Опыт применения ритуксимаба в лечении ревматоидного артрита

Ритуксимаб — революционер в химиотерапии некоторых злокачественных лимфом, к тому же произведенный с помощью генной инженерии.

• Химические свойства и состав
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика и фармакокинетика
• Показания к применению
• Противопоказания
• Побочные действия
• Особые указания
• Передозировка
• Взаимодействие
• Фертильность, беременность и лактация
• Срок годности
• Аналоги

Химические свойства и состав

Ритуксимаб относится к биологическим лекарственным препаратам, а конкретно — к моноклональным антителам или коротко МАБ.

Это иммуноглобулин, то есть синтезируемый иммунными клетками крупный белок.

По функционалу – антитело, которому в организме человека надлежит связаться с определенного вида антигеном – чужеродным белком, бактериальным продуктом или определенного рода клеточным субстратом. Ритуксимабу необходимо связаться с рецептором на поверхности нездоровой клетки крови.

Это моноклональное антитело, поскольку производится не всеми подряд клетками крови, а определенной группой или клоном.

Белок состоит из трёх разной длины цепочек аминокислот, синтезированных клетками мышей и человеческими, поэтому антитело называется химерным, то есть смешанным из животных и человеческих белков – для уменьшения токсичности лекарства.

Фармакологическое действие

В организме человека ритуксимаб ищет специальный антиген CD20, который существует на поверхности большинства злокачественных клеток, составляющих В-лимфомы, и на обычных В-лимфоцитах. На других клетках крови подобного антигена быть не должно и в плазме крови он не плавает.

Связавшись с антигеном, ритуксимаб обрывает жизненно необходимую цепочку клеточных биохимических реакций, и как результат – клетка включает программу самоубийства или апоптоза. Кроме того, препарат усиливает повреждающее действие других цитостатиков, поэтому его включают в схемы химиотерапии при лимфомах и лимфолейкозе.

Поскольку МАБ убивает и нормальные В-лимфоциты, обладающие CD20, то они тоже погибают. Как видим, избирательность действия лекарственного препарата заключается не в способности найти и уничтожить опухолевую клетку, а в убийстве обладающих антигеном клеток. У одного из сотни больных лимфомой организм вырабатывает антитела, нейтрализующие химерные белки, что делает использование препарата бесполезным.

Мабтера (ритуксимаб) в терапии прогностически неблагоприятных вариантов В-клеточных лимфом у детей

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) составляют около 12% среди злокачественных опухолей детского возраста и находятся на 3-м месте в структуре онкологической заболеваемости детей после острых лейкозов и опухолей центральной нервной системы (ЦНС) [1]. Примерно 60% всех НХЛ составляют опухоли из периферических В-клеток (В-НХЛ), которые в детском возрасте представлены лимфомой Беркитта (ЛБ), диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) и первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомой (ПМВККЛ) [2]. Данные опухоли происходят из зрелых В-клеток и характеризуются разнообразными клиническими проявлениями с поражением нодальных и экстранодальных органов, быстрой диссеминацией и чрезвычайно агрессивным клиническим течением [3].

Таблица 1. Характеристика детей с В-НХЛ

Рис. 1. Бессобытийная выживаемость детей с прогностически неблагоприятными вариантами В-НХЛ в зависимости от включения в программу ПХТ Мабтеры (ритуксимаба) (р = 0,09)

Современные программы полихимиотерапии (ПХТ), включающие дексаметазон, метотрексат, циклофосфамид, вепезид, цитозар, винкристин и антрациклиновые антибиотики, позволяют добиться выздоровления у 95–100% больных с начальными стадиями и 1–2-й прогностическими группами риска [4], в то время как при III–IV стадиях и прогностически неблагоприятных 3–4-й группах риска лечение менее эффективно – бессобытийная выживаемость (БСВ) составляет около 70% [5], что диктует необходимость поиска новых препаратов для совершенствования программ ПХТ прогностически неблагоприятных вариантов В-НХЛ. Одним из таких препаратов стала Мабтера (ритуксимаб) («Ф. Хоффман – Ля Рош Лтд», Швейцария), применение которой вместе с ПХТ (иммунохимиотерапия) значительно улучшило показатели БСВ при В-НХЛ у взрослых пациентов [6].

Ритуксимаб является химерным моноклональным анти-CD20 антителом, которое состоит из константного (человеческого) и вариабельных (мышиных) регионов. Такая структура обеспечивает высокоспецифическое связывание препарата с CD20-положительными клетками и низкую иммуногенность. Мишенью действия препарата является трансмембранный антиген CD20, который участвует в транспортировке ионов кальция через клеточную мембрану и дифференцировке В-клеток. В онтогенезе В-лимфоцита CD20 появляется на стадии пре-В-клетки и исчезает на этапе формирования плазматической клетки [7].

Механизм действия Мабтеры (ритуксимаба) обусловлен активацией компонентов комплемента (комплемент-зависимая цитотоксичность), антитело-зависимой цитотоксичностью, индукцией апоптоза, непосредственным антипролиферативным эффектом. Кроме того, ритуксимаб обладает синергизмом действия с глюкокортикостероидами и антрациклиновыми антибиотиками [8].

Максимальная концентрация Мабтеры (ритуксимаба) в плазме крови составляет 465 мг/л, а период полувыведения – 8,6 сут. Плазменный клиренс достигает 0,038 л/ч. Следы Мабтеры (ритуксимаба) можно обнаружить в организме даже через 6 мес. после его введения [9].

Исторически становление режимов ПХТ в лечении В-НХЛ шло по пути эскалации доз химиопрепаратов, результатом чего стало повышение показателей общей и БСВ [10]. В настоящее время ПХТ при В-НХЛ носит мультиагентный характер, при этом важным условием успешного лечения является соблюдение интервалов (тайминга) между блоками ПХТ [11]. Учитывая сравнительно низкие показатели БСВ при прогностически неблагоприятных группах риска у детей с В-НХЛ, предложено проведение иммунохимиотерапии с Мабтерой (ритуксимабом) у данной категории больных.

На современном этапе в детской онкогематологии режимы терапии с Мабтерой (ритуксимабом) только начинают отрабатываться. Предлагается использование Мабтеры в режиме терапевтического «окна» (за 5 дней до начала основного курса ПХТ) [12], а также непосредственно перед началом каждого блока ПХТ, ­изучаются возможности включения ритуксимаба в программы поддерживающей терапии [13].

Материалы и методы

В исследование ДОГ РОНЦ было включено 38 детей, которым с октября 1999 г. по февраль 2010 г. впервые был установлен диагноз В-НХЛ, распространенная стадия (III–IV ст.), прогностически неблагоприятная (3–4-я гр.) группа риска. 18 детей составили группу сравнения, которым проводилось лечение по протоколу B-NHL-BFM95, а в программу лечения детей основной группы (n = 20) к протоколу B-NHL-BFM95 была добавлена Мабтера (ритуксимаб), которая вводилась в 0-й день каждого блока ПХТ в дозе 375 мг/м2. Согласно программе ПХТ B-NHL-BFM95 при 3-й прогностической группе риска проводится 5 блоков ПХТ, включающих дексаметазон, цитозар, винкристин, вепезид, высокие дозы метотрексата, циклофосфан, доксорубицин (АА-ВВ-СС-АА-ВВ), тогда как при 4-й группе – 6 блоков (АА-ВВ-СС-АА-ВВ-СС). Всего было проведено 112 введений Мабтеры (ритуксимаба) (при 3-й группе риска – по 5, а при 4-й группе риска – по 6 инъекций).

Стадия опухолевого процесса устанавливалась по классификации S. Murhpy [14], а прогностическая группа риска – согласно критериям, разработанным немецкой группой исследователей BFM [15]. Распространенность опухолевого процесса оценивалась с помощью методов лучевой диагностики (ультразвуковое исследование, рентгеновская компьютерная томография, а в ряде случаев – магнитно-резонансная томография) и радиоизотопных методов (67Ga и 99Tc). Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы SRSS10.

