Альфа Нормикс таб ппо 200мг №12

Фармакологические свойства препарата Альфа нормикс

Фармакодинамика. Рифаксимин — антибиотик широкого спектра действия, является полусинтетическим производным рифамицина SV. Необратимо связывает β–субъединицы фермента бактерий, ДНК–зависимой РНК–полимеразы и, следовательно, ингибирует синтез РНК и белков бактерий. В результате необратимого связывания с ферментом, рифаксимин проявляет бактерицидные свойства в отношении чувствительных бактерий. Препарат обладает широким спектром антибактериальной активности, включающим большинство грамотрицательных и грамположительных, аэробных и анаэробных бактерий, вызывающих желудочно–кишечные инфекции, включая диарею путешественников. Грамотрицательные Аэробы: Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli, включая энтеропатогенные штаммы, Proteus spp., Campylobacter spp., Pseudomonas spp., Yersinia spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Helicobacter pylori; анаэробы: Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum; Грамположительные аэробы: Streptococcus spp., Enterococcus spp., включая Enterococcus fecalis, Staphylococcus spp.; анаэробы: Clostridium spp., включая Clostridium difficile и Clostridium perfrigens, Peptostreptococcus spp.. Всасывание рифаксимина в полиморфной форме α в ЖКТ при приеме внутрь — незначительное (≤1%). Антибиотик действует локально в кишечнике, где достигается его высокая концентрация, существенно более высокая, чем минимальная ингибирующая концентрация для протестированных энтеропатогенных микробов (через 3 дня терапии достигается уровень содержания в кале 4000–8000 мкг/г при приеме суточной дозы 800 мг). За счет этого рифаксимин имеет выраженный антибактериальный эффект. Применение препарата способствует снижению патогенной кишечной бактериальной флоры, которая обусловливает некоторые патологические состояния или участвует в их патогенезе. Препарат уменьшает:

• образование бактериями аммиака и других токсических соединений, которые в случае тяжелого заболевания печени, сопровождающегося нарушением процесса детоксикации, участвуют в патогенезе печеночной энцефалопатии;
• повышенную пролиферацию бактерий при синдроме избыточного роста микроорганизмов в кишечнике;
• присутствие в дивертикуле кишки бактерий, которые могут участвовать в воспалении внутри и вокруг дивертикула и возможно играют ключевую роль в развитии симптомов и осложнений дивертикулеза;
• антигенные стимулы, которые при наличии генетически обусловленных дефектов в иммунорегуляции слизистой и/или в защитной функции, может индуцировать или постоянно поддерживать хроническое воспаление кишечника;
• риск инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Из–за практически отсутствующего всасывания рифаксимина в ЖКТ риск системных побочных эффектов отсутствует. В проведенных многочисленных клинических исследованиях рифаксимин всегда хорошо переносился пациентами. Фармакокинетика Абсорбция рифаксимина при приеме внутрь ≤1%, исходя из данных фармакокинетических исследований на крысах, собаках и человеке. Препарат не выявляется в плазме крови после приема в терапевтических дозах (предел выявления ≤0.5–2 нг/мл) или выявляется в очень низких концентрациях (менее 10 нг/мл почти во всех случаях) как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с поврежденной слизистой оболочкой кишечника (в результате язвенного колита или болезни Крона). Обнаруживаемый в моче рифаксимин составляет не более 0.5% от принятой внутрь дозы. Практически весь рифаксимин, принятый внутрь, находится в ЖКТ, где достигаются очень высокие концентрации препарата (концентрации в кале 4000-8000 мкг/г достигаются через 3 сут приема препарата в суточной дозе 800 мг). Сравнительные фармакокинетические исследования продемонстрировали, что полиморфные формы рифаксимина абсорбируются с кишечника в большем количестве, чем полиморфная форма α.

Рифаксимин

Рифаксимин

(лат.
rifaximin
) — кишечный антибиотик широкого спектра действия. Отличается очень низкой всасываемостью в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь, благодаря чему создает высокие концентрации препарата в просвете кишечника.

Рифаксимин — химическое вещество

Рифаксимин является полусинтетическим производным рифамицина SV: 4-дезокси-метилпиридо [1, 2, -1,2] имидазо- [5, 4-с] рифамицин SV. Эмпирическая формула: C43H51N3O11.

Рифаксимин — лекарство

Рифаксимин — международное непатентованное наименование (МНН) лекарственного средства. По фармакологическому указателю рифаксимин относится к группе «Ансамицины», по АТХ:

• к группе «A07 Противодиарейные препараты» и имеет код A07AA11
• к группе «D06 Антибиотики и химиотерапевтические средства для лечения заболеваний кожи», код D06AX11

Рифаксимин — антибиотик

Рифаксимин активен в отношении следующих бактерий:

• грамотрицательных
• аэробных и микроаэрофильных Helicobacter pylori, Campylobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp.
  , патогенных штаммов
  Escherichia coli, Proteus spp., Pseudomonas spp., Yersinia spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp.
• анаэробных: Bacteroides spp.
  , включая
  Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum

• аэробных: Streptococcus spp.,Enterococcus spp
  ., включая
  Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp.
• анаэробных: Clostridium spp.
  , включая
  Clostridium difficile
  и
  Clostridium perfrigens, Peptostreptococcus spp
  .

Показания к применению рифаксимина

Показаниями к применению рифаксимина являются инфекции желудочно-кишечного тракта, вызываемые чувствительными к рифаксимину возбудителями, перечисленными в предыдущем разделе, включая:

• острые инфекции
• диарею путешественников
• синдром избыточного бактериального роста микроорганизмов в кишечнике
• печеночную энцефалопатия
• симптоматический неосложненный дивертикулез ободочной кишки
• хронический колит

Рифаксимин применяется в целях профилактики инфекционных осложнений при хирургических вмешательствах в колоректальной области. Рифаксимин допущен FDA к применению на территории США для лечения диареи путешественников, вызванной Escherichia coli.
27 мая 2015 года FDA также дало разрешение на применение рифаксимина (торговое наименование Xifaxan) для лечения синдрома раздражённого кишечника (СРК) с диареей у взрослых пациентов.

Рифаксимин умеренно эффективен в профилактике диареи путешественников у туристов, посещающих страны Южной и Юго-Восточной Азии.

Способы применения рифаксимина и дозы

Рифаксимин принимают внутрь. Дети старше 12 лет и взрослые — по 200 мг через каждые 8 часов или по 400 мг каждые 8–12 часов. Дозы и режим приема могут корректироваться врачом. Длительность терапии рифаксимином не дольше 7 дней и определяется состоянием пациентов. Повторный курс лечения проводится не ранее, чем через 20–40 дней.
Для лечения синдрома раздражённого кишечника с болевым синдромом рифаксимин рекомендуется принимать по одной таблетке (200 мг) три раза в день в течение 14 дней. Курс может быть повторён 1-2 раза.

Рифаксимин в дозе 800 мг/сутки сроком на 7 дней эффективен при коррекции синдрома избыточного роста (СИБР) средней и тяжелой степени (Логинов В.А.).

Рифаксимин в схемах эрадикации Helicobacter pylori

Рифаксимин не перечислен ВОЗ в списке активных в отношении Helicobacter pylori
препаратов (Подгорбунских Е.И., Маев И.В., Исаков В.А.) и не упомянут в так называемых Маастристрихтских консенсусах (Лапина Т.Л.). Однако исходя из высокой резистентности российского населения к метронидазолу и некоторым другим антибиотикам российскими Стандартами диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (2010) рифаксимин рекомендуется в одной их схем «второй линии» (применяемой, только если у данного больного была неуспешная попытка эрадикации
Helicobacter pylori
по одной из схем «первой линии»):

• один из ингибиторов протонной помпы в стандартной дозировке (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, эзомепразол 20 мг или рабепразол 20 мг 2 раза в день), амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день), рифаксимин (400 мг 2 раза в день), висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день) в течение 14 дней.

