Фармакологические свойства препарата Тейкопланин
Гликопептидный антибиотик с бактерицидным действием. Образует комплекс с ацил-D-аланил-D-аланином мукопептида бактериальной мембраны, блокирует ее формирование, подавляет образование сферопластов. Хорошо всасывается после в/м введения, биодоступность — около 90%, в крови на 90–95% связывается с белками плазмы крови. Очень медленно проникает в ткани и органы. Период полувыведения — 150 ч. Выводится преимущественно почками (до 80%). Активен в отношении золотистого и коагулазонегативных стафилококков (включая резистентные к метициллину и другим β-лактамным антибиотикам), стрептококков, энтерококков (включая Enterococcus faecium), Listeria monocytogenes, микрококков, коринебактерий группы JK, грамположительных анаэробных бактерий, включая Clostridium difficile, и пептококков. Резистентность к антибиотику развивается медленно, перекрестная устойчивость с антибиотиками других групп отсутствует.
Проблемы современной антибактериальной терапии объясняют возросший интерес к гликопептидным антибиотикам, активным против наиболее устойчивых грамположительных кокков: метициллинрезистентных стафилококков, пенициллинрезистентных пневмококков и энтерококков.
Целью настоящего исследования был анализ клинической, микробиологической эффективности и переносимости лекарственного средства тейкопланина. Под наблюдением находились 42 пациента, которым антибиотик назначали в режимах эмпирической и целенаправленной терапии или с целью антибиотикопрофилактики. Все пациенты получали тейкопланин внутривенно.
Длительность терапии составила от 7 до 28 сут, антибиотикопрофилактики — 24 или 48 ч. У всех пациентов, которым антибиотик назначали с лечебной целью, имелись признаки инфекционного процесса: температура тела выше 37,5°С в течение 2 сут и более, воспалительные изменения в гемограмме и документально подтвержденные очаги инфекции.
В режиме эмпирической антибактериальной терапии тейкопланин назначали при инфекциях, устойчивых к метициллинрезистентным стафилококкам, пенициллинрезистентным пневмококкам, энтерококкам: внутрибольничная пневмония, абсцессы брюшной полости, инфицированные пролежни, послеоперационные раны, инфекции сосудов, инфицированные тромбозы артериовенозной фистулы. После выделения из крови штаммов микроорганизмов, чувствительных к тейкопланину, 9 человек получали его в режиме целенаправленной этиотропной терапии. Троим пациентам тейкопланин был назначен с целью антибиотикопрофилактики раневой инфекции при оперативных вмешательствах, в том числе кардиохирургических. Для контроля побочных и нежелательных реакций после приема тейкопланина проведен лабораторный мониторинг. У пациентов исследовали лабораторные показатели до назначения антибиотиков, через 72 ч после введения первой дозы и по завершении курса антибактериальной терапии.
Достижения современной медицины в области хирургии, кардиологии, трансплантологии, онкологии, реаниматологии стали причинами агрессивной антибиотикотерапии и увеличения числа пациентов с высоким риском развития тяжелых, в том числе и нозокомиальных инфекций, что привело к увеличению заболеваемости инфекциями, вызванными грамположительными микроорганизмами [I]. Инфекции могут проявляться очень разнообразно, поражая кожу, мягкие ткани, верхние и нижние дыхательные, мочевыводящие пути, костную и соединительную ткань. Все чаще регистрируют инфекции, вызванные грамположительными микроорганизмами, которые связаны с имплантацией протезов, катетеризацией магистральных сосудов, приводящие к сепсису, эндокардиту. Появились и распространились штаммы Staphylococcus aureus (MRSA) и коагулазонегативные стафилококки, резистентные к метициллину (MRSE), характеризующиеся устойчивостью ко всем р-лактамным антибиотикам и, как правило, аминогликозидам, фторхинолонам, рифампицину. В этой ситуации гликопептиды являются лекарственными средствами выбора, сохраняющими активность в отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков [2].