Результаты и обсуждение

Согласно классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ (2008) [16], на основании морфо-иммунологического и в ряде случаев цитогенетического исследования опухолевой ткани среди всех пациентов с В-НХЛ (38 детей) ЛБ была диагностирована у 76%, ДВККЛ – у 10% и ПМВККЛ – у 14% больных. Состояние детей при поступлении было тяжелым и крайне тяжелым, что обусловлено выраженным лимфопролиферативным синдромом, интоксикацией, кахексией, острой почечной недостаточностью, вызванной синдромом спонтанного опухолевого лизиса. При локализации опухоли в средостении отмечалось затруднение дыхания за счет сдавления опухолью трахеи и выраженного синдрома верхней полой вены. У большинства больных размеры опухоли превышали 10 см, у половины пациентов был выявлен опухолевый асцит, у 20% – плеврит, в 30% случаев отмечалось поражение костного мозга, у 15% больных – ЦНС. В период проведения префазы (дексаметазон и циклофосфан) протокола B-NHL-BFM95 развился синдром острого лизиса опухоли, потребовавший проведения гемодиафильтрации у 20% больных основной группы и у 11,2% детей из группы сравнения.

В целом основная группа и группа сравнения оказались сопоставимы по полу, возрасту, морфо-иммунологическому варианту В-НХЛ, стадиям и группам риска (табл. 1).

Полная ремиссия (ПР) была достигнута у 100% больных, получавших Мабтеру, показатель БСВ в этой группе составил 93,10 +/- 6,78% (медиана наблюдения 41,32 +/- 3,14 мес.). В группе сравнения ПР была получена у 72% больных, частичная ремиссия (ЧР) – у 20%. Следует отметить, что все случаи ЧР при прогностически неблагоприятных группах риска В-НХЛ закончились прогрессированием опухоли и БСВ составила 72,2 +/- 10,56% (медиана наблюдения 103,78 +/- 14,6 мес.) (рис. 1).

Переносимость ритуксимаба оказалась удовлетворительной. Побочные реакции отмечались, как правило, при первом введении препарата у 8 (40%) детей и были представлены крапивницей, кожным зудом и в одном случае бронхоспазмом. Данные реакции быстро купировались введением антигистаминных препаратов, дополнительное назначение глюкокортикоидов потребовалось 2 (10%) больным. При последующих введениях ритуксимаба побочных реакций не было.

Химиотерапию дети переносили удовлетворительно. Длительность циркуляции метотрексата после его введения в высоких дозах (5000 мг/м2) не увеличилась в обеих анализируемых группах пациентов и составила 66–72 часа. Инфекционные осложнения отмечались в различной степени у всех больных. Так, мукозит II–IV степени после проведения ПХТ с метотрексатом был выявлен у 100% детей в обеих группах. Длительность миелотоксического агранулоцитоза (МТА) составила от 3 до 7 дней, наиболее длительным был МТА после блока СС, включающего цитозар (3000 мг/м2 х 2 р/д). При оценке профиля безопасности терапии оказалось, что частота фебрильных нейтропений, гематологическая токсичность и инфекционные осложнения были сопоставимы в обеих группах больных.

Таким образом, иммунохимиотерапия по программе B-NHL-BFM95 с Мабтерой (ритуксимабом) в условиях адекватной сопроводительной терапии позволила увеличить число полных ремиссий до 100% против 72% в группе сравнения, а также улучшить показатели выживаемости детей с крайне неблагоприятными группами риска и поздними стадиями В-НХЛ. Включение Мабтеры (ритуксимаба) не привело к увеличению частоты инфекционных осложнений и усилению токсичности терапии. Следует полагать, что дальнейшие исследования, направленные на изучение молекулярно-генетических основ лимфомогенеза, позволят определить новые мишени для таргетной терапии НХЛ у детей, индивидуализировать лечение и повысить выживаемость большинства пациентов. В настоящее время можно рекомендовать использование Мабтеры в сочетании с химиотерапией у данного контингента больных.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Практически весь введенный ритуксимаб с кровью доходит до места приложения силы, что обозначается как 100% биодоступность. Концентрация препарата в крови возрастает с каждым введением, к четвёртой капельнице количество активного вещества вдвое больше начального, а к восьмой капельнице достигается максимум. На этом процессе не отражается ни возраст пациента, ни его пол, ни национальность.

На выведение из организма половины дозы лекарственного средства потребуется более трёх недель, но следы находят и через полгода после завершения лечения. Выведение ритуксимаба возложено на макрофаги, также заглатывающие бактерии, вирусы и всё чужеродное для человека, но это только предположение. Почки и печень, по-видимому, в процессе удаления препарата не участвуют, во всяком случае у пациентов с недостаточностью их функции нет необходимости изменять дозировку.

Медицинские интернет-конференции

Введение

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – является одним из самых распространенных заболеваний в области онкогематологии. Ежегодно в мире регистрируется 11,5 % заболевших ХЛЛ от общего числа заболевших гемобластозами [1]. Это наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки. В этих странах на его долю приходится около 30 % от всех лейкозов. [2]. Пятилетняя выживаемость составляет примерно 70% [1]. Ежегодная заболеваемость ХЛЛ составляет 3–3,5 на 100 000 тысяч населения, увеличиваясь до 20 на 100 000 для лиц старше 65 и до 50 на 100 000 после 70 лет. Благодаря современной терапии, продолжительность жизни больных ХЛЛ неуклонно растет и в настоящее время часто достигает 20–25 лет [1].

ХЛЛ – в основном болезнь людей пожилого возраста. Более 70 % заболевают в возрасте старше 60 лет, средний возраст заболевших составляет 65–69 лет. Менее 10 % заболевают в возрасте до 40 лет. [1].

Клиническая картина и диагностика

Клиника и течение заболевание очень разнообразны. У части пациентов наблюдается тлеющий процесс развития заболевания и данная группа не нуждается в терапии десятилетиями. Другая часть, напротив, требует незамедлительного начала лечения [3].

Диагностика ХЛЛ детально описана Международной группой по изучению ХЛЛ [4]. Для постановки диагноза ХЛЛ необходимо выполнить анализ крови и иммунофенотипическое исследование. Наличие не менее 5000/мкл В-лимфоцитов в периферической крови с характерным иммунофенотипом, из которых наиболее прогностически важными являются экспрессия антигена CD 5 (клетки ХЛЛ) и В-клеточные маркеры CD 19, CD 20, CD 5, CD 23 позволяет установить диагноз ХЛЛ. [5]. При использовании метода флюоресцентной гибридизации у данной группы пациентов выявляется хотя бы одна хромосомная аномалия, в том числе делеция 17p (8%) и 11q (15 %) [1], что является неблагоприятным фактором прогноза.

Классификация

Для определения стадии заболевания во всем мире испульзуется классификация K.R. Rai и соавт. (1975), отражающая течение ХЛЛ и делящая его на стадии в зависимости от клинических проявлений. Другая классификация ХЛЛ, опубликованная в 1981 году J.L. Binet et al., основана на показателях уровня гемоглобина и тромбоцитов в периферической крови сочетании с количеством пораженных лимфатичеких областей [5].

Классификация ХЛЛ по А.И. Воробьеву (2007 г.)

Лечение ХЛЛ

Группа пациентов, имеющая в дебюте заболевания стадию А по J.L. Binet не нуждаются в терапии долгие годы, предпочтительна тактика наблюдения до появления признаков показания к началу терапии.

Существует следующие четкие показания к началу терапии:

1. признаки интоксикации (потеря массы тела 10 % за 6 мес., ночные поты, субфебрильная лихорадка без признаков инфекции)

2. нарастающая анемия или тромбоцитопения

3. спленомегалия (> 6 см ниже края реберной дуги)

4. массивная лимфааденопатия

5. прирост лимфоцитоза > чем в 2 раза за 2 мес.

Стандартом терапии 1 линии у сохранных пациентов является режим FCR (флюдарабин, циклофосфамид, ритуксимаб), при наличии противопоказаний к терапии флюдарабином оптимальным является режим BR (бендамустин, ритуксимаб) [5].

Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний терапия 2 линии предполагает режимы FCR, R-HDMP, BR, FCR-lite. Выбор режима основывается на используемой терапии 1 линии, времени наступления рецидива, клинической картине. Выбор 3-й и последующих линий не регламентируется данными рекомендациями.

Характеристика больных и метод лечения

Учитывая вышесказанное, а также данные литературы нами было выявлено и пролечено 5 пациентов с рецидивом ХЛЛ.

Возраст пациентов колебался от 45 до 67 лет, средний возраст 59-+2 года. В среднем пациенты находились в полной ремиссии 2,5 года. Каждый из них получил в качестве 1 линии терапии флюдарабинсодержащие режимы.

