соединительной ткани;
• поражения желчных протоков;
• патологии сосудов портальной системы и печеночных вен.

Трава для печени

СИЛИМАР®

Гепатопротекторное средство для улучшения функций печени
1 таблетка содержит терапевтическую дозу — 100 мг активного вещества, 3 упаковки на курс лечения.

Применение:

• Цирроз и жировая дистрофия печени.
• Состояние после перенесенного гепатита, даже если это было несколько лет назад.
• Профилактика поражений печени у работников вредного производства.
• Хронические воспалительные заболевания печени, в том числе вирусные гепатиты.
• Хронические интоксикации (в том числе профессиональные).
• При длительном приеме лекарств и алкоголя.

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста

Гепатопротекторы растительного происхождения эффективны для лечения патологии печени достаточно давно, а расторопша и солодка хорошо известны современным любителям народной медицины.

Расторопша содержит флавоноид силимарин, представляющий собой смесь изомеров: силибинина (главный компонент), силикристина и силидианина. В экспериментах показаны такие результаты, как защита клеток печени от токсических воздействий, антиоксидантное действие и предотвращение развития фиброза (избыточного формирования соединительной ткани) в печени. Однако следует отметить, что эти работы были проведены с методологическими нарушениями. При этом в некоторых рекомендациях отмечается хороший эффект от силимарина, применяемого в качестве поддерживающей терапии при отравлении бледной поганкой. Предполагается, что это обусловлено конкурентным взаимодействием с токсинами за рецепторы на поверхности гепатоцитов. Важно помнить, что использование лекарственных препаратов на основе расторопши может усиливать застой желчи. Кроме того, описаны эстроген-подобные эффекты силимарина, что требует осторожности в его использовании у пациентов с гормональными нарушениями и гормонзависимыми опухолями (2, 3).

Другое нередко используемое растительное сырье — солодка, основное действующее вещество которой это глицирризиновая кислота. Для нее описаны противовоспалительный и иммуномодулирующие эффекты, а также противовирусная активность в отношении вируса гепатита В. Однако могут наблюдаться и серьезные побочные эффекты, например повышение уровня кортизола в крови, что приводит к задержке воды в организме, потере калия и повышении АД. Редко может возникать прогрессирующее разрушение внутрипеченочных желчных протоков и развитие холестаза (2, 3, 4).

Также активно применяются средства на основе других растений (артишок, береза, редька, тыква, зверобой и пр.) (2, 3).

Медикаментозные средства, применяемые при лечении заболеваний печени и желчевыводящих путей

Препараты для лечения печени в зависимости от механизма фармакологического действия условно можно разделить на 3 большие группы.

1. Гепатотропные:
   желчегонные (холеретики, холекинетики);
2. холелитолитические;
3. гепатопротекторы.
4. Этиотропные:
   противовирусные,
5. антибактериальные,
6. противогрибковые,
7. антипротозойные.
8. Симптоматические:

• спазмолитики (нейротропные, миотропные);
• анальгетики;
• противовоспалительные препараты;
• противорвотные;
• витамины;
• детоксицирующие (в т. ч. антидоты);
• кортикостероиды;
• антицитокины;
• пробиотики.

Гепатотропные препараты

Желчегонные

Желчегонные препараты для лечения печени в зависимости от механизма фармакологического действия подразделяются на холеретики и холекинетики.

Холеретики

. Эти лекарственные средства, стимулирующие желчеобразование, в свою очередь, подразделяют на истинные холеретики и гидрохолеретики. Истинные, в состав которых входят желчные кислоты, увеличивают разницу осмотического давления между кровью и желчью, усиливают двигательную активность кишечника и предупреждают образование камней. Гидрохолеретики стимулируют секрецию желчи за счет водного компонента. В данную группу входят лекарства растительного и синтетического происхождения.

Холекинетики

. Холекинетические препараты для лечения печени подразделяются на вещества, стимулирующие тонус желчного пузыря и способствующие выведению желчи, а также на лекарственные средства спазмолитического действия, снижающие тонус желчевыводящих путей.