Рифаксимин при лечении синдрома избыточного бактериального роста у больных с постхолецистэктомическим синдромом

В проведённом в ЦНИИ гастроэнтерологии исследовании (Мечетина Т.А. и др.) установлено, что у больных с постхолецистэктомическим синдромом и синдромом избыточного бактериального роста (СИБР), принимавших рифаксимин в дозе 800 мг в сутки, боли уменьшились у 35%, метеоризм — у 75%, диарея — у 60%). При сравнении с больными, принимавшими рифаксимин в дозе 1200 мг в сутки, выявлено, что у этих больных на 8-й день наблюдения жалобы отсутствовали в большинстве случаев: боли исчезли у 60%, метеоризм — у 90%, диарея — у 75% (рис. 1). Таким образом, недельный курс лечения рифаксимином сопровождается положительной динамикой в виде снижения интенсивности клинических симптомов СИБР и нормализации или уменьшения показателей дыхательного водородного теста. При этом более выраженный эффект отмечается при увеличении дозы препарата.

Рис. 1. Динамика клинических симптомов до и после терапии рифаксимином (Мечетина Т.А. и др.)

Недельная терапия рифаксимином оказывает пролонгированный эффект. Так, на 30-й день наблюдения в группе больных, принимавших рифаксимин в дозе 800 мг в сутки, у большинства из них клиническая симптоматика СИБР исчезла: боли отсутствовали у 55% больных, метеоризм — у 70%, диарея — у 75%. Однако у части больных они сохранялись, несмотря на снижение степени их выраженности. При сравнении с больными, получавшими рифаксимин в большей дозе, выявлено, что среди них отмечается достоверно большее число больных с отсутствием жалоб. Так, боли отсутствовали у 85%, метеоризм — у 90%, диарея — у 95% (рис. 2).

Рис. 2. Динамика клинических симптомов до и через 1 месяц после терапии рифаксимином (Мечетина Т.А. и др.)

Профессиональные медицинские статьи, касающиеся применению рифаксимина при эрадикации Helicobacter pylori и синдроме избыточного бактериального роста

• Каримов М.М., Саатов З.З., Спиридонова А.Ю., Ахматходжаев А.М. Применение альфа нормикса в комплексе эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
• Логинов В.А. Синдром избыточного бактериального роста у больных со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка. Автореферат дисс. к.м.н., 14.01.04 – вн. болезни. УНМЦ УДПРФ, Москва, 2015.
• Мечетина Т.А., Быстровская Е.В., Ильченко А.А. Обоснование выделения клинического варианта постхолецистэктомического синдрома, ассоциированного с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. №4. С. 37–43.

На сайте gastroscan.ru в каталоге литературы имеется раздел «Антибиотики, применяемые при лечении заболеваний ЖКТ», содержащий статьи, посвященные применению антимикробных средств при терапии заболеваний органов пищеварительного тракта.

Применение рифаксимина при беременности и кормлении грудью

Беременные могут принимать рифаксимин только при крайней необходимости и под непосредственным наблюдением врача. При приеме рифаксимина грудное вскармливание временно прекращается. Категория действия по FDA рифаксимина на плод — C.

Побочные эффекты при терапии рифаксимином

Наиболее часто встречающимся побочными эффектами при приёме рифаксимина являются тошнота и увеличение аланинаминотрансферазы (фермента печени) в крови. Последнее может свидетельствовать о повреждающем действии рифаксимина на печень.
Если после курса терапии рифаксимином СРК с диареей стул не улучшается или даже ухудшается, необходимо проанализировать состояние пациента в отношении наличия у него инфекционной диареи, Clostridium difficile

-ассоциированного энтероколита.

Торговые наименования лекарств с действующим веществом рифаксимин

В России зарегистрировано только Альфа Нормикс. В США рифаксимин продается под брэндом Xifaxan. На европейском рынке — под торговыми наименованиями Spiraxin, Zaxine, Normix, Rifacol и Colidur.
У рифаксимина имеются противопоказания, побочные действия и особенности применения, необходима консультация со специалистом.

Назад в раздел

Применение препарата Альфа нормикс

Суспензия Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет: от 10 мл пероральной суспензии 3 раза в сутки до 20 мл пероральной суспензии 2–3 раза в сутки (600–1200 мг рифаксимина). Дети в возрасте от 6 до 12 лет: от 10 мл пероральной суспензии 2–3 раза в сутки до 20 мл пероральной суспензии 2 раза в стуки (400–800 мг рифаксимина). Дети в возрасте от 2 до 6 лет: от 5 мл пероральной суспензии 2-3 раза в сутки до 10 мл пероральной суспензии 3 раза в сутки (200–600 мг рифаксимина). Для лечения взрослых и детей старше 6 лет вместо пероральной суспензии можно применять Альфа Нормикс в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 200 мг. Таблетки Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет: от 1 таблетки 3 раза в сутки до 2 таблеток 2–3 раза в сутки (600–1200 мг рифаксимина). Дети в возрасте от 6 до 12 лет: от 1 таблетки 2–3 раза в сутки до 2 таблеток 2 раза в сутки (400-800 мг рифаксимина). Продолжительность лечения не должна превышать 7 дней и зависит от клинического эффекта у пациентов. При необходимости повторные курсы лечения можно проводить с перерывом в 20–40 дней. Общая продолжительность терапии зависит от адекватности клинического эффекта у пациентов. Дозы и частота приема могут быть изменены по рекомендации врача. Приготовление суспензии Гранулы для приготовления пероральной суспензии находятся в герметически закрытом флаконе. Флакон необходимо открыть, добавить воду к метке и хорошо встряхнуть. Снова добавить воду, пока уровень суспензии не достигнет указанного уровня. Концентрация рифаксимина в готовой суспензии равняется 100 мг на 5 мл. Для отмеривания 5, 10 или 15 мл суспензии добавляется мерный стаканчик. Суспензия сохраняет стабильность на протяжении 7 дней при комнатной температуре. Перед приемом препарата флакон необходимо хорошо встряхнуть.

Альфа Нормикс таб ппо 200мг №12

Состав

Активное вещество: рифаксимин (с полиморфной структурой альфа) — 200 мг. Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия — 15 мг, глицерил пальмитостеарат — 18 мг, кремния диоксид коллоидный — 1 мг, тальк — 1 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 115 мг.

Фармакокинетика

Всасывание

Рифаксимин в полиморфной форме альфа практически не всасывается при приеме внутрь (менее 1%). При повторном применении у здоровых добровольцев и у пациентов с поврежденной слизистой оболочкой кишечника, при воспалительных заболеваниях кишечника концентрация в плазме очень низкая (менее 10 нг/мл). При применении препарата через 30 мин после приема жирной пищи отмечали не имеющее клинической значимости повышение системного всасывания рифаксимина.

Распределение

Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы. Связывание с белками у здоровых добровольцев составляет 67.5%, а у пациентов с печеночной недостаточностью 62%.

Выведение

Выводится из организма в неизмененном виде кишечником (96.9% от принятой дозы), т.к. не подвергается деградации и метаболизму при прохождении через ЖКТ. Обнаруживаемый с помощью меченых изотопов в моче рифаксимин составляет не более 0.025% от принятой внутрь дозы. Менее 0.01% от дозы выводится почками в виде 25-дезацетилрифаксимина, единственного метаболита рифаксимина, идентифицированного у человека. Выведение почками 14С рифаксимина не превышает 0.4%.

Системная экспозиция нелинейная, дозозависимая, что сопоставимо с всасыванием рифаксимина, возможно, ограниченным скоростью растворения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нет клинических данных о применении рифаксимина при почечной недостаточности.

Системная экспозиция у пациентов с печеночной недостаточностью превышает таковую у здоровых добровольцев. Повышение системной экспозиции у этих пациентов следует рассматривать в свете локального действия рифаксимина в кишечнике и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности рифаксимина у пациентов с циррозом печени.