До начала лечения всем пациентам проведены стандарные медоды диагностики рецидива ХЛЛ: общий анализ крови, иммунофенотипирование лимфоцитов костного мозга – выявлена высокая экспрессия CD 19, CD 20, CD 5, CD 23. Также проведены дополнительные методы обследование: КТ шеи, органов грудной, брюшной полости, малого таза, по результатам которой у всех пациентов отмечалась выраженная лимфоденопатия, гепато- и спленомегалия. Биохимический анализ сыворотки крови, эхокардиография. Выраженной патологии органов и систем выявлено не было. У 2 пациентов отмечалась анемия (80 и 95 г/л)

В качестве режима полихимиотерапии второй линии пациентам проведено 6 курсов BR (бендамустин, ритуксимаб) амбулаторно. Доза бендамустина составила 70 мг/м2 в 1 и 2 дни 28 дневного цикла. Ритуксимаб применялся в дозировке 375 мг/м2 в 1й день 1 цикла, затем 500 мг/м2 в 1 день каждого следующего цикла. Введение бендамустина сопровождалось инфузионной терапией в объеме 1500 мл, ритуксимаба 1000 мл.

В качестве премедикации за 30 минут до начала введения бендамустина использовались антиэметогенные препараты, глюкокортикостероиды. В сопроводительной терапии назначались препараты, влияющие на синдром лизиса опухоли, гепатопротекторы.

Продолжительность инфузии бендамустина составила 1 час, ритуксимаба в среднем 4 часа. Нежелательных реакций во время введения не было выявлено. Доза препаратов не редуцировалась.

После 3 курса терапии пациентам вновь проведена КТ шеи, органов грудной, брюшной полости, малого таза, по результатам которой у всех пациентов отмечалась положительная динамика в виде уменьшения размеров опухолевой массы, более чем на 50% (у 4 пациентов) и отсутствие новых таргетных лимфатических узлов, что позволило нам констатировать частичный ответ на терапию у 4 пациентов. У 1 пациента отмечалась стабилизация процесса.

При анализе лабораторных данных у 2 пациентов после 2 курса терапии усугубились показатели крови, нарастала анемия (до 50 г/л) и тромбоцитопения (4 млн), в связи с чем проведена заместительная терапия компонентами крови. У 3 пациентов после 4 курсов отмечалась выраженная лейкоцитопения (до 3,5 тыс.), которая потребовала введение колонестимулирующего фактора. На фоне агранулоцитоза у 1 пациента развилась полисегментарная пневмония, которую удалось купировать при помощи антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

После окончания 6 курсов терапии и оценке ответа на терапию у всех пациентов отмечалась клинико-гематологическая ремиссия. Длительность наблюдения безрецидивной выживаемости на настоящий момент составила в среднем 4 месяца.

Выводы:

1. После проведения анализа полученных данных можно сделать вывод о возможности проведения курса BR в амбулаторных условиях, что ведет к снижению внутрибольничных осложнений и позволяет уменьшить затраты на пребываеие больного в стационаре.
2. Достигнутая в 100% ремиссия демонстрирует эффективность применения данного режима в количестве 6 курсов терапии в предложенных дозировоках препаратов.
3. Необходимо дальнейшее наблюдение за длительностью безрецидивной и общей выживаемости пациентов с целью оценки эффективности терапии.

Показания к применению

К ритуксимабу чувствительны только клеточные колонии, содержащие на поверхности рецепторы СD20, и сегодня такие лимфопролиферативные процессы специально выявляются анализами. Как правило, хорошо реагируют на терапию неходжкинские В-крупноклеточные лимфомы и низкой агрессивности фолликулярные лимфомы. Препарат используется как в самом начале и для поддерживающего лечения, так и при прогрессировании заболевания на других схемах, и при появлении рецидивов.

Второе показание – хронический лимфолейкоз, используется в первой линии, при неэффективности предшествующей химиотерапии или рецидиве, как правило, в комплексе с другими цитостатиками.

Противопоказания

Исключено применение ритуксимаба при аллергии на него.

Нельзя использовать у пациентов с иммунным дефицитом, поскольку препарат уничтожает и без того недостаточные В-лимфоциты.

При острых воспалительных и инфекционных процессах на лечение накладывается временное табу, так как подавление иммунитета может привести к генерализации инфекции.

Очень осторожно используется лекарство при сниженных показателях лейкоцитов – нейтрофилов и тромбоцитов, что обычно для последствий химиотерапии.

Введение препарата часто осложняется одышкой и отеком легочной ткани, поэтому у пациентов с легочными метастазами или дыхательной недостаточностью могут быть очень неприятные для здоровья последствия. Тем не менее, это не считается абсолютным противопоказанием, просто надо проводить лечение с известной долей предусмотрительности.

Клинические исследования у несовершеннолетних не проводятся, поэтому неизвестны «подводные камни» терапии, оттого препарат не лицензирован для этой возрастной категории. Исключено применение у беременных и кормящих мам.

Перспективы применения ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях человека