Холелитолитики

Холелитолитические препараты – это средства для растворения желчных камней. Они содержат в своем составе урсодезоксихолевую или хенодезоксихолевую кислоту. Механизм действия данных лекарственных средств связан с нарушением всасывания холестерина в кишечнике и изменением процентного соотношения гидрофобных и гидрофильных желчных кислот, находящихся в желчном пузыре. Их применение приводит к уменьшению поступления холестерина в желчь и ускорению процесса растворения холестериновых камней.

Гепатопротекторы

Гепатопротекторные препараты – это лекарственные средства, которые способствуют:

• восстановлению гомеостаза в печени;
• нормализации функциональной активности и печеночного метаболизма;
• повышению устойчивости к воздействию неблагоприятных патогенных факторов;
• стимуляции репаративно-регенеративных процессов.

В рамках данной фармакологической группы объединены различные лекарства, оказывающие то или иное влияние на печень. К категории гепатопротекторов относятся средства растительного и животного происхождения, аминокислоты, препараты урсодезоксихолевой кислоты и эссенциальные фосфолипиды.

Растительные гепатопротекторы.

Основные компоненты растительных гепатопротекторов: силимарин, цимарин, хофитол. Лекарства для восстановления печени, содержащие в своем составе экстрагированные флавонолы, применяются при токсических (в т. ч. алкогольных и лекарственных) поражениях, холецистите, желчнокаменной болезни, холангите, стеатозе (жировой печеночной дистрофии).

Гепатопротекторы животного происхождения.

Гепатопротективные препараты животного происхождения обладают восстанавливающими и дезинтоксикационными свойствами. Они производятся из гидролизата печени крупного рогатого скота или печеночных клеток свиней. Эти лекарства показаны к применению при лечении алкогольных гепатозов, гепатитов и цирроза.

Урсодезоксихолевая кислота.

Препараты урсодезоксихолевой кислоты оказывают гепатопротективное, желчегонное, гипохолестеринемическое, холелитолитическое и иммуномодулирующее действия. Действующее вещество снижает цитотоксичность солей жирных кислот, регулирует иммунологические реакции. Гепатопротекторы с урсодезоксихолевой кислотой рекомендованы к применению в комплексном лечении острых и хронических гепатитов, а также при токсических поражениях и циррозе печени.

Аминокислоты.

Основными компонентами гепатопротективных средств данной группы являются незаменимые аминокислоты и их производные (метионин, аргинин, орнитин, аспартат). Эти соединения, входящие в состав всех клеток живого организма, принимают активное участие в процессах биосинтеза белков, нуклеиновых полимеров и липидов. Гепатопротекторный препарат для лечения печени, содержащий в своем составе одну из вышеперечисленных аминокислот, обладает выраженными восстанавливающими, детоксикационными и антидепрессивными свойствами.

Эссенциальные фосфолипиды.

Это сложные вещества природного происхождения, являющиеся основным элементом клеточных оболочек и митохондрий. Встраиваясь в мембраны гепатоцитов, они воссоздают их структурно-функциональную целостность, способствуют восстановлению нарушенных функций. Лекарство для восстановления печени с эссенциальными фосфолипидами улучшает клинический статус и биохимические показатели крови у пациентов, страдающих стеатозом, хроническими гепатитами, алкогольными и лекарственными поражениями органа и циррозом. Одним из действенных средств отечественного производства, содержащим в своем составе фосфолипиды, является Фосфоглив*.

Печень и плацента

К группе гепатопротекторов животного происхождения относят лекарственные средства, полученные из животной печени и плаценты человека. Согласно указаниям производителей, гепатопротекторы этой группы стимулируют регенерацию гепатоцитов и оказывают антиоксидантное действие. Однако и они могут быть небезопасны для некоторых пациентов, как и другие лекарства биологического происхождения. Так, у больных с активными формами гепатита есть риск ухудшения состояния, кроме того, существует опасность развития аллергических реакций. Использование печени крупного рогатого скота может быть опасным с точки зрения распространения прионовых нейродегенеративных заболеваний (5).