Фармакокинетика рифаксимина у детей не изучалась.

Показания к применению

Лечение инфекций ЖКТ, вызываемых бактериями, чувствительными к рифаксимину, в т.ч.:

• острых желудочно-кишечных инфекций;
• диареи путешественников;
• синдрома избыточного роста микроорганизмов в кишечнике;
• при печеночной энцефалопатии;
• при симптоматическом неосложненном дивертикулезном заболевании ободочной кишки;
• при хроническом воспалении кишечника.

Профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Противопоказания

• диарея, сопровождающаяся лихорадкой и жидким стулом с кровью;
• кишечная непроходимость (в т.ч. частичная);
• тяжелое язвенное поражение кишечника;
• детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственная непереносимость фруктозы, нарушение всасывания глюкозы-галактозы, недостаточность сахаразы-изомальтазы (для лекарственной формы гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь);
• повышенная чувствительность к рифаксимину или другим рифамицинам или к любому из компонентов, входящих в состав препарата.

С осторожностью: почечная недостаточность, одновременное применение с пероральными контрацептивами, одновременное применение с ингибитором Р-гликопротеина, таким как циклоспорин.

Способ применения и дозы

Препарат принимают внутрь, запивая стаканом воды, независимо от приема пищи.

При лечении диареи взрослым и детям старше 12 лет назначают по 200 мг (1 таб. или 10 мл суспензии) каждые 6 ч. Лечение диареи путешественника не должно превышать 3 дней.

При печеночной энцефалопатии взрослым и детям старше 12 лет назначают по 400 мг (2 таб. или 20 мл суспензии) каждые 8 ч.

Для профилактики послеоперационных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах взрослым и детям старше 12 лет назначают по 400 мг (2 таб. или 20 мл суспензии) каждые 12 ч. Профилактику проводят за 3 дня до операции.

При синдроме избыточного бактериального роста взрослым и детям старше 12 лет назначают по 400 мг (2 таб.) каждые 8-12 ч.

При симптоматическом неосложненном дивертикулезе взрослым и детям старше 12 лет назначают по 200-400 мг (1-2 таб. или от 10 до 20 мл суспензии) каждые 8-12 ч.

При хронических воспалительных заболеваниях кишечника взрослым и детям старше 12 лет назначают по 200-400 мг (1-2 таб. или от 10 до 20 мл суспензии) каждые 8-12 ч.

Продолжительность лечения препаратом Альфа Нормикс® не должна превышать 7 дней. Повторный курс лечения следует проводить не ранее чем через 20-40 дней. Общая продолжительность лечения определяется клиническим состоянием пациентов. По рекомендации врача могут быть изменены дозы и частота приема.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста и у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью не требуется.

Правила приготовления суспензии

Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь находятся в герметически закрытом флаконе. Для приготовления суспензии необходимо открыть флакон, добавить воду до метки и хорошо встряхнуть флакон. Добавить воду повторно до тех пор, пока уровень суспензии не достигнет указанной отметки 60 мл.

Концентрация рифаксимина в приготовленной суспензии составляет 100 мг в 5 мл. Перед употреблением суспензию хорошо взболтать. Отмеривать готовую суспензию следует мерной чашечкой, имеющейся в упаковке.

Условия хранения

Хранить в местах, недоступных для детей, при температуре не выше 30°С.

Срок годности

3 года. Не использовать позже срока, указанного на упаковке.

Особые указания

Клинические данные свидетельствуют, что препарат Альфа Нормикс® неэффективен при лечении кишечных инфекций, вызванных Campylobacter jejuni, Salmonella spp., Shigella spp, которые вызывают частую диарею, лихорадку, выделение крови со стулом. Препарат Альфа Нормикс® не рекомендуется применять, если у пациентов наблюдаются лихорадка и жидкий стул с кровью. Препарат Альфа Нормикс® следует отменить, если симптомы диареи усиливаются или сохраняются более 48 часов. Следует назначить другую антибактериальную терапию. Лечение диареи путешественника не должно превышать 3 дней.

Известно, что Clostridium difficile-ассоциированная диарея, может развиться при применении почти всех антибактериальных средств, включая препарат Альфа Нормикс®. Потенциальную взаимосвязь препарата Альфа Нормикс® с развитием Clostridium difficile-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита нельзя исключить. Опыт применения рифаксимина совместно с другими рифамицинами отсутствует. Пациентов необходимо предупредить, что, несмотря на незначительное всасывание рифаксимина (менее 1%), он может вызвать окрашивание мочи в красноватый цвет: это обусловлено активным веществом рифаксимином, который, как и большинство антибиотиков этого ряда (рифамицины), имеет красновато-оранжевую окраску. При развитии суперинфекции микроорганизмами, нечувствительными к рифаксимину, прием препарата Альфа Нормикс® следует прекратить и назначитьсоответствующую терапию. Вследствие влияния препарата Альфа Нормикс® на кишечную флору, эффективность пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены, может снизиться после его приема. Рекомендуется применять дополнительные меры контрацепции при приеме препарата Альфа Нормикс®, особенно, если содержание эстрогенов в пероральных контрацептивах менее 50 мкг. Прием препарата Альфа Нормикс® возможен не ранее, чем через 2 часа после приема активированного угля. Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь содержат сахарозу, поэтому препарат Альфа Нормикс® в данной лекарственной форме нельзя применять при наследственной непереносимости фруктозы, нарушении всасывания глюкозы- галактозы, недостаточности сахаразы-изомальтазы.

Описание

Антибиотик, рифаксимин.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые.

Применение у детей

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Фармакодинамика

Рифаксимин — антибиотик широкого спектра действия из группы рифамицина. Как и другие представители этой группы, необратимо связывает бета-субъединицы фермента бактерий ДНК-зависимой РНК-полимеразы и, следовательно, ингибирует синтез РНК и белков бактерий.

В результате необратимого связывания с ферментом, рифаксимин проявляет бактерицидные свойства в отношении чувствительных бактерий. Препарат обладает широким спектром противомикробной активности, включающим большинство грамотрицательных и грамположительных, аэробных и анаэробных бактерий.

Широкий антибактериальный спектр рифаксимина способствует снижению патогенной кишечной бактериальной нагрузки, которая обусловливает некоторые патологические состояния.

Препарат уменьшает:

• образование бактериями аммиака и других токсических соединений, которые в случае тяжелого заболевания печени, сопровождающегося нарушением процесса детоксикации, играют роль в патогенезе и клинических проявлениях печеночной энцефалопатии;
• повышенную пролиферацию бактерий при синдроме избыточного роста микроорганизмов в кишечнике;
• присутствие в дивертикуле ободочной кишки бактерий, которые могут участвовать в воспалении внутри и вокруг дивертикулярного мешка и возможно играют ключевую роль в развитии симптомов и осложнений дивертикулярной болезни;
• интенсивность антигенного стимула, который при наличии генетически обусловленных дефектов в иммунорегуляции слизистой и/или в защитной функции, может инициировать или постоянно поддерживать хроническое воспаление кишечника;
• риск инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Механизм резистентности

Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено обратимым повреждением гена rpoB, который кодирует бактериальную РНК-полимеразу. Встречаемость резистентных субпопуляций среди бактерий, выделенных у пациентов с диареей путешественника, была низкой.

По данным клинических исследований, трехдневный курс терапии рифаксимином у пациентов с диареей путешественника не сопровождался появлением резистентных грамположительных (энтерококков) и грамотрицательных (кишечная палочка) бактерий. При повторном применении рифаксимина в высоких дозах у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника резистентные к рифаксимину штаммы появлялись, однако, они не колонизировали ЖКТ и не вытесняли рифаксимин-чувствительные штаммы.

