Люкрин депо, 3.75 мг, лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного и подкожного введения пролонгированного действия, 1 шт.

Инструкция по применению ЛУПРИД ДЕПО (LUPRIDE DEPOT)

Побочные реакции представлены по органам и системам органов и по частоте возникновения:

• очень часто — более 10%, часто — 1-10%, нечасто — 0.1-1%, одиночные — 0.01-0.1%, редкие — менее 0.01%.

Побочные реакции, о которых сообщалось при клинических исследованиях

Рак предстательной железы

У большинства пациентов повышались уровни тестостерона во время первой недели, снижаясь к исходному уровню или ниже до конца второй недели лечения. В течение первых нескольких недель лечения могут обостриться симптомы у пациентов с метастазами в позвоночник и/или с обструкцией мочевыводящих путей или гематурией, которые если прогрессируют, могут привести к появлению неврологических симптомов, таких как временная слабость и/или парестезия нижних конечностей или ухудшение симптомов со стороны мочевого тракта.

Следующие побочные реакции были отмечены во время клинических исследований и имели возможную или вероятную связь с препаратом.

Эндометриоз

Уровни эстрадиола могут повышаться в течение первых недель после первой инъекции, но потом снижаются до менопаузальных уровней у больных эндометриозом/фибромиомой матки. Транзиторное повышение уровня эстрадиола может ассоциироваться с временным обострением симптомов.

Следующие побочные реакции были зафиксированы во время клинических исследований и имели возможную или вероятную связь с препаратом.

Фибромиома матки

Следующие побочные реакции были зафиксированы во время клинических исследований и имели возможную или вероятную связь с препаратом

Побочные реакции, которые наблюдались у детей при клинических исследованиях

Постмаркетинговые данные (во всех возрастных группах)

Учитывая невозможность точного подсчета количества пациентов при постмаркетинговом использовании, данные о побочных реакциях предоставлены без подсчета их частоты. Поскольку лейпрорелин имеет несколько показаний для применения у разных категорий пациентов, некоторые побочные реакции могут не касаться каждого отдельного пациента.

Для большинства побочных реакций причинно-следственная связь с препаратом не была установлена.

Кардиальные нарушения

Стенокардия, брадикардия, аритмия, хроническая сердечная недостаточность, изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), повышение/снижение артериального давления, аускультативные шумы, инфаркт миокарда, флебит, эмболия легочной артерии, инсульт, синкопе, тахикардия, тромбозы, транзиторные ишемические атаки, варикозное расширение вен.

Желудочно-кишечные расстройства

Диарея или запор, сухость во рту, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечное кровотечение, нарушение функции печени, повышение аппетита, изменение показателей печеночных ферментов, тошнота, язва желудка, полипы прямой кишки, жажда, рвота.

Эндокринные расстройства

Диабет, увеличение щитовидной железы, а также, как и при использовании других препаратов данной группы, наблюдались очень редкие случаи кровоизлияния в гипофиз после первого назначения у пациентов с аденомой гипофиза.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы

Анемия, экхимозы, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени, тромбоцитопения, лейкоцитоз, лейкопения.

Нарушение обмена веществ, метаболизма

Повышение уровня мочевины крови, гиперкальциемия и гиперкреатинемия, дегидратация, отек, гиперлипидемия (увеличение общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов), гиперфосфатемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипонатриемия, гиперурикемия, гипербилирубинемия, единичные случаи анафилаксии.

Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Анкилозирующий спондилит, артралгия, миалгия, тазовый фиброз, перелом позвоночника, тендосиновит-подобные симптомы, оссалгия.