Этиотропные препараты

Препараты этиотропной терапии – это лекарства, действие которых направлено на подавление жизнедеятельности и уничтожение возбудителей инфекции. В данную группу входят:

• противовирусные средства
  – натуральные и рекомбинантные интерфероны. Рекомендуются для лечения вирусного гепатита;
• антибиотики
  – макролиды, фторхинолоны, цефалоспорины, тетрациклины. Применяются при лечении заболеваний желчного пузыря и желчевыводящих путей;
• противогрибковые средства
  – лекарства для лечения глубоких микозов (грибков). Назначаются при диссеминированном кандидозе, аспергиллезе, криптококкозе, кандидомикозе;
• антипротозойные
  – противолямблиозные препараты метронидазола и фуразолидона.

Желчные кислоты для печени

Еще одна важная группа аптечных средств для печени — это препараты желчных кислот (урсодезоксихолевой кислоты, УДХК), обладающие широким спектром действия (отпускаются по рецепту). Для них описывают несколько полезных эффектов:

• защита клеток печени от гибели;
• подавление фиброза;
• желчегонное действие;
• профилактика образования камней в желчном пузыре.

УДХК уменьшает концентрацию токсичных желчных кислот в печеночных протоках, стимулирует их выведение, а также снижает насыщенность желчи холестерином и уменьшает литогенный индекс желчи. Утверждается, что молекулы УДХК встраиваются в мембраны клеток и защищают их от действия солей токсических желчных кислот, что обусловливает, собственно, гепатопротективный эффект. В целом гепатопротекторы на основе урсодезоксихолевой кислоты переносятся хорошо, но возможны нежелательные лекарственные взаимодействия — например, возможное усиление абсорбции иммунодепрессанта циклоспорина или снижение абсорбции антибиотика ципрофлоксацина. Кроме того, требуются дополнительные исследования для подтверждения эффектов УДХК с позиций доказательной медицины (1, 2, 3, 5, 8).

Средства симптоматической терапии

Лекарства симптоматической терапии, в отличие от патогенетических средств, уменьшают проявления заболевания, но не воздействуют на причину его возникновения.

Спазмолитики

Спазмолитические препараты назначаются при спастических болях, сопровождающих печеночную колику. В данной ситуации могут быть использованы:

• нейротропные средства, нарушающие иннервацию миоцитов желчного пузыря и желчевыводящих путей;
• миотропные, изменяющие биохимические процессы в гладкомышечных клетках печени;
• комбинированные (нейромиотропные) комплексы.

Анальгетики

Для краткосрочного снятия болезненности в области печени применяются обезболивающие наркотические и ненаркотические анальгетики.

• Опиоидные (наркотические) препараты
  . Воздействуют на центральную нервную систему, назначаются в строго определенных дозах для купирования сильно выраженных болей.
• Ненаркотические лекарства (производные салициловой кислоты, анилина, пиразолона)
  . Применяются при менее выраженных болевых симптомах. Они обладают обезболивающим действием, снижают проницаемость стенок капилляров печени, подавляют синтез простагландинов и интерлейкина-1, предотвращают выход желчных ферментов в ткани и кровь.

Противорвотные

Для купирования тошноты и рвоты, которые являются частыми спутниками заболеваний печени, применяются противорвотные препараты (гастрокинетики).

Витамины

Самыми необходимыми микронутриентами для печени являются аскорбиновая и липоевая кислота, поддерживающий стабильность и целостность гепатоцитов витамин Е. Также для восстановления и поддержания нормального функционирования органа необходимы витамины группы В и ретинол.

Детоксицирующие средства

К детоксицирующим лекарствам, применяющимся для прекращения воздействия токсичных веществ, относятся:

• слабительные и рвотные препараты;
• осмотические диуретики;
• регуляторы водно-электролитного баланса;
• сорбенты;
• крове- и плазмозаменители.

При токсических поражениях печени для обезвреживания яда, предупреждения или устранения вызываемого им эффекта, используются антидоты (химические или биологические антагонисты).