Среди разнообразных иммунных нарушений, лежащих в основе развития аутоиммунных заболеваний, изучение дефектов В–клеточной регуляции вызывает особый интерес, в том числе и с точки зрения разработки новых патогенетически обоснованных подходов к лечению [1]. Напомним, что В–лимфоциты – клетки иммунной системы, участвующие в развитии и поддержании адаптивного иммунитета, образуются из гемопоэтических предшественников в костном мозге в течение всей жизни человека, участвуют в поддержании иммунологической толерантности к собственным антигенам (аутоантигенам). Дефект В–клеточной толерантности приводит к синтезу аутоантител, которые, активируя эффекторные звенья иммунного ответа, индуцируют развитие воспаления и деструкции тканей организма человека. Однако значение В–клеток в развитии аутоиммунных заболеваний не исчерпывается только синтезом «патогенных» аутоантител. Установлено, что нарушение В–клеточной ко–стимуляции Т–лимфоци­тов играет фундаментальную роль в развитии аутоиммунных реакций и может развиваться на самых ранних стадиях патологического процесса до клинической манифестации и заболевания [2]. Кроме того, по данным клинических и эпидемиологических исследований, у пациентов с аутоиммунными ревматическими заболеваниями наблюдается увеличение риска развития В–клеточных неходжскинских лимфом [3]. Все это вместе взятое делает В–клетки перспективными терапевтическими «мишенями» при аутоиммунных заболеваниях [4–7]. Первым и пока единственным анти–В–клеточным препаратом, разрешенным к применению в клинической практике, является ритуксимаб (Rituximab, МабТера «Ф. Хоффман–Ля Рош Лтд.») – химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В–лимфоцитов [8]. Препарат применяется в медицине с 1997 года для лечения В–клеточных неходжскинских лимфом, а в последние годы – широкого круга аутоиммунных заболеваний [9]. Выбор CD20 молекулы в качестве мишени для моноклональных антител связан с особенностями дифференцировки В–клеток, которые в процессе созревания от стволовых клеток в плазматические клетки проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных мембранных молекул (рис. 1). Экспрессия CD20 наблюдается на мембране «ранних» и зрелых В–лимфоцитов, но не стволовых, «ранних» пре–В, дендритных и плазматических клеток. Поэтому их истощение не отменяет регенерацию пула В–лимфоцитов и не влияет на синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками. Кроме того, CD20 не высвобождается с мембраны В–лимфоцитов в кровяное русло и поэтому не блокирует взаимодействие ритуксимаба с В–клетками, что увеличивает эффективность терапии. Полагают, что способность ритуксимаба элиминировать В–клетки реализуется за счет нескольких механизмов, в том числе комплемент–зависимой и антитело–зависимой клеточной цитотоксичности, а также индукции апоптоза [10]. В свою очередь истощение В–клеток может оказывать существенное влияние на основные механизмы развития аутоиммунных заболеваний человека и имеет серьезное патогенетическое обоснование: • ослабление антиген–презентирующей функции В–клеток в отношении индукции пролиферации и синтеза цитокинов CD4+ Т–клетками; • деструкция аберрантных ростковых центров, что приводит к снижению образования аутоантиген–специ­фичных В–клеток памяти, плазматических клеток и синтеза антител; • истощение предшественников плазматических клеток, что приводит к подавлению синтеза антител и образования иммунных комплексов; • модуляция активности других аутореактивных клеток за счет нарушения функции Т–клеток; • активация Т–регуляторных клеток (CD4+ CD25+). В настоящее время возможность эффективного контроля аутоиммунных патологических состояний путем истощения (и/или модуляции функции) В–клеток доказана в клинических исследованиях. Об этом свидетельствует высокая эффективность ритуксимаба при наиболее распространенном и тяжелом аутоиммунном ревматическом заболевании – ревматоидном артрите (РА), что послужило основанием для регистрации препарата для лечения этого заболевания. Детальный анализ результатов клинических исследований ритуксимаба при РА представлен в предыдущих публикациях [7,11,12]. В последние годы очень быстро накапливается клинический опыт применения ритуксимаба для лечения других аутоиммунных заболеваний человека [13–15]. Следует особо подчеркнуть, что в большинстве случаев ритуксимаб назначали пациентам с очень тяжелым течением болезней, которые были резистентны к стандартной глюкокортикоидной и цитотоксической терапии, внутривенному иммуноглобулину, экстракорпоральным методам очищения крови, нередко по жизненным показаниям. Системная красная волчанка Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных тканей и развитию хронического воспаления, затрагивающего многие органы и системы. При этом В–лимфоциты играют ключевую роль в развитии иммунопатологических процессов при этом заболевании [16]. В настоящее время имеются данные о применении ритуксимаба более чем у 100 пациентов с СКВ, как взрослых, так и детей, результаты которых суммированы в обзоре [17]. Результаты проведенных исследований позволяют сделать следующие основные выводы: • В целом лечение ритуксимабом ассоциировалось с достоверным снижением активности заболевания более чем у 80% пациентов. • Назначение ритуксимаба высокоэффективно у больных СКВ с активными внепочечными проявлениями болезни (серозит, полиартрит, поражение кожи, стоматит, лихорадка, анемия), с прогрессирующим волчаночным нефритом (III–IV морфологический тип по классификации ВОЗ). • Ритуксимаб может быть препаратом выбора у больных с «критическим» течением СКВ, обусловленным тяжелым поражением ЦНС (коматозное состояние, судороги, психоз), а также мультиорганным тромбозом, связанным с катастрофическим антифосфолипидным синдромом. • Предварительные результаты свидетельствуют о высокой эффективности повторных курсов терапии ритуксимабом в случае развития обострения. Синдром Шегрена Синдром Шегрена (СШ) – системное аутоиммунное заболевание, поражающее экзокринные железы и про­яв­ляющееся персистирующей сухостью рта и глаз, связанное с нарушением функции слюнных и слезных же­лез [18]. СШ весьма распространен в популяции, встречается с частотой 0,6%–3,3% или 4 новых случая на 100000 населения в год. СШ чаще развивается у женщин среднего возраста, соотношение женщин к мужчинам колеблется от 14:1 до 24:1. Выделяют первичный синдром (болезнь) Шегрена и вторичный СШ, развивающийся у больных РА и другими аутоиммунными ревматическими и неревматическими заболеваниями. СШ – потенциально тяжелое заболевание, характеризующееся развитием широкого спектра экстрагландулярных (системных) проявлений и высоким риском лимфом, что отражает фундаментальную роль В–клеточной гиперреактивности в иммунопатогенезе болезни [3]. Полагают, что первичный СШ представляет собой уникальную модель для изучения процессов, лежащих в основе трансформации поликлональной В–клеточной активации в олиго– (моно–) клональную пролиферацию В–клеток, приводящую, в конечном счете, к развитию злокачественных В–клеточных лимфопролиферативных заболеваний. В настоящее время патогенетически обоснованная терапия СШ практически не разработана и сводится к симптоматическому лечению сухого кератоконъюнктивита и ксеростомии и применению ГК и цитостатиков у пациентов с тяжелыми системными проявлениями болезни. Попытки назначения ингибиторов ФНО–a дали противоречивые результаты и патогенетически недостаточно обоснованы. Данные, касающиеся эффективности ритуксимаба при СШ, суммированы в таблице 1. Влияние лечения ритуксимабом на проявления сухого кератоконъюнктивита и ксеростомии анализировалось в 3–х исследованиях. По данным J.E. Gottenberg и соавт. [20], у 3 пациентов наблюдалось существенное улучшение, а у 2 – стабилизация клинической симптоматики. Сходные результаты получены J. Pijpe и соавт. [21]. В то же время R. Seror и соавт. [22] не выявили существенного влияния лечения на проявления сухого синдрома. В исследовании V. Davauchelle–Pensec и соавт. [23] установлена эффективность ритуксимаба в отношении таких проявлений заболевания, как слабость, сухость во рту, поражение суставов, общее состояние (SF–36), функционального состояния легких (1 пациент). Особенно выраженный эффект отмечен в отношении системных проявлений заболевания. По данным J.E. Gottenberg и соавт. [20], существенная положительная динамика обнаружена у 5 из 6 пациентов, что позволило существенно снизить дозу ГК. R. Seror и соавт. [22] продемонстрировали высокую эффективность ритуксимаба в отношении системных проявлений у 9 из 11 больных. Несомненный интерес представляют материалы, касающиеся эффективности ритуксимаба у пациентов с СШ и лимфомами. В исследовании J.E. Gottenberg и соавт. [209] полная ремиссия отмечена у 1 пациента, а по данным J. Pijpe и соавт. [21], полная ремиссия достигнута у 3, а частичная – у 2–х пациентов. Про­грес­си­рование болезни имело место только у 1 больного. По данным R. Seror и соавт. [22], развитие ремиссии имело место у 4 из 5 пациентов с лимфомой. Кроме того, имеются данные о высокой эффективности ритуксимаба в качестве адъювантной терапии при агрессивных В–клеточных лимфомах. M. Vougarelis и соавт. [24] представили результаты о длительной ремиссии агрессивной диффузной В–клеточной лимфомы у 6 пациентов с пер­вичным СШ, получавших комбинированную терапию циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, пред­низолоном (CHOP) и ритуксимабом. В целом эф­фективность терапии была выше, чем в группе сравнений, у пациентов, получавших только цитотоксическую терапию без ритуксимаба. Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) – группа аутоиммунных ревматических заболеваний, которые могут встречаться как в виде самостоятельных нозологических форм, так и в качестве синдрома при различных ревматических заболеваниях [25]. Наиболее частыми формами ИВМ являются полимиозит (ПМ) и дерматомиозит (ДМ). В основе патогенеза ИВМ лежит аутоиммунное поражение мышц, которое имеет свои особенности при ПМ и ДМ. При ПМ в клеточном инфильтрате преобладают CD 8+ Т–лимфоциты и макрофаги, а при ДМ – CD 4+ Т–лимфоциты. Развитие ИВМ может сопровождаться синтезом широкого спектра аутоантител, которые получили название миозит–специ­фических. Лечение ПМ/ДМ в значительной степени остается эмпирическим и обычно состоит из сочетания ГК и иммуносупрессивной терапии, однако у многих пациентов лечение недостаточно эффективно. Поэтому опыт применения ритуксимаба при ИВМ представляет несомненный интерес (табл. 2). Как видно из таблицы, лечение ритуксимабом было эффективным у большинства больных, что проявлялось в нормализации (или существенном увеличении) мышечной силы и снижении концентрации КФК. У больных с ДМ во всех случаях отмечено купирование кожных проявлений. У пациентов с антисистетазным синдромом отмечена нормализация функции легких. Cистемные васкулиты Системные васкулиты, ассоциирующиеся с синтезом антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА), – группа системных аутоиммунных заболеваний, характеризующихся преимущественно васкулитом мелких сосудов и синтезом АНЦА [32]. Выделяют 2 ос­нов­ные формы этих васкулитов: гранулематоз Вегенера (ГВ), для которого характерно образование гранулем и деструктивное поражение верхних дыхательных путей, и микроскопический полиангиит (МПА), при котором эти проявления, как правило, не наблюдаются. Применение ритуксимаба при АНЦА–ассоцииро­ванных системных васкулитах теоретически оправдано и определяется важной патогенетической ролью АНЦА (антитела к протеиназе 3 и антитела к миелопероксидазе) в развитии системного поражения сосудов. Кроме того, В–клетки участвуют в образовании гранулем при ГВ, а увеличение их уровня в периферической крови ассоциируется с активностью заболевания. В настоящее время проведено очень большое число клинических исследований, свидетельствующих об эффективности ритуксимаба при ГВ и МПА (табл. 3). В целом выраженный клинически эффект в отношении основных клинических проявлений болезни отмечен более чем у 90% пациентов. При этом более чем у 80% пациентов была достигнута полная ремиссия, а обострение заболевание хорошо контролировалось повторными курсами терапии (в среднем через 9–12 мес.). Примечательно, что обострение ассоциировалось с нормализацией уровня В–клеток и увеличением титров АНЦА. Однако у многих больных ремиссия сохранялась в отсутствии лечения или на фоне приема небольших доз ГК, несмотря на нормализацию уровня В–клеток и увеличение титров АНЦА. Следует обратить внимание на то, что некоторые проявления ГВ, в частности ретро–орбитальная гранулема, менее «чувствительна» к ритуксимабу, чем гранулематозное поражение легких. У некоторых пациентов ритуксимаб назначали в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, включая циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн и микофенолата мофетил, в то время как у других – в виде монотерапии в сочетании только с ГК. Следует обратить внимание на то, что полный клинический эффект на фоне лечения ритуксимабом развивается к концу третьего месяца, что диктует необходимость дальнейшего изучения оптимальных схем комбинированной терапии. Криоглобулинемический васкулит Смешанная криоглобулинемия (СК) – системный васкулит, связанный с пролиферацией клонов В–клеток, синтезирующих «патогенный» IgM, обладающий активностью ревматоидного фактора (РФ) [32]. СК ведет к развитию широкого спектра клинических проявлений, выраженность которых варьирует от умеренно выраженного кожного васкулита по типу пурпуры, артралгий и астении (синдром СК) до тяжелых неврологических нарушений и поражения почек. В настоящее время убедительно доказана роль вируса гепатита С (ВГС) в развитии СК, который выявляется у 60–90% пациентов, а у 36–55% пациентов, инфицированных ВГС, развивается криоглобулинемия. При этом у 15–20% пациентов с СК, ассоциированной с ВГС, развивается тяжелых васкулит, который в отсутствие эффективного лечения может привести к летальному исходу у 15–20% с КВ, связанным с ВГС, и у 50% с ЕСК. Лечение СК практически не разработано. У пациентов с инфекцией ВГС монотерапия интерфероном (ИФН)–a недостаточно эффективна и часто сопровождается развитием обострений. Более эффективна комбинированная терапия ИФН–a и рибавирином, на фоне которой почти у 80% пациентов развивается ремиссия, однако у некоторых пациентов имеют место тяжелые побочные эффекты. Применение ГК, циклофосфамида и плазмафереза у пациентов, резистентных к противовирусной терапии, также имеет ограниченную эффективность и сопровождается тяжелыми побочными эффектами. В настоящее время проведена серия исследований (всего 57 пациентов), которые суммированы в обзоре P. Cocoub и соавт. [39], свидетельствующих о высокой эффективности ритуксимаба при КВ (табл. 4). У двух третей больных был КВ, связанный с инфекцией ВГБ, а у остальных – ессенциальная смешанная криоглобулинемия (ЕСК). Основными клиническими проявлениями КВ были поражение кожи (84%), артралгии (61,4%), периферическая нейропатия (54,4%), гломерулонефрит (31,6%), которые были рефрактерны у противовирусной (более чем у половины больных) и иммуносупрессивной терапии у остальных. Как видно из таблицы 4, ритуксимаб был эффективен в отношении основных клинических проявлений КВ, причем у 80–93% пациентов развилась полная (или частичная) ремиссия. Однако у 39% больных развилось обострение в среднем через 6,7 мес. после последней инфузии. При этом у 8 из 14 удалось достигнуть ремиссии на фоне повторного курса терапии. Примечательно, что ритуксимаб был одинаково эффективен как у пациентов с ЕСК, так и с КВ, связанным с ВГС. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) – частое гематологическое аутоиммунное заболевание, связанное с синтезом антитромбоцитарных антител, характеризующееся тромбоцитопенией и риском кровотечений. В настоящее время проведено 19 исследований (всего 313 пациентов), в которых изучалась эффективность ритуксимаба, и 29 исследований (306 пациентов), посвященных безопасности терапии, результаты которых обобщены в недавно опубликованном систематическом обзоре [40]. Проведенный анализ продемонстрировал очень высокую эффективность ритуксимаба (62,5%) в отношении нормализации концентрации тромбоцитов (табл. 5). Длительность эффекта в среднем составила 10,5 мес. У большинства пациентов применялась стандартная схема лечения, состоящая из 4 еженедельных инфузий препарата в дозе 375 мг/м2. Примерно у половины пациентов до назначения ритуксимаба была проведена спленэктомия, которая была неэффективна. Пузырчатка Пузырчатка – потенциально смертельное аутоиммунное заболевание, проявляющееся тяжелым поражением кожи и слизистых оболочек [41]. В основе развития заболевания лежит синтез аутоантител, реагирующих с десмоглеином 1 и 3 и молекулами адгезии эпидермиса, обеспечивающими сцепление между кератиноцитами соответственно в коже и слизистых [42]. Недавно появились сообщения об успешном применении ритуксимаба у пациентов с тяжелой пузырчаткой, рефрактерной к стандартной терапии, включающей высокие дозы ГК, цитостатиков, плазмаферез и внутривенный иммуноглобулин [43]. В исследовании P. Joly и соавт. [44], в которое вошел 21 пациент, лечение ритуксимабом (375 мг/кг в течение 4 недель) привело к полной ремиссии у 18 (86%) пациентов. Длительность ремиссии составила в среднем 35 месяцев, причем у 8 пациентов удалось полностью отменить ГК, а у остальных – существенно снизить поддерживающую дозу препарата. Сходные данные ранее получены другими авторами, которые сообщают о полной ремиссии у 9 из 11 больных с фатальным течением заболевания, однако состояние ремиссии поддерживалось инфузиями внутривенного иммуноглобулина [45]. Заболевания почек Как уже отмечалось, ритуксимаб зарекомендовал себя как эффективный препарат для лечения волчаночного нефрита. Поэтому представляют особый интерес результаты применения ритуксимаба при других формах почечной патологии. Мембранозная нефропатия (МН) – наиболее час­тая причина (20%) идиопатического нефротического синдрома (ИНС) [46]. Несмотря на то что у трети пациентов могут развиваться спонтанные ремиссии, почти в 40% случаев процесс прогрессирует, приводя к развитию хронической почечной недостаточности в течение 10 лет после начала болезни, даже несмотря на проводимую иммуносупрессивную терапию [47,48]. Характерной особенностью поражения почек при МН является накопление иммунных депозитов на внешней стороне базальной мембраны клубочков почек. Иммунные депозиты состоят из IgG (часто IgG4), мембрано–атакующего комплекса комплемента (C5b–C9), а также плохо охарактеризованных белковых молекул, которые, как предполагают, могут выступать в роли аутоантигенов. Таким образом, МН может быть своеобразной формой аутоиммунного заболевания, развитие которого связано с синтезом «нефритогенных» аутоантител. В процессе изучения экспериментальной модели МН, Хеймановского нефрита, было показано, что одним из вероятных аутоантигенов является мембранный белок подоцитов почки, который получил название мегалин. Его аналогом при МН у человека может быть нейтральная эндопептидаза – фермент, присутствующий на мембране подоцитов и других компонентов почечной ткани [49]. По данным P. Ruggenenti и соавт. [50], лечение ри­тук­симабом ассоциируется с достоверным снижением протеинурии, увеличением концентрации сывороточного альбумина у пациентов с ИНС, резистентным к длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Отмечена связь между эф­фек­тивностью терапии ритуксимабом и тяжестью ин­тер­стициального фиброза и атрофии канальцев, по данным морфологического исследования в динамике [51]. Кроме того, предварительные результаты свидетельствуют о высокой эффективности ритуксимаба у детей с стероидрезистентным нефротическим синдромом [52] и очаговым сегментарным гломеруло­склерозом, нередко развивающимся после пересадки почки [53]. Эти данные свидетельствуют о перспективах применения ритуксимаба в нефрологии и трансплантологии [54]. Таким образом, ритуксимаб является чрезвычайно эффективным и относительно безопасным препаратом для лечения РА и других тяжелых аутоиммунных заболеваний. Его внедрение в клиническую практику по праву можно считать крупным достижением медицины начала XXI века, которое имеет не только важное клиническое, но и теоретическое значение, поскольку способствует расшифровке фундаментальных звеньев патогенеза аутоиммунных заболеваний человека. Фактически ритуксимаб является родоначальником нового направления в лечении аутоиммунных заболеваний человека, в основе которого лежит модуляция В–клеточного звена иммунитета. Однако изучение места ритуксимаба в клинической медицине только начинается. Поскольку, как уже отмечалось, в большинстве случаев препарат назначали пациентам с очень тяжелым течением болезней, нередко по жизненным показаниям, неудивительно, что контролируемых исследований его эффективности и безопасности при большинстве аутоиммунных заболеваний (за исключением РА) до сих пор не проводилось. Тем не менее, хотя представленные выше оптимистические результаты основываются главным образом на материалах открытых «пилотных» исследований или ретро­спективном анализе исходов терапии в небольших группах больных, они создают хорошие предпосылки для более широкого внедрения ритуксимаба в клинической практике и должны стимулировать организацию широкомасштабных контролируемых испытаний, необходимых для расширения официальных показаний к его применению.