Неврологические и психические расстройства

Галлюцинации, головокружение, предобморочное состояние, гипестезия, бессонница, летаргия, повышение либидо, нарушения памяти, изменения настроения, нервозность, нейро-мышечные расстройства, онемение, парестезия, периферическая нейропатия, нарушение сна, нарушения вкусовой чувствительности, судороги. Изменение поведения и депрессия наблюдались при длительном применении лейпрорелина в 1-10%, а при кратковременном применении — в 0,1-1% случаев. Очень редко отмечались случаи появления у больных мысли о самоубийстве и суицидальные попытки. При возникновении указанных явлений пациент должен незамедлительно проинформировать об этом лечащего врача.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Кашель, одышка, носовое кровотечение, фарингит, плевральный выпот, шум трения плевры, пневмония, фиброзные образования в легких, инфильтраты в легких, расстройства дыхания, застой в придаточных пазухах носа.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Карцинома кожи/уха, дерматит, сухость кожи, зуд, повышенный/сниженный рост волос, ощущение комка в горле, пигментация, повреждение кожи, крапивница. Реакции в месте введения (воспаление, стерильный абсцесс, уплотнение тканей, гематома).

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения, амблиопия, затуманенное зрение, офтальмологические нарушения, сухость глаза.

Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата

Нарушение слуха, шум в ушах.

Расстройства со стороны мочеполовой системы

Спазмы в мочевом пузыре, боль в молочных железах, чувствительность молочных желез, гинекомастия, гематурия, недержание мочи, дисменорея, включая перерывы и непрерывные влагалищные кровотечения, отек/нарушения функции пениса, боль в простате, атрофия яичек, боль в яичках, уменьшение размеров яичек, нарушения мочеиспускания (увеличение частоты, обструкция, императивные позывы), инфекции мочеполового тракта.

Общие расстройства

Вздутие живота, астения, лихорадка, озноб, общая боль, головная боль, инфекционные заболевания, симптомы воспаления, реакции светочувствительности, отёчность в области височной кости, желтуха.

О.Г. Суконко, С.Л. Поляков, С.А. Красный, А.Г. Жегалик, О.А. Агафонов, А.И. Ролевич

ГУ “НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова”

Ключевые слова: рак предстательной железы, аналоги лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона, луприд депо

РЕЗЮМЕ

ЦЕЛЬ: Оценка клинической эффективности и токсичности луприда депо (лейпрорелина ацетат, Sun Pharm. Ind. Ltd.).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ: Изучены результаты лечения 30 больных РПЖ, лечившихся в ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова с марта 2005 по июнь 2007 и получавших гормональную терапию лупридом депо. Анализированы снижение уровня ПСА по отношению к исходному, динамика симптомов, связанных с наличием опухоли, а также побочные эффекты терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ: Лечение лупридом депо приводило к снижению уровня ПСА на 74-99% от исходного уровня в зависимости от распространенности опухоли. Боли, связанные с наличием метастазов в костях, уменьшились или были полностью купированы у всех 5 больных с симптоматическими костными метастазами. У 6 из 7 больных с симптомами нижних мочевых путей достигнуто существенное улучшение в показателях IPSS. Побочными эффектами гормонотерапии лупридом депо являлись обычные симптомы недостаточности андрогенов.

ВЫВОДЫ: Луприд депо эффективен у больных гормоно-чувствительным РПЖ в отношении снижения уровня ПСА, а также купирования симптомов, связанных с опухолью.

ВВЕДЕНИЕ

Заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) в Республике Беларусь растет быстрыми темпами. В настоящее время РПЖ занимает первое место по темпам прироста среди всех злокачественных новообразований. За последние десять лет в Республике Беларусь число ежегодно регистрируемых случаев РПЖ увеличилось с 932 в 1996 г. до 1681 случая в 2005 г. (в 1,8 раза) [1]. Заболеваемость с 1996 г. увеличилась с 19,3 до 36,7 на 100 000 населения в 2005 г. В настоящее время РПЖ занимает 9,2% в структуре онкологической заболеваемости в РБ и занимает 4 место после рака легкого, кожи и желудка [2].

