Пролактинома гипофиза: симптомы у женщин, лечение, прогноз, диагностика

Пролактинома – доброкачественное образование, развивающееся в передней доле гипофиза и продуцирующее гормон пролактин в высокой концентрации. Согласно статистике, эта гормонально-активная опухоль значительно чаще развивается у женщин репродуктивного возраста. Размер микропролактиномы, как правило, составляет порядка 2-3 мм. Диаметр макропролактиномы превышает 1 см.

Как правило, у пациентов мужского пола выявляются макропролактиномы, у больных женского пола – микропролактиномы.

Что такое пролактинома

Пролактинома — это доброкачественное новообразование, которое локализуется в передней доле гипофиза в головном мозге, которое продуцирует пролактин. Такая проблема может возникать намного чаще у женского населения, нежели у представителей сильной половины человечества. Довольно редко такие новообразования подвергаются малигнизации.

Пролактин в норме у женщин стимулирует лактацию для установления и пролонгирования грудного вскармливания, регулирует выработку эстрогенов, имеет влияние на овариально-менструальный цикл и овуляцию. В норме в небольших количествах пролактин вырабатывается и у мужчин. Вместе с лютеинизирующим (ЛГ) и фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) пролактин регулирует функционирование репродуктивной системы в виде синтеза тестостерона, влияния на активность сперматозоидов.

• Что провоцирует аденома гипофиза (пролактинома) у женщин?
  Избыточное количество пролактина, которое наблюдается при его избыточном синтезе новообразованием, вызывает угнетение эстрогеногенеза, то есть, снижение синтеза эстрогенов. Это провоцирует нарушения овариально-менструального цикла, которые характеризуются ановуляцией (отсутствием овуляции). Также дефицит эстрогенов приводит к отсутствию пролиферативных изменений в эндометрии (гипоплазия эндометрия), что также негативно влияет на способность оплодотворенной яйцеклетки имплантироваться в стенку матки. Это чревато бесплодием.
• Что провоцирует пролактинома гипофиза у мужчин?
  Пролактинома у мужчин может вызывать эректильную дисфункцию, увеличение молочных желез в размере (гинекомастия), отсутствие полового влечения.

Виды аденомы гипофиза

Для классификации доброкачественных образований гипофиза существуют различные критерии.

По размеру:

• микроаденома – величина опухоли до 10 мм;
• мезоаденома – опухоль размером от 10 мм до 20 мм, расположенная в пределах турецкого седла;
• макроаденома – опухоль величиной от 10 мм до 30 мм, или выходящая за границы турецкого седла;
• гигантская аденома – опухоль более 30 мм.

В упрощенной классификации мезо- и гигантские аденомы относят к средним и гигантским макроаденомам соответственно.

По характеру распространения:

• эндоселлярная (интраселлярная) – опухоль не выходит за границы турецкого седла;
• эндосупраселлярная – аденома растет вверх за пределы турецкого седла по направлению к перекресту зрительных нервов;
• эндолатероселлярная – распространение новообразования в кавернозные синусы путем прорастания боковой стенки турецкого седла;
• эндоинфраселлярная – аденома гипофиза растет книзу из турецкого седла.

Опухоль, растущая в разных направлениях, называется эндо-супра-инфра-латероселлярной.

По происхождению:

• первичные опухоли;
• вторичные, развившиеся вследствие гипофункции периферических эндокринных желез;
• аденомы, обусловленные нарушением работы гипоталамуса, а также продукцией рилизинг-гормонов в эктопических образованиях, находящихся в неэндокринных органах.

По гормональной активности аденомы гипофиза делятся на активные (около 60 % аденом) и неактивные (примерно 40 %). Гормонально активные опухоли, исходя из вида продуцируемых ими гормонов, подразделяются на:

• соматотропиномы;
• кортикотропиномы;
• тиреотропиномы;
• пролактиномы.

Также выделяют гонадотропиномы, которые чаще всего не влияют на гормональный фон, так как продуцируют биологически неактивные гормоны. Однако иногда эти опухоли вырабатывают активные формы фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов.

Встречаются смешанные опухоли, продуцирующие более одного вида гормонов.