При прекращении терапии резистентные штаммы быстро исчезали. Экспериментальные и клинические данные позволяют предполагать, что применение рифаксимина у пациентов с диареей путешественника и скрытой инфекцией Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitidis не будет сопровождаться отбором рифампицин-резистентных штаммов.

Чувствительность

Тестирование чувствительности in vitro не может использоваться для определения чувствительности или резистентности бактерий к рифаксимину. В настоящее время клинических данных недостаточно, чтобы установить предельные значения для оценки тестов на чувствительность. Рифаксимин оценивали in vitro в отношении возбудителей диареи путешественника из четырех регионов мира: энтеротоксигенных и энтероагрегативных штаммов Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., нехолерных вибрионов, Plesiomonas spp., Aeromonas spp., и Campylobacter spp. МПК90 для выделенных штаммов составила 32 мкг/мл, и этот уровень легко достижим в просвете кишечника в результате высокой концентрации рифаксимина в фекалиях. Поскольку рифаксимин в полиморфной форме альфа обладает низкой всасываемостью из ЖКТ и действует местно в просвете кишечника, то он может быть клинически неэффективен в отношении инвазивных бактерий, даже если эти бактерии чувствительны к нему in vitro.

Побочные действия

Побочные эффекты классифицированы по частоте встречаемости следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10 000-<1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — ощущение сердцебиения, приливы крови к коже лица, повышение АД.

Со стороны системы кроветворения: нечасто — лимфоцитоз, моноцитоз, нейтропения; неизвестно — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: неизвестно — анафилактические реакции, гиперчувствительность, анафилактический шок, отек гортани.

Метаболические нарушения: нечасто — снижение аппетита, дегидратация.

Со стороны психики: нечасто — патологические сновидения, депрессивное настроение, бессонница, нервозность.

Со стороны ЦНС: часто — головокружение, головная боль; нечасто — гипестезия, мигрень, парестезия, сонливость, боль в области пазух носа; неизвестно — предобморочное состояние, возбуждение.

Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия.

Со стороны внутреннего уха: нечасто — боль в ухе, системное головокружение.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка, сухость в горле, заложенность носа, боль в ротоглотке, кашель, ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: часто — вздутие живота, боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота, тенезмы, рвота, позывы на дефекацию; нечасто — боль в верхней половине живота, асцит, диспепсия, нарушение моторики ЖКТ, выделение слизи и крови со стулом, сухость губ, «твердый» стул, повышение активности АСТ, агевзия; неизвестно — изменение печеночных функциональных тестов, изжога.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — глюкозурия, полиурия, поллакиурия, гематурия, протеинурия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто — сыпь, солнечный ожог; неизвестно — ангионевротический отек, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит, экзема, эритема, зуд, пурпура, крапивница, эритематозная сыпь, эритема ладоней, зуд половых органов.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — боль в спине, спазм мышц, мышечная слабость, миалгия, боль в шее.

Инфекции: нечасто — кандидоз, простой герпес, назофарингит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей; неизвестно — клостридиальная инфекция.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — полименорея.

Прочие: часто — лихорадка; нечасто — астения, боль и неприятные ощущения неопределенной локализации, озноб, холодный пот, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, гипергидроз, отек лица, усталость.

Со стороны лабораторных показателей: изменение МНО.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении препарата Альфа Нормикс® при беременности весьма ограничены. Исследования на животных показали преходящее влияние рифаксимина на оссификацию и строение скелета у плода. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Применение препарата Альфа Нормикс® при беременности не рекомендуется.

Неизвестно, проникает ли рифаксимин в грудное молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Для решения вопроса о продолжении приема рифаксимина в период грудного вскармливания необходимо оценить соотношение риска для ребенка и пользы для матери.

Взаимодействие

Исследования in vitro показывают, что рифаксимин не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4) и не индуцирует CYP1A2 и CYP2B6, но является слабым индуктором CYP3A4. Клинические исследования лекарственного взаимодействия свидетельствуют, что у здоровых добровольцев рифаксимин не оказывает значительного влияния на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4. У пациентов с нарушением функции печени нельзя исключить, что рифаксимин может снизить экспозицию лекарственных средств субстратов CYP3A4 (например, варфарин, противоаритмические, противосудорожные средства) при одновременном применении с ними, т.к. при печеночной недостаточности имеет более высокую системную экспозицию по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов, продолжающих прием варфарина и рифаксимина, регистрировали снижение и повышение МНО (в некоторых случаях с эпизодами кровотечений). Если совместный прием препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг МНО в начале и по окончании лечения. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может понадобиться подбор дозы пероральных антикоагулянтов.

Исследования in vitro позволяют предполагать, что рифаксимин является умеренным субстратом Р-гликопротеина и метаболизируется с помощью изофермента CYP3А4.

Неизвестно, повышают ли системную экспозицию рифаксимина лекарственные средства, которые ингибируют CYP3A4 при одновременном применении с ним.

У здоровых добровольцев совместный прием разовой дозы циклоспорина (600 мг), мощного ингибитора P-гликопротеина, и разовой дозы рифаксимина (550 мг) приводил к 83-кратному и 124-кратному увеличению средних значений Cmax и AUC∞ рифаксимина. Клиническая значимость такого повышения для системного воздействия не известна.

Потенциальное взаимодействие рифаксимина с другими лекарственными средствами, которые выводятся из клетки с помощью Р-гликопротеина или других транспортных белков (MRP2, MRP4, BCRP, BSEP), маловероятны.

Передозировка

По данным клинических исследований у пациентов с диареей путешественника дозы рифаксимина до 1800 мг/сут хорошо переносились. Даже у пациентов с нормальной бактериальной флорой кишечника рифаксимин в дозе до 2400 мг/сут в течение 7 дней не вызывал неблагоприятных симптомов.

При случайной передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Хотя головокружение и сонливость наблюдаются при применении препарата Альфа Нормикс®, однако, он не оказывает существенного влияния на способность управлять автотранспортом и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций. В случае появления головокружения и сонливости при применении препарата, следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Побочные эффекты препарата Альфа нормикс

Анализ данных по безопасности показал, что риск побочных явлений при применении Альфа Нормикса очень низкий. Эти явления ограничиваются главным образом нарушениями со стороны ЖКТ (тошнота, диспепсия, рвота, боль и спазмы в животе), являются легкими или умеренными и обычно самостоятельно проходят без необходимости изменения дозы или приостановления терапии. Препарат практически не всасывается в ЖКТ, что исключает риск развития системных побочных эффектов. В редких случаях могут возникать кожные реакции наподобие крапивницы, которые вероятно связаны с индивидуальной непереносимостью лечения. Риск побочных явлений составляет 0,7–2% всех случаев применения препарата. Данные постмаркетингового надзора подтверждают вышеприведенную оценку риска и природу наблюдаемых явлений.

Факсимин

ConsiliumMedicum. Гастроэнтерология. (Прил.) 2009; 01: 61-66

В последние годы значительно расширились показания для использования антибактериальных препаратов в гастроэнтерологии. Это произошло благодаря доказательствам роли бактериальной флоры в патогенезе ряда органических и функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Применение антибиотиков в гастроэнтерологической практике может быть условно разделено на три сферы:

1 инфекции ЖКТ (бактериальная диарея, холангит

2 заболевания ЖКТ, которые могут протекать с присоединением инфекции, но не являющиеся классическими инфекционными заболеваниями (воспалительные заболевания кишечника, синдром избыточного бактериального роста, Helicobacterpylori-ассоциированные заболевания);

3 антибиотикопрофилактика перед манипуляциями на ЖКТ [20].