Одним из эффективных методов лечения РПЖ остается гормональная терапия, заключающаяся в устранении эффекта андрогенов в организме мужчины. Этот метод лечения, ранее применяемый преимущественно при метастатическом РПЖ, доказал свою эффективность и при местнораспространенной форме опухоли [3, 4]. Одним из эффективных, малотоксичных и не травмирующих психику больного методов гормонотерапии РПЖ является медикаментозная кастрация с использованием аналогов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ). Новым представителем этого класса препаратов является “луприд депо” (лейпрорелина ацетат, Sun Pharmaceutical Industries Ltd.), который недавно появился в РБ. Настоящее исследование проведено с целью оценки клинической эффективности и токсичности луприда депо на основании опыта применения препарата в ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Анализированы результаты лечения 30 больных РПЖ, лечившихся в ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова с марта 2005 по июнь 2007 и получавших гормональную терапию лупридом депо. Характеристика больных представлена в таблице 1.

Анализированы эффективность лечения, определяемая как снижение уровня простат-специфического антигена (ПСА) по отношению к исходному или динамика симптомов, связанных с наличием опухоли, а также побочные эффекты терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Эффективность гормонотерапии лупридом депо в отношении снижения уровня ПСА отражена в таблице 2. В целом лечение лупридом депо приводило к снижению уровня ПСА на 74-99% от исходного уровня.

Оценка динамики симптомов, связанных с РПЖ, проведена у пациентов с клиническими проявлениями РПЖ на момент начала терапии. Боли, связанные с наличием метастазов в костях, уменьшились или были полностью купированы у всех 5 больных с симптоматическими костными метастазами. У 6 из 7 (85,7%) больных с симптомами нижних мочевых путей достигнуто существенное улучшение в показателях IPSS (International Prostatic Symptom Score) после 3-6 месячного курса луприда депо.

Побочными эффектами гормонотерапии лупридом депо являлись симптомы недостаточности андрогенов, обычно развивающиеся на фоне эффективного снижения уровня тестостерона в крови: снижение либидо и потенции, общая слабость, утомляемость, анемия, потеря мышечной силы, остеопороз, приливы и гинекомастия.

ОБСУЖДЕНИЕ И ВЫВОДЫ

Гормональное лечение РПЖ стало широко использоваться после работ С. Huggins и С. Hodges (1941), которые показали, что гормональное лечение в форме кастрации либо приема эстрогенов приводит к облегчению симптомов РПЖ и нормализации уровня щелочной фосфатазы [5].

Механизмы регуляции продукции половых гормонов у мужчин подробно изучены [6] и кратко описаны ниже. Наибольшее количество андрогенов, преимущественно тестостерона, вырабатывается в яичках клетками Лейдига, остальные 5-10% андрогенов вырабатывается в надпочечниках. Работа клеток Лейдига регулируется лютеинизирующим гормоном (ЛГ) гипофиза, продукция которого в свою очередь стимулируется ЛГРГ, вырабатываемым в гипоталамусе. Существует механизм отрицательной обратной связи, когда низкие урони тестостерона в крови стимулируют выработку ЛГРГ, что приводит к усилению выработки ЛГ и повышению уровня тестостерона. Секреция андрогенов надпочечниками регулируется адренокортикотропным гормоном. Синтез самого активного андрогена – 5α-дигидротестостерона – происходит путем трансформации тестостерона при участии фермента 5α-редуктазы, содержащегося в ткани предстательной железы. Свое действие андрогены реализуют путем связывания с внутриклеточным рецептором, после чего комплекс рецептор-гормон взаимодействует с определенными участками ДНК, стимулируя ее транскрипцию.

В настоящее время имеется ряд методов воздействия на эту систему с целью лишения клеток РПЖ андрогенной стимуляции, которые включают хирургическую или медикаментозную кастрацию, блокаду андрогенов на уровне клеток-мишеней [7], максимальную [8] и интермиттирующую андрогенную блокаду [9].

Двухсторонняя орхиэктомия достаточно быстро снижает уровень андрогенов в крови до очень небольших значений (т.н. кастрационный уровень тестостерона) путем элиминации из организма больного клеток Лейдига. Это достаточно малотравматичный, эффективный и дешевый метод гормонального лечения, однако большое количество больных в силу, в основном, психологических причин предпочитают медикаментозные методы кастрации [10].