Глюкокортикостероиды

Могут быть рекомендованы к применению в качестве средств патогенетического лечения при тяжелых заболеваниях печени. Данные препараты регулируют иммунологическую активность, подавляют выработку антител, угнетают образование соединительной ткани, снижают проявления воспалительной реакции, оказывают тонизирующее действие, сдерживают развитие внутрипеченочного билестаза.

Пробиотики

Пробиотические препараты представляют собой комплексы жизнеспособных полезных бактерий. Они нормализуют состав кишечной микрофлоры и используются для восстановления нормальной работы гепатобилиарной системы и всего пищеварительного тракта после проведения этиотропной терапии. Также данные средства применяются при лечении больных с циррозом печени. Заселение кишечника полезными бактериями существенно снижает уровень сывороточной концентрации аммиака, предотвращая развитие печеночной энцефалопатии.

«Детокс» для печени

Препараты с детоксицирующим действием, строго говоря, не являются гепатопротекторами, но также применяются при заболеваниях печени, чтобы снизить образование токсических веществ или ускорить их утилизацию. Выделяют препараты с прямым и непрямым действием. Прямой детоксицирующий эффект состоит в усилении обмена аммиака в печени и головном мозге и, как следствие, уменьшении печеночной энцефалопатии. Препараты с непрямым действием уменьшают образование эндогенных токсинов, ускоряют их метаболизм или стимулируют выработку веществ, связанных с выведением токсикантов.

Интересно, что у некоторых представителей этого класса описаны дополнительные терапевтические эффекты, что делает их весьма эффективными средствами для печени— например, высокая антидепрессивная активность у адеметионина и методоксина (отпускаются по рецепту). Однако требуются дополнительные исследования этих эффектов (1, 2, 3, 6).

Препарат орнитин аспартат, согласно комментарию производителя, включается в орнитиновый цикл мочевинообразования, что снижает уровень токсичного аммиака в организме (прямое детоксицирующее действие). Кроме того, описывают его положительное влияние на показатели белкового обмена. Однако препарат нельзя применять при выраженной почечной недостаточности и в период лактации. Использовать с осторожностью — у беременных (1, 2, 3, 5, 7).

Сходный механизм действия описан для препарата аргинина глутамата — ускорение утилизации аммиака в цикле мочевины, связывание аммиака в нетоксичные производные, ускорение его экскреции, а также антиоксидантный, антигипоксический и мембраностабилизирующий эффекты, активация метаболизма этанола. В то же время препарат может усиливать действие антиагрегантов и ослаблять эффект противоопухолевого препарата винбластина. Исследований безопасности его применения в период беременности и лактации не проводилось (1).

Фосфоглив* – восстановление и защита печени

Фосфоглив* – это препарат для лечения печени, обладающий противовоспалительными, антиоксидантными и антифибротическими свойствами. При его производстве используется два активных компонента: эссенциальные фосфолипиды и глицирризиновая кислота.

Эссенциальные фосфолипиды

– структурные элементы мембран печеночных клеток. При лечении болезней печени фосфолипиды оказывают восстанавливающее и регенеративное действия.

Глицирризиновая кислота

– это вещество, обладающее выраженными противовоспалительными, антифибротическими и антиоксидантными свойствами.

Действуя в комплексе, активные компоненты препарата Фосфоглив* взаимно усиливают и дополняют друг друга, существенно повышая эффективность терапии. Гепатопротектор Фосфоглив* может быть показан к применению как препарат для восстановления печеночных клеток при лечении острых и хронических форм вирусных гепатитов, стеатоза, при токсических поражениях и в составе комплексной терапии при циррозе печени.