Причины развития пролактиномы

Причины, по которым формируется пролактин-секретирующая опухоль гипофиза, на данный момент до конца не изучены.

Среди таких провоцирующих факторов можно выделить следующие:

• Наследственная предрасположенность. Ученые в области эндокринологии проследили связь формировании аденом гипофиза с такой генетической проблемой, как множественная эндокринная неоплазия.
• Черепно-мозговые травмы.
• Нейроинфекции, например, нейросифилис, туберкулез, менингит и другие.
• Внутриутробное воздействие на плод неблагоприятных факторов.

Повышенный пролактин у женщин. Причины

Выделяют ряд причин, при которых гормон пролактин у женщин повышен:

1. Физиологические. Повышенное содержание пролактина у женщин в данном случае обусловливается суточными ритмами секреции гормонов, беременностью, лактацией, увеличение физической нагрузки, интимной близостью. Некоторые оперативные вмешательства также способны вызывать признаки повышенного пролактина у женщин (например, частые выскабливания матки).
2. Ятрогенные. Некоторые лекарственные препараты способны вызывать гиперпролактиемию. К ним относятся: антидепрессанты, нейролептики, эстрогены в повышенной дозировке, гипотензивные средства, оральные контарцептивы и некоторые другие.
3. Патологические причины. Повышенный уровень пролактина у женщин встречается при таких патологических состояниях, как опухоли гипофиза, почечная и печеночная недостаточность, цирроз печени, синдром поликистозных яичников, заболеваниях щитовидной железы, туберкулез легких, опухолевые заболевания гипоталамуса, недостаток витамина B6, радиоактивное облучение, сдавление гипофиза.Особо стоит отметить, что причиной повышения уровня пролактина могут быть хронические стрессовые состояния и постоянные нарушения сна (например, бессонница).

Симптомы пролактиномы

Стоит выделить общие симптомы, которые могут проявляться как у мужчин, так и у женщин, а также симптомы, характерные для каждого пола. Пролактинома гипофиза: симптомы общего плана.

Чем крупнее опухолевое образование, тем более выраженной будет клиническая симптоматика патологического процесса. Также помимо гормонального воздействия на организм опухоль может давить на предлежащие органы и ткани, нарушая их работу.

Общие симптомы пролактиномы:

• Головные боли;
• Головокружение;
• Раздражительность;
• Депрессивные расстройства;
• При вовлечении в процесс зрительных нервов могут возникать выпадение полей зрения, двоение предметов, полная потеря зрения.

Симптомы пролактиномы у женщин

Признаки пролактиномы у женщин:

• Разнообразные нарушения овариально-менструального цикла;
• Ановуляция (отсутствие овуляции), в результате чего развивается бесплодие;
• Галакторея (выделение молока из молочных желез) без наличия беременности;
• Мастопатия;
• Остеопороз;
• Отеки различной степени выраженности.

Пролактинома: симптомы у мужчин

Пролактинома гипофиза у мужчин может характеризоваться наличием следующей клинической симптоматики:

• Бесплодие, которое развивается на фоне угнетения сперматогенеза гиперпролактинемией, а также снижения синтеза тестостерона;
• Эректильная дисфункции, проблемы в половой жизни;
• Депрессивные расстройства;
• Увеличение молочных желез в размерах с выделением из них молока;
• Атрофические процессы в яичках;
• Мышечная слабость, атрофические изменения;
• Хрупкость костных элементов;
• Снижение роста волос на лице.

Терапия состояния

Перед лечением важно выяснить, носит изменение количества гормона физиологический или патологический характер. Для этого врач назначит мониторинг показателей. Кроме этого, установить истинную причину изменений помогает анамнез. Если гормональному скачку предшествовали интенсивные физические нагрузки, активные занятия спортом, психоэмоциональное потрясение, то можно говорить о временном дисбалансе, который организм компенсирует самостоятельно.

Если речь идет о патологических процессах, то, как понизить пролактин у мужчин, знает врач-эндокринолог. В клинике Dr. AkNer вы сможете пройти в комплексное обследование и лечение. При необходимости к терапии будут привлечены андролог и репродуктолог.