Литература 1. Browning JL. B cell move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment. Nature Rev. 2006; 5: 564–576 2. Bizzaro N, Tozzoli R, Shoenfeld Y. Are we at stage to predict autoimmune rheumatic diseases? Arthritis Rheum 2007; 56: 1736–1744 3. Hansen A, Lipsky PE, Dorner T. B cell lymphoproliferation in chronic inflammatory rheumatic diseases. Nature Clin Pracr Rheumatol 2007; 3: 561– 4. Edwards JCW, Cambridge G. Rheumatoid arthritis: the predictable effect of small immune complexes in which antibody is also antigen. Br J Rheumatol. 1998; 37:126–130. 5. Youinou P, Jamin C, Saraux A. B–cell: a logical target for treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 318–328 6. Driver CB, Ishimori M, Weisman WH. The B cell in systemic lupus erythematosus: a rational target for more effective therapy. Ann Rheum Dis 2007; August 24 on line 7. Edwards JCW, Cambridge G, Leandro MJ. B cell depletion therapy in rheumatic disease Best Pract Res Clin Rheumatol 2006; 20: 915–928 8. Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human antibody to CD20. Blood. 1994; 83:435–445. 9. Boye J, Elter T, Engert A. An overview of the current clinical use of the anti–CD20 monoclonal antibody rituximab. Ann Oncol 2003; 14: 520–535ЕЕЕЕ 10. Johnson P, Glennie M. The mechanism of action of rituximab in the elimination of tumor cells. Semin Oncol 2003 (Supp 2); 30:3–8. 11. Насонов ЕЛ. Перспективы применения моноклональных антител к В–лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите. Клин. Фармакол. терапия 2006; 1–5:55–58 12. Насонов Е.Л. Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В–лимфоцитам (ритуксимаб). РМЖ 2006; 25: 1778–1782 13. Соловьев С.К., Котовская М.А., Насонов Е.Л. Ритуксимаб в лечении системной красной волчанки. РМЖ 2005; 13: 1731–1735 14. Nielsen CH, Fassi DE, Hasselbalch HC, et al. B cell depletion with rituximab in the treatment of autoimmune disrases. Expert Opin Biol Ther 2007; 7: 1061–1078 15. Schmidt E, Hunzelman N, Zillikens D, et al. Rituximab in refractory autoimmune diseases Clin Exp Dermatol 2006; 31: 503–508 16. Lipsky PE. Systemic lupus erythematosus: an autoimmune disease of B cell hyperactivity. Nat Immunol. 2001; 2:764–766. 17. Соловьев СК, Торгашина А, Асеева Е, Насонов Е.Л. Ритуксимаб. Анти–В–клеточная терапия системной красной волчанки. ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва, 2007, 20 стр. 18. Moutsopoulos HM, Chused TM, Mann DL, et al. Sjogrens`s syndrome (sicca syndrome): current issues. Ann Intern Med 1980; 92: 212–226 19. Ramos–Casals M, Brito–Zeron P. Emerging biological therapy in primary Sjogren`s syndrome. Rheumatology 2007, June 22, on line. 20. Gottenberg J–E, Guillevin L, Lambotte O, et al. Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune disease. Ann Rheum Dis 2005;64: 913–920. 21. Pijpe J, van Imhoff GW, Spijkervet FK, et al. Rituximab treatment in patients with primary Sjogren`s syndrome: an open–label phase II study. Arthritis Rheum 2005; 64: 913–920 22. Seror R, Sorbet C, Guilleven L, et al. Tolerance and efficacy of rituximab and changed in serum biomarkers in patients with systemic complications of primary Sjogren`s syndrome. Ann Rheum Dis 2006; Sept 1 on lime 23. Davauchelle–Pensec V, Pennec Y, Morvan J, et al. Improvement of Sjogren`s syndrome after two infusions of rituximab (Anti–CD20). Arthritis Care Res 2007; 57: 310–317 24. Voulgarelis M, Giannouli S, Anagnostou D, Tzioufas AG, Combined therapy with rituximab plus cyclophosphamide/doxorubicin/vincristin/prednisolon (CHOP) for Sjogren`s syndrome associated B–cell aggressive B cell aggressive non–Hodgkin`s lymphoma. Rheumatology (Oxford) 2004; 43: 1050–1053 25. Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymyositis and dermatomyositis. Lancet 2003; 362: 971–982. 26. Levin T.D. Rituximab in the treatment of dermatomyositis. Arthritis Rheum 2005; 52: 601–607. 27. Noss EH, Hausner–Sypek DL, Weinblatt ME. Rituximab as the therapy for refractory polymyositis and dermatomyositis. J Rheumatol 2006; 33: 1021–1026. 28. Lambotte O, R Kotb, G Maigne et al. Efficacy of Rituximab in refractory polymyositis.J Rheumatology 2005;32:1369–70. 29. Brulhart L, Waldburger J–M, Gabay C. Rituximab in the treatment of antisynthetase syndrom. Ann Rheum Dis 2006; 65: 974–975 30. Cooper MA, Willingham DL, Brown DE, et al. Rituximab for the treatment of juvenile dermatomyositis. Arthritis Rheum 2007; 56: 3107–3111 31. Mok CC, Ho LY, To CH. Rituximab for refractory polymyositis: an open–label prospective study. J Rheumatol 2007; 34: 1864–1868 32. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль. Издательство «Волга», 1999., 612 стр. 33. Flossman O, Jones RB, Jayne DRW, Luqmani RA. Should rituximab be used to treat antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis? Ann Rheum Dis 2006;15 June on line. 34. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, Carlson KA, Schroeder DR, Specks U. Rituximab for refractory Wegener’s granulomatosis: report of a prospective, open–label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:180–7 35. Aries PM, Hellmich B, Voswinkel J, Both M, Nolle B, Holl–Ulrich K, et al. Lack of efficacy of rituximab in Wegener’s granulomatosis with refractory granulomatous manifestations. Ann Rheum Dis 2006;65:853–8. 36. Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, Specks U. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody–associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005;52:262–8 37. Eriksson P. Nine patients with anti–neutrophil cytoplasmic antibody–positive vasculitis successfully treated with rituximab. J Intern Med 2005;257:540–8. 38. Omdal R, Wildhagen K, Hansen T, Gunnarsson R, Kristoffersen G. Anti–CD20 therapy of treatment–resistant Wegener’s granulomatosis: favourable but temporary response. Scand J Rheumatol 2005;34:229–32 39. Cocoub P, Delluc A, Saadoun D, et al. Anti–CD20 monoclonal antibody (rituximab) treatment for cryoglobulinemia vasculitis? Where do we stand? Ann Rheum Dis 2007; 20 June on line. 40. Arnold DA, Dentali F, Crowther MA, et al. Systemic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 2007; 146: 25–33 41. Anhalt GJ, Diaz LA. Research advances in pemphigus. JAMA 2001; 285:652–654 42. Kottke MD, Delva E, Kowalczyk. The desmosome; cell science lessons from human diseases. J Cell Sci 2006; 119: 797–806 43. Schmidt E, Hunzelman N, Zillikens D, et al. Rituximab in refractory autoimmune bullous diseases. Clin Exp Dermatol 2006; 31: 503–508 44. Joly P, Mouquet H, Roujeau J–C, et al. A single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigus. New Engl J Med 2007; 357: 545–552 45. Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, Posner MR. Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulin. New Engl J Med 2006; 355: 1772–1779 46. Glassoks RJ. Diagnosis and natural course of membranous nephropathy. Semin Nephrol 2003; 23: 324–332. 47. Glassock RJ. The treatment of idiopathic membranous nephropathy; a dilemma or a conundrum? Am J Kidney Dis 2004; 44: 562–566 48. Perna A, Schieppati A, Zamora J, et al. Immunosupressive treatment for idiopathic membranous nephropathy: a systemic review. Am J Kidney Dis 2004; 44: 385–401 49. Ronco P, Debiec H. Molecular dissection of target antigens and nephritogenic antibodies in membranous nephropathy; towards epitope–driven therapies. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 1772–1774 50. Ruggenenti P, Chiurchiu C, Brusegan V, et al. Rituximab in idiopathic membranous nephropathy; a one–year prospective study. J Amer Soc Nephrol 2003;14:1851–1857 51. Ruggenenti P, Chiurchiu C, Abbate M, et al. Rituximab for idiopathic membranous nephropathy; who can benefit? Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 738–748 52. Bagga A, Sinha A, Moudgil A. Rituximab in patients with steroid–resistant nephrotic syndrome. New Engl J Med 2007; 356: 2751–2752 53. Pescovitz MD, Book BK, Sidner RA. Resolution of recurrent focal segmental glomerulosclerosis proteinuria after rituximab treatment. N Engl J Med 2006; 35: 1961–1963 54. Salama AD, Pusey CD. Rituximab in renal disease and transplantation Nature Clin Pract Nephrol 2005; 2: 221–230.