Патогенетические механизмы повреждения печени весьма многообразны, однако все они характеризуются клеточным повреждением, сопровождающимся воспалительной реакцией, цитолизом и развитием фиброза. Подобный сценарий развития патологического процесса, правда с разным инициирующим механизмом на старте, может развиваться при вирусных гепатитах, токсическом повреждении печени, аутоиммунном гепатите, метаболическом синдроме и других формах острого и хронического повреждения печени. При этом очевидно, что во всех упомянутых случаях центром органопатологии остается гепатоцит – основная клетка печеночной паренхимы. И если для ряда заболеваний, прежде всего вирусных гепатитов, на сегодняшний день разработана этиотропная терапия, способная оказывать и патогенетическое воздействие (доказанное уменьшение воспаления, цитолиза и фиброза под воздействием, например, интерферонов a или нуклеозидных аналогов), то в большинстве других случаев повреждения печеночной паренхимы доказательной базы в отношении эффективности применения различных групп лекарственных средств, претендующих на роль спасителя гепатоцита, пока не сложилось [6, 8, 10].

Тем не менее существует достаточно широкий спектр лекарственных средств, называющихся “гепатопротекторами”. Исходя из названия, данные препараты должны каким-то универсальным способом защищать печеночную клетку при самых различных механизмах повреждения [1]. Гепатопротекторы весьма гетерогенны по своему химическому составу и оказывают разнонаправленное, как следует из инструкций препаратов, воздействие на метаболические процессы. Несмотря на многолетний клинический опыт и многочисленные научные исследования (в большинстве случаев не отвечавшие принципам клинических исследований с высоким уровнем доказательности), границы применения гепатопротекторов до сих пор не очерчены. В данной публикации авторы постарались дать фармакологическую характеристику основных гепатопротекторов и оценить результаты их практического применения у пациентов с хроническими повреждениями печени [1, 6, 10].

Эссенциальные фосфолипиды

В России данная группа лекарственных средств является основным видом гепатопротекторов, хотя в Европейском Союзе она малоизвестна широкому кругу практикующих врачей. Для понимания механизма защитного действия эссенциальных фосфолипидов следует учесть, что все клеточные мембраны имеют достаточно типичное строение и примерно на 75 % (мембрана митохондрий на 92 %) состоят из фосфолипидов, основу которых составляет фосфатидилхолин. Помимо структурной функции фосфолипиды участвуют в процессах молекулярного транспорта, делении и дифференцировке клеток, стимулируют активность различных ферментных систем [1]. Непосредственное повреждение клеточной мембраны вызывают этанол, некоторые яды и лекарственные препараты. В целом повреждение мембраны гепатоцитов происходит всегда и при любом печеночном повреждении, однако реализуется оно через более сложные и тонкие механизмы путем взаимодействия с циркулирующими иммунными комплексами, аутоантителами и др. В связи с этим рассчитывать на стабилизацию печеночного повреждения, лишь укрепляя клеточную мембрану гепатоцита путем поставки извне “строительного материала” (фосфолипидов), не устранив при этом основную патогенетическую причину гепатоцитарного лизиса, не приходится. Например, при классическом аутоиммунном гепатите или вирусном гепатите В, в основе которых лежат иммунные механизмы повреждения печени, совершенно очевидно, что основными этиопатогенетическими средствами будут кортикостероиды и/или цитостатики, а использование эссенциальных фосфолипидов в этих случаях представляется весьма эфемерным.

Основные функции фосфолипидов заключаются в поддержании нормальной текучести и репарации клеточных мембран, антиоксидантном действии, защите митохондриальных и микросомальных ферментов от повреждения, замедлении синтеза коллагена и повышении активности коллагеназы. Эти механизмы лежат в основе их физиологического антифибротического эффекта. С учетом основных механизмов этиопатогенеза различных заболеваний печени данная группа лекарственных средств может применяться, например, при алкогольном стеатозе печени и неалкогольной гепатопатии в рамках метаболического синдрома [1, 10].

Как показывают некоторые исследования, данная группа препаратов улучшает биохимические показатели, общее самочувствие больных, но в ряде случаев фосфолипиды могут индуцировать развитие холестаза [1, 5].