Если проблема вызвана патологиями внутренних органов (почек, печени, щитовидной железы), потребуются консультации соответствующих специалистов. При обнаружении аденомы или опухоли гипофиза необходима помощь онколога.

В большинстве случаев компенсация завышенного пролактина у мужчин выполняется медикаментозно. Для коррекции в каждом случае индивидуально разрабатывается антипролактиновая терапия. Она требует постоянного мониторинга уровня гормонов под наблюдением специалиста.

Диагностика

• Рентгенография черепа.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ) позволяет идентифицировать пролактиномы, уточнить их размеры и топографическое расположение относительно различных структур головного мозга.
• Выполнение определения уровня пролактина в крови. Такое исследование стоит выполнять трижды для исключения воздействия на уровень пролактина различных факторов, например, стресса. Уровень пролактина при пролактиноме составляет более 200 нг/мл.
• Проведение стимуляционных проб. Наиболее корректной и показательной пробой является тест с тиролиберином. При физиологическом состоянии организма при введении такого вещества внутривенно наблюдается увеличение уровня пролактина примерно в два раза. При наличии пролактиномы уровень данного гормона может либо вообще не измениться, либо нарасти, но менее, чем в два раза.
• При подозрении на остеопороз назначается проведение денситометрии.
• При нарушениях со стороны зрения назначается консультация и дополнительная диагностика у офтальмолога.
• При наличии неврологической симптоматики проводится консультация невролога. При наличии показаний проводится дополнительная диагностика.

Если присутствуют выраженные признаки пролактиномы, а также высокие показатели пролактина в крови, то необходимо проведение дополнительной диагностики для исключения других причин для соответствующих клинических проявлений.

К таким состояниям можно отнести:

• Беременность;
• Гипотиреоз;
• Острая или хроническая почечная, печеночная недостаточность;
• Прием лекарственных средств, стимулирующих выработку пролактина.

Проблемные вопросы диагностики и лечения пролактином

Пролактиномы составляют до 40–50% всех аденом гипофиза и до 80% функционирующих аденом гипофиза [1]. По данным аутопсии, клинически бессимптомные аденомы гипофиза встречаются у 1,5–26,7% лиц, из них 42% представлено пролактиномами. Распространенность пролактином варьирует от 100 до 755 случаев на 1 млн взрослого населения, заболеваемость колеблется от 6 до 10 новых случаев на 1 млн населения в год. Наиболее часто заболевание встречается в возрасте от 20 до 50 лет, соотношение мужчин и женщин среди пациентов составляет 1:10, для больных старше 50 лет указанная зависимость от пола исчезает [2]. У женщин чаще диагностируются микропролактиномы (59%), у мужчин — макропролактиномы (71%) на стадии средних (от 26 до 35 мм) и больших (от 36 до 59 мм в диаметре) опухолей с развитием неврологических нарушений [3]. Предполагается, что размеры аденом гипофиза и агрессивность их роста определяются не столько длительностью заболевания на момент его диагностики, сколько заложенным в них пролиферативным потенциалом. Было показано, что маркеры митотической активности Ki-67 и PCNA (proliferating cell nuclear antigen), ответственные за степень клеточной пролиферации, статистически значимо повышены у мужчин с макропролактиномами по сравнению с женщинами [1].

В подавляющем большинстве случаев пролактиномы являются спорадическим заболеванием. В части случаев они могут развиваться в составе синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (MЭН-1). При синдроме МЭН-1 пролактиномы составляют до 30% аденом гипофиза и характеризуются более агрессивным клиническим течением, по сравнению со спорадическими опухолями [4]. В ряде случаев пролактиномы могут развиваться в рамках синдрома семейных изолированных аденом гипофиза (Familial isolated pituitary adenomas, FIPA), на долю которого приходится до 5% от всех опухолей гипофиза [4]. Синдром FIPA — это аутосомно-доминантное заболевание с неполной пенетрантностью гена AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene), относящегося к генам-супрессорам опухолеобразования. Его мутации идентифицированы у 20% семей с FIPA, сопровождаются развитием гормон роста- и пролактин-секретирующих аденом гипофиза, которые диагностируются в молодом возрасте, характеризуются большими размерами, агрессивным клиническим течением и резистентностью к терапии агонистами дофаминовых рецепторов (АДР) [5].