Другой проблемой современной антибактериальной терапии является увеличение резистентности Streptococcus pneumoniae к пенициллину, цефалоспоринам, макролидам, котримоксазолу. Гликопептидные антибиотики являются средствами выбора при лечении инфекций, вызванных штаммами пневмококков со множественной резистентностью [3].
Все чаще возникают сложности при лечении энтерококковых инфекций мочевыводящих путей, раневого сепсиса, эндокардита, частота которых в отделениях реанимации и интенсивной терапии в последние годы значительно увеличилась. Ванкомицин до настоящего времени рассматривали как средство выбора при тяжелых энтерококковых инфекциях, однако его широкое применение в клинической практике стало причиной обмена генетическими элементами между штаммами энтерококков и развития резистентности микроорганизмов к нему. С 1987 г. отмечается четкая тенденция к увеличению частоты выделения ванкомицинрезистентных штаммов энтерококков (VRE).
Например, в больницах США с 1989 по 1993 г. она увеличилась с 0,3 до 7,9%, а в отделениях реанимации — до 13,6% [4, 5].
Таким образом, указанные проблемы антибактериальной терапии являются причиной интереса к гликопептидным антибиотикам, активным в отношении метициллинрезистентных стафилококков, пенициллинрезистентных пневмококков и энтерококков [6].
На фармацевтическом рынке Республики Беларусь существует 2 представителя класса гликопептидов: ванкомицин и тейкопланин. Природный антибиотик ванкомицин хорошо известен врачам, поскольку применяется для лечения инфекций с 1958 г. Однако токсичность (нефрои ототоксичность, транзиторная нейтропения, аллергические реакции, флебиты) и проблемы переносимости (покраснение верхнего плечевого пояса при внутривенном введении) ванкомицина лимитируют и затрудняют его использование у тяжелых пациентов [7]. Другим лекарственным средством с определенными преимуществами перед ванкомицином является тейкопланин — антибиотик, синтезированный и впервые примененный в клинической практике в Италии в 1988 г.
Антимикробная активность тейкопланина. Тейкопланин обладает активностью в отношении грамположительных аэробных и анаэробных бактерий (Staphylococcus spp., включая метициллинрезистентные штаммы, Streptococcus spp., Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Peptostreptococcus spp., Corynebacterium jeikeium, Propionibacterium acnes, Clostridium spp., включая С. difficile). Механизм действия тейкопланина связан с ингибированием 2-го этапа образования пептидогликана и подавлением синтеза клеточной стенки бактерий [8].
Тейкопланин по многим характеристикам близок к ванкомицину, но in vitro в 2—4 раза более активен против метициллинчувствительных и метициллинрезистентных штаммов Staphylococcus aureus, энтерококков, стрептококков (табл. 1) [9]. Антибиотик способен подавлять штаммы Enterococcus faecalis, резистентные к ванкомицину, актуальность которых постоянно возрастает [9].
Фармакокинетика тейкопланина. Биодоступность тейкопланина при внутримышечном введении составляет около 90%. Наибольшие различия в фармакокинетике двух указанных антибиотиков имеются в степени связывания с белками плазмы и скорости элиминации. Тейкопланин почти полностью (95%) связывается с белками плазмы, в то время как у ванкомицина этот показатель составляет около 55%. Тейкопланин за счет большей липофильности лучше проникает в ткани и фагоцитирующие клетки. Период полувыведения тейкопланина составляет 40—120 ч, что позволяет применять его 1 раз в сутки (табл. 2) [10—12].