Силимарин. Комплексный препарат cилимарин содержит смесь алкалоидов расторопши пятнистой, основным действующим веществом является силибинин. Как следует из инструкции, препарат обладает гепатопротективными и антитоксическими свойствами. Механизм его действия связан с подавлением перекисного окисления липидов, вследствие чего предотвращается повреждение клеточных мембран. В гепатоцитах препарат стимулирует синтез белков и фосфолипидов, что приводит к стабилизации клеточных мембран и уменьшению их проницаемости. В итоге силимарин предотвращает потери компонентов клетки, в т. ч. трансаминаз, что клинически проявляется уменьшением цитолитического синдрома. Кроме того, силимарин препятствует проникновению в клетку некоторых гепатотоксических веществ, в частности ядов бледной поганки – фаллоидина и аманитина. Однако убедительных данных, демонстрирующих достоверное повышение выживаемости пациентов с острым токсическим гепатитом, вызванным бледной поганкой, на фоне приема силимарина в доступной литературе нет. В последнее время стали появляться работы, в которых обнаружены антифибротические свойства силимарина, правда, основным объектом этих исследований являются пациенты с метаболическими нарушениями и печеночным стеатозом [5, 8].

Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) является природным веществом, эндогенно синтезируемым из метионина и аденозина. Адеметионин участвует по крайней мере в трех типах биохимических реакций: трансметилировании, транссульфурировании и синтезе полиаминов. Реакции трансметилирования являются важным этапом синтеза фосфолипидов (в первую очередь фосфатидилхолина), обеспечивающих текучесть мембран и их поляризацию, которая играет заметную роль в синтезе желчи. Нарушение транссульфурирования приводит к дефициту глутатиона – важнейшего клеточного антиоксиданта. Недостаток глутатиона снижает устойчивость гепатоцитов к повреждающему действию свободных радикалов. Помимо этого адеметионин служит предшественником других тиоловых соединений, таких как цистеин, таурин, коэнзим А. Наконец, третья группа реакций, в которой принимает участие адеметионин, – синтез полиаминов – имеет непосредственное отношение к процессам пролиферации гепатоцитов и регенерации печени. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об антиоксидантном и детоксицирующем действии адеметионина, а также об ускорении под его влиянием регенерации печеночной ткани и замедлении развития фиброза.

Наиболее убедительные клинические результаты применения адеметионина получены при алкогольной болезни печени. На фоне применения адеметионина у больных алкогольным циррозом отмечено повышение исходно сниженных концентраций глутатиона, цистеина и таурина в сыворотке крови и ткани печени, что свидетельствует о нормализации метаболических процессов. Известно, что основной токсический продукт метаболизма этанола ацетальдегид блокирует систему восстановления глутатиона, что обусловливает повреждение гепатоцитов продуктами перекисного окисления липидов. Адеметионин, являясь донатором сульфгидрильной группы, способствует ликвидации дефицита глутатиона. Помимо достоверного снижения уровня сывороточного билирубина, трансаминаз и g-глутамилтранспептидазы имеются предварительные данные о статистически значимом повышении выживаемости больных алкогольным циррозом.

Другая область применения адеметионина – холестатические заболевания печени, при которых удается достичь значительного уменьшения зуда и снижения ферментов холестаза. Имеются сведения о выраженном положительном эффекте адеметионина при лекарственном холестазе. Кроме гепатопротективных свойств адеметионин обладает также антидепрессивным эффектом, механизм которого далек от полного понимания [1, 5, 8].

Урсодеоксихолевая кислота (УДХК) – вещество, относящееся к группе гидрофильных желчных кислот. Механизмы действия УДХК сложны и на сегодняшний день окончательно не изучены. Наиболее вероятными представляются цитопротективный и холеретический эффекты вследствие конкурентного ингибирования всасывания токсических гидрофобных желчных кислот в подвздошной кишке. Как было установлено, цитопротективное влияние УДХК на клетки билиарного эпителия реализуется путем предотвращения выхода цитохрома С из митохондрий, что в свою очередь блокирует активацию апоптоза холангиоцитов и каспаз. УДХК обладает также иммуномодулирующим действием, уменьшая экспрессию молекул HLA (Human Leucocyte Antigen) I и II классов на клетках билиарного эпителия и снижая продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкинов -1, -2, -6, интерферона-гамма). УДХК снижает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и уменьшения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи посредством образования жидких кристаллов; снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот. Столь разнообразные механизмы действия вызваны многообразием показаний к назначению УДХК.