Побочные действия

Любое противоопухолевое лечение чревато осложнениями и ритуксимаб не исключение, спектр осложнений достаточно широк, некоторые побочные реакции встречаются часто, некоторые не минует большинство пациентов. При комбинированной химиотерапии на токсичность ритуксимаба накладываются побочные реакции от других препаратов схемы.

Очень часто на фоне лечения ритуксимабом развивается:

• локальная отечность кожи – ангионевротический отек, когда участок «подушкой» поднимается рядом с совершенно неизменными тканями;
• развитие инфекции сопряжено с механизмом действия и главной силой препарата – уничтожением лимфоцитов;
• разнообразные сыпи с зудом;
• головные боли и нередко с повышением температуры;
• тошнота.

После курса в анализе крови снижаются показатели и G-иммуноглобулин, но 4 степень падения уровня отмечается едва ли у 1-2%. Уменьшение численности В-лимфоцитов не фатально, но очень продолжительно — до года.

При очень высокой чувствительности к ритуксимабу и массированным распадом опухолевых узлов возможно развитие синдрома опухолевого лизиса, который необходимо заблаговременно спрогнозировать и провести профилактические мероприятия.

Опыт применения ритуксимаба в лечении ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое воспалительное заболевание суставов, при котором поражается в первую очередь синовиальная оболочка, а также суставные хрящи и краевые зоны кости. Для РА характерно неуклонно прогрессирующее, рецидивирующее течение и резкое снижение качества жизни с ранней инвалидизацией.

Патогенез РА сложен и не до конца изучен: известно, что провоцирующими факторами в развитии заболевания являются активация и пролиферация иммунокомпетентных клеток (макрофагов, Т- и В-лимфоцитов), выделение циотокинов, факторов роста, а также синтез аутоантител (например, антицитруллиновых антител) и формирование иммунных комплексов (ревматоидного фактора).

Для лечения РА используется широкий спектр препаратов, обладающих симптоматическим эффектом либо влияющих на отдельные звенья патогенеза заболевания (болезнь-модифицирующая терапия). Раннее начало и продолжительность базисной терапии относят к благоприятным признакам прогноза при РА. Рациональное применение этих препаратов на ранних этапах болезни существенно улучшает непосредственный, отдаленный функциональный и даже жизненный прогноз, однако во многих случаях их использование не позволяет контролировать прогрессирование заболевания, развитие угрожающих для жизни осложнений или ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами.

За последние годы взгляд на РА как на потенциально неизлечимое и прогностически неблагоприятное заболевание пересматривается. Это во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики РА, что позволяет начинать активную терапию в дебюте болезни, и разработкой нового класса базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), так называемых «биологических агентов», которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза.

До недавнего времени патогенетические механизмы развития РА рассматривались главным образом с точки зрения дефектов Т-клеточной иммунорегуляции и гиперпродукции «провоспалительных» цитокинов, в первую очередь фактора некроза опухоли-a (ФНО-α), a также интерлейкинов (ИЛ-1 и ИЛ-6). Это послужило основанием для широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов ФНО-α, к которым относятся химерные (инфликсимаб) и полностью человеческие (адалимумаб) антитела к ФНО-α.

Однако имеются данные о том, что приблизительно четверть пациентов с РА не отвечают на терапию ингибиторами ФНО-a. Часть больных чаще после 5–6 инъекций, а иногда и в более поздние сроки терапии инфликсимабом не отмечают дальнейшего клинического улучшения (эффект «ускользания»).

Но, как известно, РА весьма гетерогенное с точки зрения патогенетических механизмов заболевание, а гиперпродукция ФНО-α является хотя важнейшим, но далеко не единственным механизмом воспаления и тканевой деструкции при РА.

До недавнего времени считалось, что антителопродуцирующие В-клетки играют вторичную роль при РА, вырабатывая IgM, IgG, IgA ревматоидного фактора (РФ). Сегодня несомненна роль В-клеток как антигенпрезентирующих клеток. Дифференцированно захватывая антиген с помощью иммуноглобулина на клеточной поверхности, В-клетка представляет его Т-лимфоциту. В-клетки, синтезирующие РФ, обладают уникальной способностью взаимодействовать с иммунными комплексами и «презентировать» широкий спектр аутоантигенов, а активированные В-клетки экспрессируют ко-стимуляторные молекулы (В7 и CD40), необходимые для полноценной активации Т-клеток. Обсуждается и эффекторная роль В-клеток в развитии суставной деструкции при РА, которая реализуется за счет синтеза «провоспалительных» цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1 и лимфотоксин), а также ИЛ-6 и ИЛ-10, которые оказывают дополнительное стимулирующее действие на В-лимфоциты.

Довольно новым методом лечения РА считают применение анти-B-клеточных препаратов — а именно единственного зарегистрированного на сегодняшний день препарата этой группы — ритуксимаба. Ритуксимаб представляет собой генно-инженерные химерные высокоаффинные моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов — CD20. CD20 — клеточный мембранный антиген, экспрессия которого характерна для «ранних» и зрелых В-лимфоцитов, не экспрессируется на стволовых, «ранних» пре-В и плазматических клетках. Поэтому удаление CD20 В-лимфоцитов не нарушает В-клеточный иммунный ответ. Полагают, что действие ритуксимаба заключается в удалении В-лимфоцитов за счет комбинации нескольких механизмов — комплементзависимая клеточная цитотоксичность, антителозависимая клеточная цитотоксичность и индукция апоптоза В-клеток.

Официальное показание для ритуксимаба — это активный РА у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-a).

Настоящее исследование посвящено применению этого препарата в рамках создания национального регистра Республики Татарстан.

Материалы и методы

В исследование были включены шесть пациентов, диагноз РА у которых был подтвержден по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) 1987 года. Характеристика больных представлена в таблице.

Все пациенты получали базисную терапию РА: метотрексат в дозе 7,5–10 мг в неделю; трое пациентов, кроме того, получали 7,5–10 мг глюкокортикостероидов в сутки. Все пациенты также получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в адекватных суточных дозах. Тем не менее, на фоне проводимой терапии отмечалась стабильно высокая активность заболевания. Одна пациентка получала инфузии инфликсимаба, которые тоже не имели эффекта — после седьмой инфузии был о. После отмены инфликсимаба было принято решение назначить ритуксимаб. Все больные на фоне лечения ритуксимабом продолжали получать базисную терапию метотрексатом.

У всех больных были внесуставные проявления (ревматоидные узелки — 1, полинейропатия — 2, сухой кератоконьюктивит — 1, похудание и субфебрилитет — 4, синдром Рейно — у 1 пациента).

Ритуксимаб вводили дважды с интервалом в две недели: по 1000 мг в 500 мл физиологического раствора внутривенно капельно в течение 6 ч. Лечение проводили по стандартной схеме.

Оценка клинических и лабораторных показателей лечебного эффекта проводилась до начала введения ритуксимаба, перед вторым введением препарата и через 8, 16, 24 и 48 недель после первой инфузии.

Эффективность лечения оценивали по клиническим критериям АКР и индексу активности болезни DAS 28 (EULAR).