Клиническая картина заболевания

Основные клинические проявления пролактином можно разделить на две категории: это признаки, обусловленные гиперпролактинемией (гиперпролактинемический гипогонадизм и сексуальная дисфункция, психоэмоциональные расстройства и эндокринно-обменные нарушения) и неврологические симптомы, вызванные экспансией опухоли в расположенные рядом структуры головного мозга.

Неврологическая симптоматика может проявляться в виде головных болей, чаще постоянного характера, не связанных с величиной артериального давления. Патогенез головных болей может быть обусловлен давлением опухоли на диафрагму турецкого седла, иннервируемую тройничным нервом либо распространением опухоли в кавернозные синусы, с воздействием на I и II ветви тройничного нерва, имеющие в своем составе чувствительные волокна. При супраселлярном распространении опухоли с компромацией перекреста зрительных нервов могут развиваться зрительные нарушения различной степени выраженности: от снижения цветоощущения до гемианопсии и потери зрения. Битемпоральные скотомы диагностируют при типичном расположении хиазмы, при ее передней девиации наблюдается выпадение медиального или латерального полей зрения обоих глаз, при задней — выпадение всех полей зрения одного глаза. Распространение опухоли в кавернозные синусы приводит к развитию глазодвигательных нарушений, обусловленных поражением III, IV, V, VI пар черепных нервов, что клинически проявляется в виде офтальмоплегии, диплопии, птоза. Нейропатия второй ветви тройничного нерва может стать причиной болевых ощущений кожи области нижнего века, латерального угла глаза, верхней части щеки, крыльев носа, верхней губы без нарушения функции мимических мышц. При инфраселлярном распространении опухоли с разрушением дна турецкого седла возникает риск назоликвореи. В ряде случаев возможно развитие острого геморрагического инфаркта гипофиза, что сопровождается внезапной интенсивной головной болью, тошнотой, рвотой, офтальмоплегией, острой гипофизарной недостаточностью, нарушением или потерей сознания, менингиальными симптомами [6].

Психоэмоциональные расстройства, связанные с гиперпролактинемией, проявляются астенией, частыми изменениями настроения с тенденцией к гипотимии, сужением круга интересов, психонегативными нарушениями, замедлением ассоциативного процесса, нарушениями памяти и внимания [3].

Комплекс эндокринно-обменных нарушений, обусловленных гиперпролактинемией, включает: инсулинорезистентность, ожирение, патологические изменения липидного обмена и метаболизма костной ткани. Избыточная масса тела и ожирение I степени встречаются у 30% пациентов, вне зависимости от формы заболевания, в то время как ожирение II и III степени при пролактиномах развивается вдвое чаще, чем при идиопатической гиперпролактинемии. Гиперпролактинемическая дислипидемия характеризуется повышением атерогенных фракций липидов. Нарушение метаболизма костной ткани проявляется снижением минеральной плотности кости до 3,8% в год с развитием остеопении или остеопороза, даже в отсутствие гипогонадизма [6].

Классическая клиническая картина гиперпролактинемии у женщин фертильного возраста включает сочетание нарушений менструального цикла, ановуляции и галактореи, которые наблюдаются у 15–20%, 40% и 30–80% пациенток соответственно [6]. Нарушения менструального цикла могут проявляться в виде первичной или вторичной аменореи, олигогипоменореи, реже — полименореи и метроррагии, недостаточности желтого тела. У части женщин менструальный цикл может не нарушаться, но быть ановуляторным. До 30% случаев женского бесплодия обусловлено гиперпролактинемией, в 70% наблюдений имеется сочетание бесплодия и галактореи. У части женщин аменорея протекает без галактореи, поскольку хроническая гиперпролактинемия может вызвать снижение концентрации эстрогенов в сыворотке крови ниже уровня, необходимого для обеспечения лактации. Другие клинические симптомы гиперпролактинемического гипогонадизма у женщин включают в себя снижение либидо, утрату смазки влагалища, диспареунию [7].