При первичном билиарном циррозе УДХК является препаратом выбора, не только улучшающим клинические (уменьшение слабости, зуда, желтухи), биохимические (снижение ферментов цитолиза и холестаза) и гистологические (уменьшение воспаления ткани печени) показатели, но и увеличивающим продолжительность жизни больных, что продемонстрировано в многочисленных клинических исследованиях [1, 5, 8]. Назначение препарата патогенетически обосновано при заболеваниях, сопровождающихся внутрипеченочным холестазом, таких как первичный склерозирующий холангит, хронический гепатит с холестатическим компонентом (особенно алкогольный и лекарственный), муковисцидоз, атрезия внутрипеченочных желчных путей, посттрансплантационный холестаз, холестаз при парентеральном питании. Кроме того, УДХК применяют с целью растворения холестериновых желчных камней и при билиарном рефлюкс-гастрите.

Глицирризиновая кислота. Первое упоминание о лечебных свойствах этого соединения встречается еще в папирусах древнеегипетского врача Эберуса, где он сообщает о лечебных свойствах солодки, применявшейся при ряде заболеваний. В середине прошлого века чешский ученый Л. Ружичка расшифровал химическую структуру глицирризиновой кислоты, подчеркнув ее сходство со стероидной структурой. Глицирризин представляет собой кальциевую или калиевую соль трехосновной глицирризиновой кислоты, агликоном которой является глицирретовая кислота, а углеводная часть представлена двумя молекулами глюкуроновой кислоты. К настоящему времени описаны противовоспалительное, антиаллергическое, антивирусное и иммуномодулирующее свойства этого соединения. Впервые об антивирусном действии глицирризина в отношении вируса простого герпеса (herpes simplex), вируса ветряной оспы (varicella zoster) и др. сообщили Pompei R. и соавт. Исследования вначале проводились in vitro, а впоследствии эти данные были подтверждены на лабораторных животных другими исследователями, в частности в отношении вирусов гепатитов А (HAV) и В (HBV) уток [3, 4].

Takahara T. и соавт. изучали влияние глицирризина на HBV. Установлено, что глицирризиновая кислота модифицирует гликозилирование и сиалирование поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg), приводя к его задержке в аппарате Гольджи, чем, видимо, и объясняется его положительное влияние при лечении HBV-инфекции [11]. Механизмы антивирусного действия глицирризина при HCV-инфекции до настоящего времени остаются неизвестными. Однако стимуляция глицирризином синтеза интерферона-гамма с последующей активацией макрофагов и В-лимфоцитов, усилением фагоцитоза и продукцией антител, активацией NK-клеток, несомненно, вносит вклад в течение хронического гепатита С. В то же время ингибирование глицирризином протеинкиназы Р влечет за собой угнетение фосфорилирования белков, кодируемых вирусом в инфицированных клетках, вызывает цитотоксичность, опосредованную CD4+

Т-клетками и фактором некроза опухоли альфа. Глицирризин рецепторных участков мембраны ингибирует проникновение вируса в клетку за счет блокирования углеводных ферментов, что указывает на возможное подавляющее действие непосредственно на РНК вируса (HCV RNA) [8, 9]. Кроме того, Abe Y. и соавт. сообщают, что в отличие от интерферона-альфа, ингибирующего позднюю стадию цикла репликации вируса, глицирризиновая кислота активна на его ранней стадии [3].

Результаты клинических исследований эффективности применения глицирризиновой кислоты у больных хроническими гепатитами остаются неоднозначными. Во-первых, практически отсутствуют рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, во-вторых, в большинстве работ не учитывается влияние глицирризиновой кислоты на вирусную нагрузку и гистологию печени, в-третьих, не получен стойкий ответ на применение глицирризина и отсутствуют данные об эффективности его применения по сравнению с интерфероном-альфа. Наибольший опыт практического использования глицирризина, по данным литературы, имеют японские врачи, однако очевидно, что глицирризин обладает доказанным позитивным действием в отношении уменьшения риска развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хроническими вирусными гепатитами, особенно не отвечающих на лечение интерфероном альфа [7, 12, 13].