В 1971 г. A. Schally [11] описал структуру молекулы ЛГРГ, за что был удостоен Нобелевской премии. Это послужило толчком к созданию ряда пептидов, обладающих свойствами стимулировать или блокировать рецепторы ЛГРГ. В настоящее время наибольшее распространение получили аналоги ЛГРГ, обладающие бóльшим сродством к рецептору, чем эндогенный ЛГРГ. Связывание аналога ЛГРГ с рецептором в гипофизе приводит к выбросу ЛГ с последующим истощением его выработки, что ведет к первоначальному подъему, а затем снижению уровня тестостерона в крови до кастрационных значений. Эта первоначальная стимуляция выработки ЛГ и тестостерона получила название феномена “вспышки”. Клинически у больного распространенным РПЖ этот феномен может проявиться обострением симптоматики в течение первых нескольких недель лечения, усилением костных болей и иногда может приводить к патологическим переломам костей и даже смерти [12]. Поэтому для предотвращения таких осложнений рекомендуется назначать антиандроген одновременно или за 7 дней до введения аналога ЛГРГ и продолжать его прием в течение первых 2 – 4 недель лечения [13]. Чаще применяются такие аналоги ЛГРГ, как гозерелин (золадекс), люпрорелин (люпрон, виадур, элигард) трипторелин (диферелин, трелстар депо), и бусерелин (суперфакт). Созданы депо-формы этих препаратов, требующие введения 1 раз в 4 или 13 недель [14]. Эффективность аналогов ЛГРГ примерно равна эффективности хирургической кастрации, то же самое можно сказать и о побочных эффектах [15-16]. Это позволило считать этот метод гормонотерапии “стандартным” при лечении распространенного РПЖ. Кроме того, длительная терапия аналогами ЛГРГ является единственным методом гормонотерапии, показанным больным местно-распространенным РПЖ в комбинации с дистанционной лучевой терапией. Преимуществом использования аналогов ЛГРГ является психологический эффект сохранения яичек а также полная обратимость эффекта при отмене препарата. Недостатком их применения является высокая стоимость лечения, однако применение более дешевых генерических препаратов может снизить затраты. В таблице 3 приведена сравнительная стоимость различных аналогов ЛГРГ, зарегистрированных в РБ.

В настоящем исследовании не проводилось изучение уровня тестостерона в крови больных РПЖ, леченных лупридом депо, хотя получение этих данных представляется весьма актуальным. Ранее кастрационным уровнем тестостерона считалась концентрация 50 нг/дл (1,7 нмоль/л) [17]. Более поздние исследования, изучавшие уровень тестостерона после хирургической кастрации с применением метода хемилюминесценции, обеспечивающего более точное измерение уровня тестостерона, обнаружили, что этот показатель составляет около 20 нг/дл (0,7 нмоль/л) [17–18]. Это привело к снижению уровня тестостерона, считающегося кастрационным. В настоящее время большинство специалистов считают, что аналоги ЛГРГ должны обеспечивать и поддерживать этот уровень [19].

Таким образом, изучение влияния луприда депо на клинические показатели продемонстрировало его эффективность в отношении снижения уровня ПСА а также купирования симптомов, связанных с опухолью, у больных гормоно-чувствительным РПЖ. Для подтверждения эффективного снижения уровня тестостерона у пациентов, леченных лупридом депо, необходимы дальнейшие исследования.