Переносимость тейкопланина. По переносимости тейкопланин имеет ряд преимуществ перед ванкомицином: частота побочных эффектов не превышает 10%, у ванкомицина — 20—40% и зависит от степени чистоты препарата (лучше переносится хроматографически очищенный) и тяжести состояния пациента. Тейкопланин не вызывает развитие синдрома «красного человека» — гиперемии кожи и болезненных ощущений при внутривенном введении препарата быстрее, чем 1 г за 1 ч инфузии. Частота встречаемости нефротоксических эффектов в контролируемых исследованиях при дозе 6 мг/кг составила не более 0,6%. Ото токсические эффекты отмечались только при комбинации с аминогликозидами. Тейкопланин можно вводить как внутривенно, так и внутримышечно. При внутримышечном введении он не вызывает болезненность и развитие некрозов в области введения [10, II].
В практике мирового здравоохранения имеется большой опыт применения тейкопланина для лечения инфекций кожи и мягких тканей, костей и суставов, псевдомембранозного колита (Clostridium difficile) [13]. Проведенные в разных странах Европы исследования по лечению инфекционного эндокардита тейкопланином показали его высокую эффективность [14—16]. Однако на сегодняшний день антибиотик остается «новым» для практикующих врачей в республике.
Положительные свойства тейкопланина послужили основанием для его введения в формулярный список РНПЦ «Кардиология» в 2011 г., 4-й городской клинической больницы им. Н. Е. Савченко — в 2012 г.
Цель настоящего исследования — анализ клинической, микробиологической эффективности, а также переносимости тейкопланина при режимах эмпирической и целенаправленной антибактериальной терапии и антибиотикопрофилактике инфекционных осложнений при оперативных вмешательствах.
Материал и методы
Под наблюдением в 4-й городской клинической больнице им. Н. Е. Савченко Минска и в РНПЦ «Кардиология» находились 42 пациента, которым тейкопланин назначали в режимах эмпирической и целенаправленной антибактериальной терапии или с целью антибиотикопрофилактики инфекционных осложнений при оперативных вмешательствах (табл. 3). Среди обследованных пациентов были 23 (54,8%) мужчины и 19 (45,2%) женщин, средний возраст 61 [59—71] год.
Адекватность стартового режима терапии оценивали через 72 ч, эффективность — после окончания курса лечения (через 7—28 сут в зависимости от нозологической формы). Терапию считали эффективной в следующих случаях: через 72 ч после первого введения антибиотика у пациента улучшалось общее самочувствие, уменьшались признаки интоксикации, снижалась температура тела, уменьшались воспалительные изменения; по окончании курса лечения у пациентов наблюдалась стойкая положительная клинико-лабораторная динамика заболевания, констатировали факт санации очага инфекции; в послеоперационный период не было инфекционных осложнений.
Все пациенты получали «Тейкопланин-тф» (СООО «ТрайплФарм», Республика Беларусь) внутривенно. Длительность курса терапии составила от 7 до 28 сут, антибиотикопрофилактики — 24 или 48 ч (для кардиохирургических пациентов) после окончания операции.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью программ EXCEL 2007, STAT1ISTICA 6.1 («StatSoft», США). Соответствие распределения признаков закону нормального распределения устанавливали с использованием критерия Шапиро—Уилка. При нормальном распределении данные сравнивали посредством критерия Стьюдента, в противном случае— при помощи критерия Манна—Уитни. Количественные показатели в зависимости от вида распределения представляли в виде среднего значения (М) и среднего квадратического отклонения (s) либо в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха [LQ—UQ].
Для сравнения количественных данных в зависимости от вида их распределения использовали параметрические и непараметрические методы статистики. Различия считали статистически значимыми при Р<0,05 [17, 18].
Таким образом, на современном этапе развития отечественного здравоохранения, когда отмечается увеличение числа пациентов с высоким риском инфицирования грамположительными микроорганизмами, необходимо обратить внимание на возрастающую роль полирезистентных проблемных возбудителей (стафилококки и энтерококки) инфекционных осложнений и сепсиса. В этой ситуации тейкопланин можно применять в качестве антибактериального лекарственного средства.