Чрезвычайно интересным в этом смысле является недавняя публикация немецких исследователей о результатах II фазы слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования эффективности применения глицирризина у пациентов с хроническим гепатитом С, не ответивших ранее на противовирусную терапию интерфероном-альфа. В нем продемонстрирован очень быстрый биохимический ответ (через две недели лечения), правда без существенного влияния на виремию. У части пациентов через 6 месяцев терапии проведено гистологическое исследование печени, однако достоверного влияния препарата на степень фиброза выявлено не было [9]. В то же время III фаза клинических исследований, где использование глицирризина продолжалось не менее 12 месяцев, продемонстрировала наряду с безусловным биохимическим ответом на лечение более чем 78 % пациентов редукцию фиброза у 2/3 этих пациентов [2].

Отечественной лекарственной формой глицирризина является препарат Фосфоглив, состоящий из фосфолипидов, получаемых из бобов сои или семян подсолнечника, и собственно глицирризина. Для повышения биодоступности фосфолипидов впервые в производстве препаратов подобной группы использованы, по сути, нанотехнологии. Препарат можно рассматривать как эквивалент японского препарата Неоминофаген, но в отличие от последнего Фосфоглив выпускается в двух лекарственных формах – таблетках и порошке для приготовления раствора. Наиболее перспективна инъекционная лекарственная форма препарата, продемонстрировавшая эффективность в отношении достаточно быстрой редукции цитолиза и иммунного воспаления у пациентов с хроническими вирусными гепатитами. Это, по мнению автора, объясняется именно действием глицирризина, содержание и биодоступность которого в инъекционной форме выше. Таблетированную же форму препарата можно отнести к средствам, содержащим фосфолипиды, поскольку количество глицирризина, заявленное производителем в таблетированной форме, а также особенности фармакокинетики и фармакодинамики глицирризина, введенного перорально, не предполагают выраженного биохимического ответа.

Собственный опыт применения Фосфоглива и опыт коллег позволяют позиционировать его как препарат с активным гепатопротективным действием, прежде всего у пациентов с вирусными поражениями печени, в качестве дополнительного средства к стандартному противовирусному лечению либо в качестве основного и, увы, единственного средства для пациентов, которым противовирусное лечение интерфероном-альфа не показано в силу каких-либо причин (хронический гепатит С при трансплантированной почке, далеко продвинутая стадия вирусного гепатита и т. д.) [2].

Кроме того, практически все исследователи подчеркивают, что назначение препарата Фосфоглив на фоне традиционной противовирусной терапии интерфероном-альфа в значительной степени минимизирует побочные эффекты последнего. Фосфоглив должен применяться длительно, пациента следует ориентировать на терапию сроком от года и более. При этом необходимо контролировать уровень артериального давления и содержание калия в сыворотке крови, поскольку глицирризин способен вызывать у части пациентов симптомы гиперальдостеронизма, которые, однако, быстро и надежно купируются минимальными дозами спиронолактона в день инъекции и на следующий день после нее. Длительное введение Фосфоглива в виде инъекций не вызывает развития флебита, что, по-видимому, связано с выраженным противовоспалительным действием препарата.

Безусловно, эффективность Фосфоглива у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени, прежде всего вирусными, необходимо изучать. С учетом стероидоподобных химической структуры и биологического действия глицирризина, на наш взгляд, было бы чрезвычайно интересным изучить действие инъекционной формы препарата Фосфоглив у пациентов с атаками острого алкогольного гепатита или аутоиммунным гепатитом.

Несмотря на достаточно широкий спектр препаратов с гепатопротективными свойствами, назначать их нужно взвешенно и строго дифференцированно. Необходимо не только четко представлять химическую структуру конкретного препарата, но и знать результаты его использования как по данным литературы, так и с учетом опыта коллег. В этом случае гепатопротективные препараты получат действительно объективную оценку профиля эффективности и безопасности.