Анатомические особенности инфекции ЖКТ определяют выбор противомикробного препарата и путь его введения. По сравнению с препаратами системного действия (всасывающиеся) местные (невсасывающиеся) антибиотики обладают рядом преимуществ: эффектом непосредственного воздействия на очаг инфекции, низкой частотой системных побочных эффектов, отсутствием лекарственного взаимодействия, а также низким риском развития резистентных штаммов [11, 14].В 2008 г. в России появился новый невсасывающий (кишечный) антибактериальный препарат Альфа Нормикс (рифаксимин). Альфа Нормикс (рифаксимин) – (4-deoxy-4\’-methylpyrido-[1\’, 2\’,-1,2] imidazo[5, 4-C]rifamycinSV) – полусинтетический антибиотик, относящийся к группе рифампицина. Препарат был получен в результате экспериментального синтеза в 1982 г. (Bologna, Италия) с целью создания невсасывающегося антибиотика при сохранении высокой антибактериальной активности. Рифаксимин появился на фармацевтическом рынке Италии в 1987 г.Рифаксимин практически не абсорбируется из ЖКТ. Абсорбционная способность препарата после его приема внутрь составляет менее 0,4%. Исследование, проведенное на здоровых добровольцах, показало, что после перорального приема 400 мг рифаксимина его концентрация в крови через 1, 2, 4, 8, 12, 24 и 48 ч оказалась ниже пороговой, т.е. той, которую можно было бы определить с помощью современных аналитических методов (менее 2,5 нг/мл). Общее количество препарата, выделяющегося с мочой, составляет 0,007–0,009% от принятой дозы [9]. Поскольку воспалительные заболевания кишечника являются одним из показаний для назначения рифаксимина и существует повышенный риск всасывания поврежденной слизистой оболочкой кишки, абсорбцию этого препарата тщательно изучали у пациентов с легкой и умеренной формой язвенного колита для определения риска системных побочных эффектов. После приема 400 мг рифаксимина концентрация его в крови была ниже предела определения [22]. Этим был еще раз подтвержден факт отсутствия абсорбции рифаксимина из ЖКТ. В связи с низкой биодоступностью препарата и отсутствием генотоксического воздействия в исследованиях как invitro, так и invivo рифаксимин был разрешен FDA США к применению у беременных с негенерализованной инфекцией. Рифаксимин практически полностью выделяется с калом в неизмененном виде. После 3-дневного назначения рифаксимина в дозе 800 мг/сут по поводу диареи путешественников концентрация препарата в фекалиях была высокой (4000–8000 мг/г) и превышала минимальные ингибирующие концентрации для бактерий, установленных в исследовании [17]. В микробиологических исследованиях установлено, что рифаксимин оказывает бактерицидное действие, ингибируя синтез РНК бактерий в результате связывания 3-й единицы ДНК-зависимой РНК-полимеразы бактерий [14, 28]. Спектр антибактериальной активности препарата отличается значительной широтой и включает:

• грамположительные аэробные бактерии: Streptococcusspp., Enterococcusspp. (включая Enterococcusfecalis), Staphylococcusspp.;

• грамотрицательные аэробные бактерии: энтеропатогенные штаммы Escherichiacoli, Shigellaspp., Salmonellaspp., Yersiniaspp., Proteusspp., Helicobacterpylori;

• грамположительные анаэробные бактерии: Clostridiumspp. (включая Clostridiumdifficile и Clostridiumperfringens), Peptostreptococcusspp.;

• грамотрицательные анаэробные бактерии Bacteroidesspp. (включаяBacteroidesfragilis), Fusobacteriumnucleatum.

MIC50 и МIС90 (минимальные ингибирующие концентрации, способные остановить рост 90% или 50% штаммов invitro) рифаксимина составляют 1,25и 50 мг/мл соответственно в отношении энтеропатогенных штаммов Е. coli, сальмонелл и шигелл. Тогда как МIС для сальмонеллы и энтеротоксигенной кишечной палочки находится в диапазоне от 0,098 до 200 и от1,25 до 200 мг/мл для шигеллы. Важно отметить, что резистентность патогенных бактерий к препарату развивается медленно и колеблется в пределах 30–90% после короткого (5-дневного) курса и после завершения терапии наблюдается быстрое исчезновение устойчивости (через 1–2 нед), что позволяет проводить повторные курсы рифаксимина, не опасаясь развития потери чувствительности к нему [17]. Рифаксимин не оказывает влияния на секрецию соляной кислоты, двигательную функцию желудка и кишечника, а также на параметры сердечно-сосудистой и дыхательной систем; не влияет на метаболизм других лекарственных препаратов, используемых одновременно с ним, благодаря отсутствию специфического воздействия на ферменты цитохрома Р-450 [27]. Анализ результатов применения рифаксимина у 8,5 млн человек показал, что препарат обладает высоким профилем безопасности. Побочные эффекты (в основном диспептические расстройства и кожные реакции) встречаются редко [9].

К настоящему времени более 2000 пациентов получили рифаксимин в рамках более чем 70 клинических исследований.

Инфекционная диарея . Инфекционную диарею могут вызвать бактерии, вирусы, простейшие. По меньшей мере в 60% случаев обычной инфекционной диареи и в 80% случаев диареи путешественников причиной являются энтеропатогенные бактерии: энтеротоксигеннаяEcoli, Campylobacterjejuni, Salmonella, Shigella. Терапия острой инфекционной диареи обычно включает проведение регидратационных мероприятий, назначение ингибиторов моторики кишки, солей висмута, адсорбентов, пребиотиков, пробиотиков. Пробиотики эффективны при лечении ротавирусной диареи у детей. Положительное влияние на течение острой инфекционной диареи пробиотиков у взрослых (особенно в первые 24–48 ч) не доказано. По современным представлениям, показаниями к применению антибиотиков у пациентов с острой инфекционной диареей являются: инвазивный характер поражения кишечника с наличием гемоколита; тяжелое течение заболевания с лихорадкой, выраженной дегидратацией, особенно у маленьких детей, пожилой возраст пациента, больные с иммуносупрессией; наличие метастатического микробного поражения внутренних органов. Наиболее часто из антибиотиков использовали триметоприм/сульфаметоксазол, доксициклин, фторхинолоны, макролиды [14]. Применение триметоприма/сульфаметоксазола при острой инфекционной диареи первоначально было высокоэффективным. Однако по мере использования препарата стала нарастать частота развития устойчивых штаммов, и в настоящее время он применяется редко. В США использование этого препарата признано нежелательным из-за развития резистентных штаммов. Доксициклин в настоящее время также не является препаратом первого выбора при лечении острой инфекционной диареи. Обусловлено это формированием устойчивых штаммов и возможностью развития нежелательных побочных эффектов (кандидоз, кожные реакции). Фторхинолоны длительное время считались препаратами первого выбора, однако они не рекомендованы для применения у детей. В последнее время все чаще отмечают формирование резистентности бактериальной флоры к этой группе препаратов, нередко с их применением связывают развитие различных побочных эффектов (артропатии, кожная сыпь, явления фотосенсибилизации). Макролиды использовались в качестве альтернативы фторхинолонам, но эффективность лечения ими несколько ниже, также возможно развитие побочных эффектов (поражение печени, нарушения слуха). Создание рифаксимина – невсасывающегося антибактериального препарата с широким спектром антибактериального действия – открыло перспективы нового подхода к безопасному лечению острой инфекционной диареи и диареи путешественников.