ЛИТЕРАТУРА 1.Vincent J. L., Bihari D. J., Suter P. M., et al. // JAMA.— 1995.— Vol. 274.— P. 639—644. 2.Duckworth G. L. // Br. Med. J.— 1993.— Vol. 307.— P. 1049—1052. 3.Klugman K. P. // Eur. J. Clin. Microb. Inf. Dis.— 1994.— Vol. 13.— P. 1—2. 4.National Nosocomial Infections Surveillance System participating hospitals. CDC. Nosocomial enterococci resistant to vancomycin.— United States, 1989—1993. 5.Zeckel M. L. // J. Chemother.— 1997.— Vol. 9.— P. 311—335. 6.Felmingham D. // Antibiotics and Chemotherapy / Ed. p. O. Grady, H. P. Lambert, R. G. Finch, D. Greenwood.— New York, 1997.— P. 363—368. 7.Козлов С. H., Страчунский Л. С. Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей.— М., 2009. 8.Яковлев С. В. // Антибиотики и химиотерапия.— 1999.№ 2.— С. 3—8. 9.Spencer R. C., Goering R. // Int. J. Antimicrob. Agents.—1995.Vol.5.— P. 169—177. 10.Рациональная антимикробная фармакотерапия: Рук. для практикующих врачей / Под общ. ред. В. П. Яковлева, С. В. Яковлева.— М., 2003. (Рациональная фармакотерапия: Серия руководств для практикующих врачей. Т. 2). 11.Parenti F., Schito G. C., Couvalin P. // J. Chemother-.— 2000.Vol. 12 (Suppl. S).— P. S—14. 12.Harding I., Sorgel F. // Ibid.— P. 15—20. 13.Naber C. K., Erbel R, Baddour L. M., Horstkotte D. // Int. J. Agents.— 2007.— Vol. 29.— P. 262—265. 14.Wilson A. P., Gaya H. // J. Antimicrob. Chemother.— 1996.Vol. 38.— P. S07—S21. 15.Murdoch D. R., Corey G. R., Hoen B., et al. //Arch. Int. Med.— 2009.— Vol. 169.— P. 463—473. 16.Brogden R. N., Peters D. H. // Drugs.— 1994.— Vol. 47.— P. 823—854. 17.Мамаев А. H. Основы медицинской статистики.— М., 2011. 18.Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STAT15TICA.— M, 2002.
Поступила 04.04.14.
Адрес для корреспонденции: Самсон Алла Алексеевна. 4-я городская клиническая больница имени Н. Е. Савченко. 220036, г. Минск, ул. Р. Люксембург, 110; сл. тел. (8-017) 208-95-74.
Ключевые слова:
гликопептиды, грамположительные микроорганизмы, стафилококковая инфекция, тейкопланин, энтерококковая инфекция
Автор(ы):
Самсон А. А., Булгак А. Г., Торопилов Д. М., Янушко В. Я.
Медучреждение: 4-я городская клиническая больница им. Н. Е. Савченко, РНПЦ «Кардиология» Минздрава Республики Беларусь
Применение препарата Тейкопланин
В/м, в/в (болюсно или капельно). Начальная доза для взрослых: в/в по 400 мг 1–2 раза в сутки в течение первых 1–3 дней, затем — 200–400 мг в сутки в/в или в/м. При ожогах и эндокардите поддерживающая доза — до 12 мг/кг в сутки. При псевдомембранозном колите — по 200 мг 2 раза в сутки. Для профилактики инфекционных осложнений при ортопедических или челюстно-лицевых операциях во время наркоза вводят в/в однократно в дозе 400 мг. Начальная доза для детей в возрасте от 2 мес до 16 лет составляет 10 мг/кг в/в через 12 ч 3 раза, затем 6–10 мг/кг 1 раз в сутки в/в или в/м; в возрасте до 2 мес — 16 мг/ кг (в виде 30-минутной в/в инфузии) в первый день, поддерживающая доза — 8 мг/кг 1 раз в сутки в/в. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы начинается с 4-го дня для поддержания концентрации в сыворотке крови на уровне 10 мг/л. При клиренсе креатинина 40–60 мл/ мин поддерживающая доза или наполовину снижается или вводится 1 раз в 2 дня. Пациентам с клиренсом креатинина менее 40 мл/мин или находящимся на гемодиализе вводят 1/3 дозы ежедневно или 1 раз в 3 дня.