Результаты

Все 6 пациентов, включенные в регистр, получили 2 инфузии ритуксимаба и наблюдались в течение 24–48 недель.

Положительный эффект терапии ритуксимабом был отмечен у всех пациентов. К 8-й неделе лечения наступало достоверное улучшение, достигавшее максимума к 16-й неделе. Отмечалось уменьшение боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ, мм), длительности утренней скованности, числа болезненных и припухших суставов, снижалась потребность в НПВП вплоть до полной отмены (р < 0,05). Двое пациентов полностью прекратили прием глюкокортикостероидов, один пациент уменьшил дозу до 5 мг в сутки. Выявлено значительное (р < 0,05) снижение СОЭ и С-реактивного белка. Эффективность терапии по критериям АКР составила 50% у 3 и 70% у 3 пациентов, по DAS 28 эффект рассматривался как удовлетворительный — у двух, хороший — у трех больных, у одного пациента достигнута полная клинико-лабораторная ремиссия к 16 неделе.

К 24-й неделе у двух пациенток полученный эффект ослаб, что выражалось в ухудшении клинико-лабораторных показателей. В связи с этим был проведен повторный курс терапии препаратом — две инфузии с интервалом в 2 недели. К 32-й неделе наблюдения у одной больной выявлено значительное улучшение клинико-лабораторных данных, вторая пациентка отмечает отсутствие эффекта после второго курса лечения (период наблюдения составил 4 недели).

Мы не наблюдали нежелательных явлений на фоне терапии ритуксимабом. Переносимость препарата расценивается как хорошая.

Таким образом, применение ритуксимаба у больных РА, в том числе с неадекватным ответом на базисные препараты, оказывает выраженный продолжительный клинико-лабораторный эффект. Подобная терапия позволяет снизить риск ранней инвалидизации, улучшить качество жизни пациентов и отдаленный прогноз заболевания.

Литература

1. Насонов Е. Л. Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) // Русский медицинский журнал. 2006. 25; 1778–1782.
2. Насонов Е. Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита — взгляд в 21 век. Клин: Медицина. 2005. 6: 8–12.
3. Насонов Е. Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы // РМЖ. 2006. 14 (8); 573–577.
4. Browning J. L. B cell move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment // Nature Rev. 2006. 5: 564–576.
5. Bizzaro N., Tozzoli R., Shoenfeld Y. Are we at stage to predict autoimmune rheumatic diseases? // Arthritis Rheum. 2007. 56: 1736–1744.
6. Hansen A., Lipsky P. E., Dorner T. B cell lymphoproliferation in chronic inflammatory rheumatic diseases // Nature Clin Pracr Rheumatol. 2007; 3: 561.
7. Youinou P., Jamin C., Saraux A. B-cell: a logical target for treatment of rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol. 2007. 25: 318–328.
8. Edwards J. C. W., Cambridge G., Leandro M. J. B cell depletion therapy in rheumatic disease // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006. 20: 915–928.

И. Г. Салихов, доктор медицинских наук, профессор Л. И. Мясоутова М. Ю. Бадеева Э. Р. Кириллова, кандидат медицинских наук С. А. Лапшина, кандидат медицинских наук Р. Д. Абдракипов КГМУ, Казань

Особые указания

У каждого второго во время капельницы, особенно при первых введениях, развивается неприятное состояние – инфузионная реакция, когда пациент ощущает резко нахлынувшую слабость до «трясучки», с тошнотой и головной болью, в некоторых местах начинает зудеть кожа и может быстро появиться сыпь, из-за спастического сокращения дыхательных путей трудно дышать.

Если, несмотря на предварительное введение лекарственных средств – премедикацию, развилась тяжелая инфузионная реакция, то на время прекращается введение ритуксимаба, дополнительно внутривенно вводятся вспомогательные препараты, и при нормализации состояния продолжают капельное введение ритуксимаба, но скорость падения капель уменьшаю вдвое.

Как правило, к следующей капельнице интенсивность реакции снижается, а последнюю 8-ую капельницу 99% пациентов переносят без реакции. Тем не менее, всегда перед введением ритуксимаба профилактически вводятся препараты, предотвращающие аллергические проявления, болевой синдром и повышение температуры.

Ритуксимаб (Rituximab)

Частота возникновения побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥1/10000 и < 1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Препарат Ритуксимаб при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотепапия / поддерживающая терапия

Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Ритуксимаб.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто — боли в месте инъекции.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, тревога, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.

Нарушения психики: нечасто — нервозность, депрессия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG).

* — частота указана только для побочных реакций ≥ 3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FO при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб.

* — частота указана на основании наблюдений при терапии рецедивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.

** — длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченых пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены нежелательные явления, встречающиеся при терапии ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септициемия, легочная инфекция, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, гриппоподобное заболевание, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета. Профиль безопасности препарата Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по схеме МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата Ритуксимаб с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Инфузионные реакции

Монотерапия препаратом Ритуксимаб (в течение 4 недель)

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение артериального давления, лихорадку, зуд крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме: R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме: R-FC при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Ритуксимаб отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% пациентов. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Ритуксимаб) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции

Монотерапия препаратом Ритуксимаб (в течение 4 недель)

Препарат Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% пациентов и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов.

Поддерживающая тепапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии препаратом Ритуксимаб наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года. Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкннской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.

Препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкннской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

При терапии препаратом Ритуксимаб по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля пациентов с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55,4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45,5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP, чем в группе CHOP и составила 4,5%. У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%.

Со стороны системы крови

Монотепапия препаратом Ритуксимаб (в течении 4 недель)

Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% пациентов, тяжелая нейтропения — у 4,2% пациентов и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) — у 1,1% пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% пациентов, а нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших препарат Ритуксимаб. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой и составила <1%. Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Ритуксимаб потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.

Препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Тяжелая нейтропения и лейкопения: у пациентов, получавших препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченом хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших препарат Ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом и у ранее нелеченых пациентов после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением и более поздними сроками манифестации.

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 11% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия препаратом Ритуксимаб (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8%. Наиболее часто встречаются повышение и понижение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.

Поддерживающая терапия (нехолжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у пациентов, получавших препарат Ритуксимаб, и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% пациентов, не получавших препарат Ритуксимаб, и у 3% пациентов, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у <1%, ишемия миокарда у <1%).

Препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R -СНОР при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше и составила 6,9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Ритуксимаб, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).

Нервная система

Препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

У пациентов (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов в группе CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Ритуксимаб, медиана уровня IgG последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана уровня IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Ритуксимаб. У 60% пациентов, получавших препарат Ритуксимаб в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Ритуксимаб через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Особые категории пациентов

Монотерапия препаратом Ритуксимаб (в течение 4 недель)

Пожилой возраст (≥65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательный реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

Пожилой возраст (от 65 лет и старше): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Сведения о пострегистрационном применении препарата Ритуксимаб при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.

Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Ритуксимаб.

У пациентов, получивших лечение препаратом Ритуксимаб, наблюдались случаи обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РЯЕ8)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушения зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, гипертония, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вируса гепатита В (в большинстве случаев при комбинации ритуксимаба и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких тяжелых вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, Varicella zoster, Herpes simplex), полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С. При назначении ритуксимаба по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Калоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации препарата Ритуксимаб с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения препарата Ритуксимаб; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Взаимодействие

Ритуксимаб входит в множество лекарственных комбинаций, которые изучаются в клинических исследованиях не только на эффективность, но и безопасность для пациентов. Для лечения онкогематологических процессов рекомендуются определенные – стандартные комбинации, в которых минимально совпадает токсичность при максимальной результативности каждого препарата в отдельности. Для капельного введения ритуксимаба используются специальные системы, поскольку молекулы лекарства соединяются с материалом обычных капельниц.

Фертильность, беременность и лактация

На беременных и кормящих, как и на детях, противоопухолевые лекарства не изучаются. В доклинических исследованиях, конечно, могут проводиться эксперименты с беременными животными, но совпадение реакций у животных и человека абсолютно не гарантируется.

Иммуноглобулины G способны проходить в грудное молоко и плод, у случайно забеременевших на фоне лечения МАБ анализы крови новорожденных демонстрировали снижение числа В-лимфоцитов.

Женщинам репродуктивного возраста настоятельно рекомендуется предохранение во время терапии и не менее года после её завершения.