К настоящему времени опубликованы данные 21 исследования, в которых оценивали использование разных доз рифаксимина и проводили сравнение эффективности препарата с другими антибактериальными средствами, используемыми для лечения инфекционной диареи и диареи путешественников. В двойном слепом рандомизированном исследовании 72 взрослым пациентам с острой диареей назначали перорально либо рифаксимин (в дозе 200, 400 600 мг/сут) или триметоприм/сульфаметоксазол (160/800 мг/сут) в течение 5 дней. Продолжительность диареи (время от начала лечения до прохождения последнего неоформленного стула) была меньше у пациентов, принимавших рифаксимин, чем у пациентов, получавших триметоприм/сульфаметоксазол, и составила 68,1 и 81,9 ч соответственно. Соотношение пациентов, отвечающих на лечение (уменьшение диареи к 48 ч), было выше при приеме рифаксимина: в дозе 200 мг – 83%; 400 мг – 78%; 600 мг – 89%, чем на фоне приема триметоприм/сульфаметоксазола (76%) [12]. Эффективность лечения диареи путешественников рифаксимином сравнивали с таковой при приеме ципрофлоксацина. Время до выявления последнего неоформленного стула на фоне лечения было сопоставимо в обеих группах. Медиана составила 27,3 и 26 ч в группах рифаксимина и ципрофлоксацина соответственно. Исследователями сделан вывод, что рифаксимин является хорошей альтернативой фторхинолонам при лечении острой инфекционной диареи [13]. Назначение антибактериальной терапии у больных с инфекционной диареей способствует уменьшению выраженности клинических симптомов и продолжительности заболевания, позволяет снизить частоту осложнений и предупредить распространение инфекции. При необходимости назначения антибактериальных препаратов для лечения инфекционной диареи применение невсасывающихся (кишечных) антибактериальных препаратов (рифаксимин) следует считать предпочтительным. В 2004 г. рифаксимин был зарегистрирован FDA США для лечения диареи путешественников. Профилактическая антимикробная терапия рифаксимином рекомендована для предотвращения инфекционной диареи пациентам с ослабленным иммунитетом или сопутствующими заболеваниями, которые способствуют повышению риска инфицирования в неблагоприятных ситуациях. Рекомендуемые дозы рифаксимина при лечении инфекционной диареи и диареи путешественников: 2 таблетки (2 раза по 200 мг) 2 раза в день (800 мг/сут) в течение 3 дней.

Синдром избыточного бактериального роста (СИБР)

Под СИБР подразумевают повышенную концентрацию бактериальных популяций (>105) колониеобразующих единиц в аспирате из тонкой кишки и/или присутствие в нем бактерий толстого кишечника. Основной причиной развития избыточного бактериального роста в тонкой кишке является нарушение двигательной функции кишечника с формированием стаза содержимого.

К наиболее важным этиологическим факторам относят:

• нарушение функции илеоцекального клапана (воспалительные, опухолевые процессы, первичная функциональная недостаточность);

• последствия хирургических операций (анатомическая или сформированная слепая петля, тонкотолстокишечный анастомоз или свищ, ваготомия, холецистэктомия, резекция тонкой кишки);

• заболевания ЖКТ, связанные с моторными расстройствами: гастростаз, дуоденостаз, стаз содержимого в тонкой и толстой кишке (хронические запоры, в том числе у больных диабетом);

• нарушения полостного пищеварения и всасывания (мальдигестия и мальабсорбция), обусловленные ахлоргидрией разного происхождения (оперированный желудок, хронический атрофический гастрит, длительный прием ингибиторов протонной помпы); внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы (хронический панкреатит); патологией желчевыводящих путей (желчно-каменная болезнь, хронический холецистит; энтеропатией (дисахаридазная недостаточность и другие пищевые интолерантности);

• длительный пищевой дисбаланс;

• хронические воспалительные заболевания кишечника, дивертикулиты, синдром короткой кишки;

• поступление бактерий из внекишечного резервуара (например, при холангите);

• местные и системные иммунные нарушения: лучевое, химическое воздействие (цитостатики), СПИД [4].

Частота выявления избыточного роста бактерий в тонкой кишке при разных заболеваниях ЖКТ колеблется от 70 до 97% []3. Развитие СИБР вносит определенный вклад в формирование клинических симптомов предрасполагающих заболеваний. Наиболее частыми проявлениями СИБР считают диарею, стеаторею, нарушение всасывания витамина B12, снижение массы тела.

Принципы лечения пациентов с СИБР включают:

1) лечение основного заболевания (этиологическое лечение);

2) восстановление нормального состава кишечных бактерий;

3) восстановление процессов пищеварения и всасывания.

Поскольку устранить причины, приводящие к развитию СИБР, во многих случаях полностью невозможно, подавление избыточного роста микрофлоры является основой лечения этого синдрома. В нормализации кишечной микрофлоры традиционно важное место принадлежит пробиотикам – препаратам, содержащим нормальные кишечные бактерии [1]. Однако в большинстве случаев требуется проведение деконтаминации кишки с помощью антибиотиков. Показаниями для назначения антибактериальных средств являются: а) избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, б) транслокация кишечных бактерий за пределы кишки, в) воспалительные процессы в кишечнике, г) выявление условно-патогенной флоры в кишечнике, д) отсутствие эффекта от лечения без проведения деконтаминации. Положительный эффект от антибактериальной терапии является простым и высокоспецифичным тестом, подтверждающим наличие СИБР [5]. Выбор антибактериального препарата для лечения СИБР часто происходит эмпирически, так как выделить микроорганизмы, вызывающие формирование этого синдрома, практически невозможно. Удовлетворительные результаты лечения СИБР были получены при использовании 10–14-дневного курса тетрациклина в дозе 250 мг 4 раза в сутки [18]. В качестве альтернативы тетрациклину при лечении СИБР были попытки использовать метронидазол, ампициллин, эритромицин, линкомицин и хлорамфеникол. Однако эти курсы были короткими из-за опасности развития тяжелых побочных эффектов, а при повторных курсах отмечалось развитие резистентности к используемым препаратам.

Имеются доказательства успешного использования рифаксимина при лечении СИБР. Для контроля лечения СИБР, помимо оценки клинических симптомов, используются показатели водородного дыхательного теста (водородный дыхательный тест основан на способности бактерий ферментировать сахара с образованием большого количества водорода; при наличии СИБР концентрация ионов водорода в выдыхаемом воздухе повышается). Результаты сравнительных исследований эффективности хлортетрациклина и рифаксимина у пациентов с СИБР свидетельствуют о том, что нормализация показателей водородного дыхательного теста после лечения отмечена у 70% больных, получавших рифаксимин, и только у 27%, принимавших тетрациклин [11]. Распространенность СИБР среди пациентов с синдром раздраженной кишки (СРК) колеблется от 30 до 84% [21]. Наличие СИБР помогает объяснить симптомы СРК (вздутие живота, абдоминальные боли, нарушение стула). Нормализация микробного биоценоза в кишечнике приводит к положительной динамике симптомов СРК. Курс 7-дневной терапии рифаксимином в дозе 800 мг/сут у больных с СРК приводил к значительному уменьшению выраженности абдоминальной боли, вздутия и флатуленции. При этом отмечена четкая корреляция между показателями водородного дыхательного теста и количеством эпизодов флатуленции [10].Рекомендуемая схема лечения СИБР: рифаксимин 2 таблетки (2 раза по 200 мг) 2–3 раза в день в течение 7–10 дней. После курса антибактериальной терапии назначаются пробиотики в течение 2–4 нед ( без деконтаминации пробиотики бесполезны).

Воспалительные заболевания кишки

Патогенез воспалительных заболеваний кишки (ВЗК) остается до конца не ясным. Накапливаются доказательства, подтверждающие, что одно из центральных мест в патогенезе ВЗК играет кишечная микрофлора. Дистальная часть подвздошной кишки и толстая кишка являются областью с высокой концентрацией бактериальной флоры, и очаги воспаления при ВЗК являются зонами для избыточного роста микрофлоры. Экспериментальные данные, полученные на моделях ВЗК у животных, подтверждают гипотезу о том, что микрофлора кишечного тракта и бактериальные продукты могут участвовать в инициации и/или поддержании хронического воспаления в кишке.

Значение антибактериальной терапии при лечении ВЗК доказано во многих клинических исследованиях и в настоящее время является общепризнанным. Наиболее часто в общей практике используется назначение метронидазола и ципрофлоксацина. В рандомизированном контролируемом исследовании эффективность метронидазола 250 мг 4 раза в день и ципрофлоксацина 500 мг 2 раза в день была сопоставима с эффективностью стандартной кортикостероидной терапии при активной стадии болезни Крона (БК) [26].