ТЕЙКОПЛАНИН (Teicoplanin)
Препарат ТЕЙКОПЛАНИН вводится парентерально (внутривенно или внутримышечно). Внутривенное (в/в) введение может быть осуществлено путем либо в/в инъекции в течение 3-5 минут, либо — в/в инфузии в течение 30 минут. У новорожденных препарат должен вводиться только в виде внутривенной инфузии.
Режим дозирования у взрослых и подростков 16-18 лет с нормальной функцией почек
Лечение инфекций, вызываемых чувствительными к препарату грамположительными бактериями (эндокардит; септицемия; инфекции костей и суставов; инфекции нижних дыхательных путей; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции мочевыводящих путей)
Для умеренно-тяжелых инфекций кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, инфекций нижних дыхательных путей начальная доза тейкопланина составляет 400 мг однократно в/в в первый день с последующей поддерживающей дозой 200 мг однократно в сутки в/в или внутримышечно (в/м).
Для лечения тяжелых инфекций костей и суставов, септицемии, эндокардита начальная доза составляет 400 мг в/в каждые 12 часов для первых трех доз с последующей поддерживающей дозой 400 мг в/в или в/м один раз в сутки. При тяжелых инфекциях минимальная концентрация в сыворотке крови не должна быть ниже 10 мг/л.
Максимальные концентрации, определяемые через 1 час после в/в введения 400 мг, обычно находятся в интервале от 20 до 50 мг/л.
В отдельных случаях (у ожоговых пациентов или у пациентов с эндокардитом) поддерживающая доза может составлять до 12 мг/кг массы тела в сутки. Стандартные дозы 200 мг и 400 мг соответствуют дозам 3 мг/кг и 6 мг/кг массы тела. У пациентов с массой тела более 85 кг рекомендуется скорректировать дозу препарата с учетом массы тела, придерживаясь такой же терапевтической схемы: умеренно-тяжелые инфекции 3 мг/кг, тяжелые инфекции 6 мг/кг.
Пациенты с перитонитом, развившимся, как осложнение непрерывного амбулаторного перитонеального диализа
После однократной нагрузочной дозы 400 мг внутривенно, в первую неделю вводят по 20 мг/л в каждый резервуар с раствором для перитонеального диализа, во вторую неделю вводят по 20 мг/л в каждый второй резервуар с раствором для перитонеального диализа, в третью неделю вводят по 20 мг/л в резервуар с раствором для перитонеального диализа для ночного диализа.
Антимикробная профилактика при хирургических операциях в ортопедии,
при
стоматологических операциях (например, профилактика эндокардита у пациентов с искусственными клапанами сердца):
400 мг тейкопланина (или 6 мг/кг при массе пациента более 85 кг) в виде в/в однократной инъекции во время вводного наркоза.
Псевдомембранозный колит, вызванный С.difficile:
200 мг тейкопланина перорально два раза в день.
Режим дозирования у детей
Дети старше 2 месяцев до 16 лет:
для большинства грамположительных инфекций рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/кг массы тела в/в с интервалом 12 часов для первых трех доз с переходом на поддерживающую дозу 6 мг/кг массы тела, вводимую в/м или в/в один раз в сутки.
При тяжелых инфекциях и нейтропении рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/кг массы тела в/в с интервалом 12 часов для первых трех доз с переходом на поддерживающую дозу 10 мг/кг массы тела, вводимую в/в один раз в сутки.