ЛИТЕРАТУРА

1. Эпидемиология злокачественных новообразований в Беларуси / И.В. Залуцкий [и др.].— Минск: Зорны верасень, 2006.— 207 с.
2. Поляков, С.М. Злокачественные новообразования в Беларуси, 1996-2005 / С.М. Поляков, Л.Ф. Левин, Н.Г. Шебеко; Под ред. А.А. Граковича, И.В. Залуцкого.— Минск: БЕЛЦМТ, 2006.— 194 с.
3. Bolla, M., Gonzalez, D., Warde P. et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. // N. Engl. J. Med— 1997.— Vol. 337.— P. 295—300.
4. Pilepich, M.V., Caplan, R.W., Byhardt, R.W. et al. Phase III trial of androgen suppression using goserelin in unfavourable-prognosis carcinoma of the prostate treated with definitive radiotherapy: Report of Radiation Therapy Oncology Group Protocol 85-31. // J. Clin. Oncol.— 1997.— Vol. 15.— P. 1013—1021.
5. Huggins, C., Hodges, C.V. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. // Cancer Res.— 1941.— Vol. 1.— P. 293—297.
6. Schroder, F.H. Endocrine treatment of prostate cancer. In: Walsh, P.C., Retik, A.B., Vaughan, E.D. Jr., Wein, A.J. (eds.). Campbell’s Urology.—7th ed.— Baltimore: W.B. Saunders, 1998.— P. 2636—2638.
7. McLeod, D.G., Iversen, P., See, W.A. and Casodex Early Prostate Cancer Trialists’ Group. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. // BJU Int.— 2006.— Vol. 97.— P. 247—254.
8. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. // Lancet— 2000.— Vol. 355.— P. 1491—1498.
9. Kienle, E.F., Hillger, H. Can intermittent androgen deprivation be an alternative to continuous androgen withdrawal in patients with psa-relapse? First results of the randomized prospective phase-III clinical trial EC 507. // J. Urol.— 2003.— Vol. 169.— P. 396 (Abstract 1481).
10. Cassileth, B.R., Soloway, M.S., Vogelzang, N.J. et al. Patients’ choice of treatment in stage D prostate cancer. // Urology— 1989.— Vol. 33.— P. 57—62.
11. Schally, A.V., Arimura, A., Baba, Y. et al. Isolation and properties of the FSH and LH-releasing hormone. // Biochem. Biophys. Res. Commun.— 1971.— Vol. 43.— P. 393—399.
12. Thompson, I.M., Zeidman, E.J., Rodriguez, F.R. Sudden death due to disease flare with luteinizing hormone-releasing agonist therapy for carcinoma of the prostate. // J. Urol.— 1990.— Vol. 144.— P. 1479—1480.
13. Boccon-Gibod, L. The prevention of LHRH induced disease flares in patients with metastatic carcinoma of the prostate. // Prog. Clin. Biol. Res.— 1990.— Vol. 359.— P. 125—129.
14. Sarosdy, M.F., Schellhammer, P.F., Soloway, M.S. et al. Endocrine effects, efficacy and tolerability of a 10.8-mg depot formulation of goserelin acetate administered every 13 weeks to patients with advanced prostate cancer. // BJU Int.— 1999.— Vol. 83.— P. 801—806.
15. Soloway, M.S., Chodak, G., Vogelzang, N.J. et al. Zoladex versus orchiectomy in treatment of advanced prostate cancer: A randomized trial. Zoladex Prostate Study Group. // Urology— 1991.— Vol. 37.— P. 46—51.
16. de Voogt, H.J., Studer, U., Schroder, F.H. et al. Maximum androgen blockade using LHRH agonist buserelin in combination with short-term (two weeks) or long-term (continuous) cyproterone acetate is not superior to standard androgen deprivation in the treatment of advanced prostate cancer. Final analysis. // Eur. Urol.— 1998.— Vol. 33.— P. 152—158.
17. Oefelein, M.G., Feng, A., Scolieri, M.J. et al. Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. // Urology— 2000.— Vol. 56.— P. 1021—1024.
18. Rohl, H.F., Beuke, H.P. Effect of orchidectomy on serum concentrations of testosterone and dihydrotestosterone in patients with prostatic cancer. // Scand. J. Urol. Nephrol.— 1992.— Vol. 26.— P. 11—14.
19. Zlotta, A., Debruyne, F. Expert consultation on optimal testosterone control in prostate cancer. // Eur. Urol. Suppl.— 2005.— Vol. 4.— P. 37—41.

Таблица 1 – Характеристика

Таблица 2 – Динамика ПСА в зависимости от степени распространенности опухоли

Примечание: n – количество больных; M – среднее арифметическое; m – стандартное отклонение

Таблица 3 – Сравнительная характеристика различных аналогов ЛГРГ

Примечание: * оптовая цена для аптек по данным белорусской экспертной организации “Фармэксперт”