Рифаксимин впервые при активной стадии ВЗК был успешно использован в 1997 г. В последующих исследованиях была подтверждена положительная роль назначения рифаксимина как при язвенном колите, так и БК. Так, 28 пациентов с умеренной и выраженной степенью активности язвенного колита, не отвечающие на терапию кортикостероидами (метилпреднизолон 1 мг/кг/сут внутривенно) на протяжении 7–10 сут, были рандомизированы для приема рифаксимина (400 м/сут) или плацебо. Присоединение рифаксимина к проводимой терапии приводило к значительному снижению частоты стула, ректальных кровотечений по сравнению с группой плацебо. Более того, при лечении рифаксимином значительно снижался показатель эндоскопического индекса активности заболевания. После окончания курсового лечения рифаксимином и кортикостероидами в течение 6 мес у пациентов сохранялось стабильное состояние [15]. Применение рифаксимина дополнительно к месалазину в течение 4 нед при легком и среднетяжелом течении язвенного колита способствовало снижению индекса клинической активности на 30% и позволяло отказаться от применения кортикостероидов [22].

Положительные результаты получены при использовании рифаксимина у больных БК для предотвращения послеоперационного рецидива. Рифаксимин назначался в суточной дозе 1,8 г в течение 3 мес с последующей пробиотической терапией 6 г/сут в течение 9 мес. После 3 мес терапии пациенты, получавшие рифаксимин, имели более низкую частоту эндоскопических обострений по сравнению с получавшими месалазин (10 и 40% соответственно). Эта тенденция сохранялась и до окончания исследования (20 и 40% соответственно) [8].

Рекомендуемая схема приема рифаксимина при ВЗК: 2 таблетки по 200 мг 2–3 раза (800–1200 мг) в день на протяжении от 2–4 нед до 3 мес.

Дивертикулярная болезнь

Дивертикулярная болезнь толстой кишки – широко распространенное заболевание, частота которого увеличивается с возрастом. По данным аутопсии, в США и Великобритании дивертикулы толстой кишки обнаружены у 1/3–1/2 всех аутопсий у пациентов старше 60 лет [6].

Большинство пациентов с дивертикулами толстой кишки остаются асимптомными в течение жизни. Однако в 20% случаев развиваются симптомы заболевания: схваткообразные боли в животе, метеоризм, неустойчивый стул с чередованием запоров и поносов. Симптомная дивертикулярная болезнь подразделяется на дивертикулы с дивертикулитом и без. Дивертикулит в свою очередь может способствовать развитию осложнений (кровотечение, непроходимость, перфорация). Нарушение микрофлоры кишечника играет ключевую роль в возникновении симптомов и осложнений при дивертикулярной болезни. Формирование абдоминальной боли, метеоризма, флатуленции, нарушения стула у больных с дивертикулярной болезнью обусловлены избыточным газообразованием в результате расщепления углеводов микробной флорой. Микробная флора является главным источником газов в кишечнике. Скопленные газы растягивают кишечную стенку, что приводит к появлению болей и метеоризма. Активность микрофлоры, заселяющей дивертикулы, способствует формированию и поддержанию воспаления и может приводить к развитию дивертикулита, в том числе с осложнениями.

Основными целями лечения симптомной дивертикулярной болезни является снижение выраженности симптомов заболевания и предотвращение осложнений. Традиционно для профилактики дивертикулеза используют диету с большим содержанием пищевых волокон. Боль купируется назначением спазмолитиков миотропного действия и анальгетиков. Диарею устраняют с помощью препаратов, подавляющих перистальтику. При дивертикулите без осложнений проводят антибактериальную терапию, используя пероральные антибиотики, активные в отношении анаэробов и грамотрицательных палочек [6].

Применение антибиотиков может быть целесообразным у пациентов с дивертикулярной болезнью и без дивертикулита для купирования симптомов заболевания. Периодическое назначение курсов антибактериальной терапии способствует подавлению кишечной флоры, ответственной за продукцию газов. Благодаря этому снижается расщепление пищевых волокон бактериями, увеличивается средний вес каловых масс, улучшая их транзит по кишке, что в итоге уменьшает симптомные проявления заболевания и предотвращает хроническое воспаление в слизистой оболочке толстой кишки. По результатам многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования установлено, что у пациентов с дивертикулами толстой кишки, получавших рифаксимин (400 мг/сут) на протяжении 7 дней ежемесячно в течение 1 года в комбинации с глюкоманом (препаратом, содержащим пищевые волокна) 2 г/сут, отсутствие симптомов заболевания наблюдалось в 68,9% случаев, тогда как в группе плацебо – только у 39,5% пациентов. Таким образом, данное исследование демонстрирует положительный терапевтический эффект применения рифаксимина у больных с дивертикулярной болезнью по предотвращению симптомов заболевания [25]. Сходные результаты получены в длительном проспективном открытом исследовании 968 пациентов с симптомной дивертикулярной болезнью. Пациенты были рандомизированы на 2 группы. В группе получавших рифаксимин 400 мг 2 раза и пищевые волокна (глюкоман) 4 г/сут 7 дней ежемесячно на протяжении 12 мес симптомы заболевания отсутствовали у 56,5% пациентов, а в группе пациентов, получавших только глюкоман, симптомы заболевания отсутствовали лишь у 29,2% пациентов [19].

Таким образом, назначение периодических курсов рифаксимина у пациентов с дивертикулярной болезнью может способствовать снижению симптоматики заболевания и предупреждать развитие осложнений.

Рекомендуемая схема применения рифаксимина при дивертикулярной болезни: 2 таблетки по 200 мг 2 раза (800 мг) в сутки в течение 7 дней каждого месяца.

Профилактика инфекционных осложнений после колоректальных хирургических вмешательств

Интраабдоминальные инфекции являются актуальной проблемой. В структуре хирургической заболеваемости и летальности они занимают одно из ведущих мест. Наиболее частыми послеоперационными осложнениями являются несостоятельность анастомозов, инфицирование операционной раны, также могут встречаться интраабдоминальные абсцессы и системные инфекции (например, мочевой и дыхательной системы). Причиной чаще всего являются патогены – E. coli и анаэробы, особенно B. fragilis. Эффективное пособие профилактики послеоперационных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах включает комбинацию предоперационной механической подготовки кишки к операции, антибактериальной профилактики и соответствующей хирургической техники. Комбинированная профилактическая антибактериальная терапия – сочетание перорального и парентерального антибиотика (чаще всего цефалоспоринов) – признана наиболее эффективной. В интенсивной терапии у больных абдоминального хирургического профиля метод деконтаминации ЖКТ с использованием антибиотиков селективного действия (селективная деконтаминация) активно применяется в последние 20 лет. В США наиболее часто используют неомицин и эритромицин. В Европе и Австралии предпочитают канамицин и метронидазол или неомицин и метронидазол [4]. В настоящее время накапливается опыт применения рифаксимина в качестве средства антибактериальной профилактики у пациентов в колоректальной хирургии. Введение рифаксимина перед операцией в дозе 600 и 800 мг/сут достоверно снижало количество как аэробных, так и анаэробных фекальных бактерий [16]. При сравнительном исследовании эффективности рифаксимина с парентеральным введением гентамицина или перорального приема парамомицина получены одинаковые результаты по предотвращению инфекционных осложнений при колоректальных операциях [29]. Оценивая эффективность добавления рифаксимина (400 мг 2 раза в сутки) к внутривенному введению цефотаксима (в суточной дозе 3 г) в течение 5 дней, исследователи сделали вывод о преимуществе использования комбинации антибиотиков для предотвращения бактериальных осложнений после хирургического вмешательства на толстой кишке [7].