Дети младше 2 месяцев, включая новорожденных:
рекомендуемая начальная доза составляет 16 мг/кг массы тела в/в в первый день с переходом на поддерживающую дозу 8 мг/кг массы тела в/в один раз в сутки. В/в введение должно осуществляться методом в/в инфузии в течение 30 минут.
Режим дозирования у пациентов пожилого возраста
При нормальной функции почек коррекции режима дозирования не требуется.
Режим дозирования у взрослых с почечной недостаточностью
До 4 дня лечения тейкопланином коррекции режима дозирования не требуется. Начиная с четвертого дня, вводимая доза должна поддерживать концентрацию тейкопланина в сыворотке на уровне 10 мг/л.
При умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 40- 60 мл/мин): поддерживающая доза должна быть уменьшена в два раза, либо путем введения прежней дозы один раз в два дня, либо введения половинной дозы один раз в сутки.
При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 40 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе: поддерживающая доза должна быть уменьшена в три раза, либо путем введения прежней дозы каждый третий день, либо введения 1/3 прежней дозы один раз в сутки. Тейкопланин не выводится при гемодиализе.
Продолжительность лечения
Ответная терапевтическая реакция у большинства пациентов с инфекциями, вызванными чувствительными к антибиотику возбудителями, наблюдается в течение 48-72 часов после начала введения препарата. Общая продолжительность лечения определяется индивидуально и зависит от типа и тяжести инфекции и клинической реакции конкретного пациента. При эндокардите и остеомиелите рекомендуется лечение в течение 3 недель или более; при этом препарат ТЕЙКОПЛАНИН не должен вводиться более 4-х месяцев.
Приготовление раствора
3,2 стерильной воды нужно медленно ввести во флакон препарата Тейкопланин, осторожно покачивая флакон до тех пор, пока порошок полностью не растворится, избегая при этом образования пены. Очень важно, чтобы весь препарат был растворен, даже та его часть, которая находится около пробочки.
При взбалтывании раствора образуется пена, которая затрудняет извлечение необходимого объема раствора. Однако, если тейкопланин полностью растворен, пена не изменяет концентрацию оставшегося раствора 200 мг в 3,2 мл во флаконе препарата ТЕЙКОПЛАНИН 200 мг и 400 мг в 3,2 мл во флаконе препарата ТЕЙКОПЛАНИН 400 мг. Если раствор получится пенистым, тогда следует оставить его постоять, примерно 15 минут для уменьшения количества пены.
Следует медленно извлекать раствор тейкопланина из флакона, стараясь извлечь его полностью, проколов иглой середину резиновой пробочки. Воспроизведенный раствор будет содержать 200 мг тейкопланина в 3,2 мл во флаконе препарата ТЕЙКОПЛАНИН 200 мг и 400 мг в 3,2 мл во флаконе препарата ТЕЙКОПЛАНИН 400 мг.
Важно, чтобы приготовление раствора проводилось правильно, и раствор тщательно извлекался из флакона; неправильное приготовление раствора может привести к введению меньшей дозы, чем требуется.
Приготовленный раствор является изотоническим и имеет pH 6,5-7,5. Приготовленный раствор может быть непосредственно введен путем инъекции или дополнительно разведен 0,9 % раствором натрия хлорида, раствором Рингера, раствором Хартмана, 5 % раствором декстрозы, раствором для перитонеального диализа, содержащим 1,36
% или 3,86 % декстрозы.
Побочные эффекты препарата Тейкопланин
Тошнота, рвота, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, почечная недостаточность, повышение уровня сывороточного креатинина, гиперемия лица, ощущение приливов, головокружение, головная боль, снижение слуха, шум в ушах, вестибулярные нарушения, эксфолиативный дерматит, токсический некроз кожи, синдром Стивенса – Джонсона, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия, аллергические реакции (сыпь, зуд, крапивница, лихорадка, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок); местные проявления: боль в месте инъекции, эритема, тромбофлебит (при в/в введении), абсцесс в месте в/м введения.