Рекомендуемые схемы применения рифаксимина для профилактики инфекционных осложнений после колоректальных хирургических вмешательств: 2 таблетки по 200 мг 2 раза (800 мг) в сутки в течение 2 дней до операции.

Таким образом, эффективность применения рифаксимина по установленным показаниям является в настояшее время доказанной. Показания для назначения рифаксимина могут быть расширены благодаря проводящимся исследованиям по его применению в других областях гастроэнтерологии: Нelicobacterpylori-инфекции, Сlostridiumdifficile-ассоциированных заболеваний, предупреждении энтеропатий, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, избирательной деконтаминации кишечника при остром панкреатите, а также по показаниям вне ЖКТ (инфекции кожи, бактериальный вагиноз, болезни периодонта).

Список исп. литературы

1. Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Мишуровская Т.С., Златкина А.Р. Возможности препаратов на основе микробных метаболитов для восстановления кишечной микробиоты. ConsiliumMedicum 2005: 9–13.

2. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. Под ред. В.Т.Ивашкина. М.: ООО «Издат. дом М Вести», 2002.

3. Бондаренко В.М., Матулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

4. Ефименко Н.А., Базаров А.С.Антимикробная терапия интраабдоминальных инфекций (По материалам рекомендаций Североамериканского общества по хирургическим инфекциям). Клин. микроб. и антимикроб. химиотер. 2003; 5 (2): 5–14.

5. Яковенко Э.П., Иванов, А.Н., Казарина А.В. и др. Нарушение нормального состава кишечных бактерий: клиническое значение и вопросы терапии. РМЖ. 2008; 10 (2): 41–6.

6. Almy TP, Howell DA. Diverticular disease of colon. Eng J Med 1980; 302: 324–31

7. Bresadola F, Intini S, Anania G et al. Chemoterapeuticprophilaxis in the preparation of the large intestine for surgical interventions:rifaximin P.O. vs cephalosporini I.V. Ann ItalChir 1992; 63: 201–7.

8. De Gastro R, Domenichelli V, Di Lorenzo FP et al. Rifaximintreatmemnt for acute recurrent diarrhea in children with genitourinary disorders. CurrTher Res 1998; 59: 746–52.

9. Descombe JJ, Dubourg D, Picard et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J ClinPharmacol Res 1994; 14: 51–6.

10. Di Stefano M, Strocchi AS, Malservisi S et al. Non-absorbable antibiotics for managing intestinal gas production and gas-related symptoms. Aliment PharmacolTher 2000; 14: 1001–8.

11. Di Stefano M, Malservisi S, Veneto G et al. Rifaximini versus chlortetracycline in the short-term treftment of small intestine bacterial overgrowth. Aliment PharmacolThtr 2000; 14: 551–6.

12. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ et al. Rifaximin: a nonabsorbed antimicrobial in the therapy of travelers\’ diarrhea. Digestion 1998; 59: 708–14.

13. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ et all. Rifaximin for treatment of travelerer\’s diarrhea:A randomized double- blind clinical trial versus ciprofloxacin. Clin Infect Dis 2001; 33: 1807–15.

14. DuPont HL. Community-acquired diarrheal disease in western countries: applications of nonabsorbable oral antibiotic therapy. Adv Stud Med 2003; 3 (suppl A): S945–S950.

15. Gionchett P, Rizello F, Ferrieri A et al. Rifaximin in patients with moderate or severe ulcerative colitis refractory to steroid-treatment; a double-blind, placebo-controlled trial. Dig Dis Sci 1999; 44: 1220–1.

16. Gruttadauria G, Barbera, Gutaia G, Salanitri G. Prevention of infection in colonic surgery by rifaximin. A controlled prospective , randomized trial. Eur Rev Med PharmacolSci 1987; 9: 101–5.

17. Jiang ZD, DuPont HL. Rifaximin: in vitro and in vivo antibacterial activity – a review. Chemotherapy. 2005; 51 (suppl. 1): 67–72.

18. King CE, Tosces PP. Small intestine bacterial overgrowth. Gastroenterology 1979; 76: 1035–55.

19. Latella G, Pimpo MT, Sottili S et al. Rifaximin improves symptoms of acquired uncomplicated diverticular disease of the colon. Int J Colorectal Dis 2003; 18: 55–62.

20. Li E, Stanley SL Jr. The role of newer antibiotics in gastroenterology. GastroenterolClin North Am 1992; 21: 613–29.

21. Lin HC. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding irritable bowel syndrome. JAMA 2004; 292: 852–8.

22. Lukas M, Konecny M, Zboril V. Rifaximin in patients with mild to moderate activity of ulcerative colitis: An open label study. Gastroenterology 2002; 122 (suppl. 1): 434.

23. Rizello MF, VenturiA et al. Combination of antibiotic and probiotic treatment is efficacious in prophylaxis of post-operative recurrence of Crohn\’s disease: a randomized controlled study vs. mesalamine. Gastroenterology 2000; 118: 781.

24. Miglio F, Valpiani D, Rossellini SR, Ferrieri A. Rifaximin, a non absorbablerifamicin for the treatment of the hepatic encephalopathy. A double-blind, randomized trial. Curr Med Res Opin 1997; 13: 593–601.

25. Papi C, Ciaco A, Koch M et al. Efficacy of rifaximin in the treatment of symptomatic diverticular disease of the colon. A multicentre double-blind placebo-controlled trial. Aliment PharmacolTher 1995; 9: 33–9.

26. Plantera C, Zannjni F, Scribano ML et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn\’s disease: A randomized controlled clinicaltrial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am J Gastroenterol 1996; 91: 328–32.

27. Rizello F, Gionchetti P, VenturiA et al. Rifaximin systemic absorbtion in patients with ulcerative colitis. Eur J ClinPharmacol 1998; 54: 91–3.

28. Scarpignato C, Pelosini I. Experimental and clinical pharmacology of rifaximin, a gastrointestinal selective antibiotic. Bacterial flora in digestive disease. Focus on rifaximin. Eds. С Scarpignato, A. Lanas. Basel: Karger, 2006; 15–39.

29. VeradiS,Veradi V, Fusillo M. Rifaximin effectiveness evaluation in the preparetijn of large intestine to surgery. Eur Rev Med PharmacolSci 1986; 8: 267–70.

30. Williams R, James OF, Warnes TW, Morgan MY. Evaluation of the efficacy and safety of rifaximin in the treatment of hepatic encephalopathy: a double-blind, randomized, dose-finding multi-centre study. Eur J GastroenterolHepatol 2000; 12: 203–8.

ПорталConsiliumMedicum:

https://con-med.ru/magazines/gastroenterology/gastroenterology-01-2009/nevsasyvayushchiesya_kishechnye_antibakterialnye_preparaty_v_gastroenterologii_spektr_primeneniya_ri/

Особые указания по применению препарата Альфа нормикс

Во время продолжительного лечения высокими дозами или при поражении слизистой оболочки кишечника возможно всасывание небольшого количества препарата (≤1%), что может вызвать окрашевание мочи в красноватый цвет. Это обусловлено активным веществом, которое, как и большинство антибиотиков этого ряда (рифамицины), имеет красно–оранжевый цвет. Применение в период беременности и кормления грудью. Рифаксимин не вызвал тератогених эффектов у крыс и кроликов. Адекватных данных и хорошо контролируемые исследований беременных отсутствуют. Поскольку исследование токсичности на репродуктивную функцию у животных не позволяют оценить возможность токсичного эффекта у человека, при беременности препарат нужно принимать только в случае острой необходимости и под непосредственным контролем врача. Проникание рифаксимина в грудное молоко не изучалось, но предположительно оно незначительное вследствие очень низкого всасывания в системный кровоток. Поэтому применение Альфа Нормикса женщинами, которые кормят грудью, допускается при проведении соответствующего медицинского наблюдения. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Не установлено.