Высокий уровень пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови вызывает стимуляцию секреции и нарушение метаболизма надпочечниковых андрогенов, что проявляется повышением уровней дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерон-сульфата у 40% больных с гиперпролактинемией и приводит к развитию клиники гиперандрогении (гирсутизму и акне). При длительно существующей гиперпролактинемии возможно формирование вторичного синдрома поликистозных яичников с повышением уровня яичниковых андрогенов. При этом гирсутизм и акне наблюдаются у меньшего количества женщин (20–25%) из-за снижения активности 5-альфа-редуктазы и нарушения конверсии тестостерона в дигидротестостерон. Наличие четких клинических признаков гиперпролактинемии у пациенток репродуктивного возраста способствуют более ранней диагностике заболевания по сравнению с женщинами, вступившими в период менопаузы [6].

У мужчин хроническая гиперпролактинемия сопровождается снижением уровня тестостерона и нарушением его конверсии в дигидротестостерон вследствие блокады фермента 5-альфа-редуктазы высокими концентрациями ПРЛ. Снижение образования дигидротестостерона является причиной появления клинических признаков гипогонадизма у больных с нормальным уровнем свободного тестостерона. Известно, что гиперпролактинемия вызывает нарушение сперматогенеза и секреторной функции предстательной железы. Однако в некоторых случаях наблюдается отсутствие прямой корреляции между уровнем ПРЛ и качеством спермы, что может быть связано с феноменом макропролактинемии. Клинические проявления гиперпролактинемического гипогонадизма у мужчин включают: снижение или отсутствие либидо и потенции (50–85%), бесплодие вследствие олигоспермии (3–15%), гинекомастию (6–23%), галакторею (0,5–8%), внешние проявления гипогонадизма в виде недостаточного развития вторичных половых признаков (2–21%) [7]. Поскольку перечисленные симптомы не являются строго специфичными для гиперпролактинемии, заболевание на протяжении многих лет может оставаться нераспознанным.

Диагностика

В связи с тем, что секреция ПРЛ подчиняется циркадным суточным ритмам (максимальная выработка гормона отмечается во время ночного сна, минимальная — в утреннее время), забор крови следует проводить в 8–9 часов утра. Поскольку у женщин выработка ПРЛ может варьировать в зависимости от фазы менструального цикла (повышение в пределах нормальных значений в периовуляторный период и в лютеиновую фазу), забор крови рекомендуется проводить в начале первой фазы цикла. При выявлении умеренной гиперпролактинемии целесообразно проведение троекратных исследований гормона. Функциональные пробы (с тиреолиберином, леводопой, домперидоном, метоклопрамидом и др.) в настоящее время не используют из-за их низкой информативности [2].

Необходимо дифференцировать физиологическую, патологическую и фармакологическую гиперпролактинемию.

Физиологическая гиперпролактинемия наблюдается при приеме белковой пищи, гипогликемии, во время сна, психологического стресса, хирургических вмешательств, острых состояний, физической нагрузки, акта сосания, при половом акте у женщин, во второй фазе менструального цикла, во время беременности, родов и лактации, у новорожденных — в течение первой недели жизни и т. д. Предполагается, что указанные состояния приводят к повышению уровня ПРЛ в результате воздействия многочисленных пролактин-стимулирующих факторов, но не снижения гипоталамической продукции ДА [7].

У пациентов с почечной недостаточностью может наблюдаться умеренная гиперпролактинемия, вызванная снижением элиминации ПРЛ и нарушением центральной регуляции секреции гормона. Дефицит тиреоидных гормонов при некомпенсированном первичном гипотиреозе может стать причиной гиперпролактинемии вследствие повышения продукции тиреолиберина и ПРЛ по механизму отрицательной обратной связи [7]. Длительное и некомпенсированное течение гипотиреоза может вызвать гиперплазию лактотрофов и тиреоторофов гипофиза. Заместительная терапия левотироксином приводит к нормализации уровня ПРЛ и размеров гипофиза.

У пациентов с большими опухолями гипоталамо-гипофизарной зоны (гормонально-неактивными аденомами гипофиза, краниофарингиомами, менингиомами и т. д.) может обнаруживаться гиперпролактинемия вследствие повреждения дофаминергических нейронов ножки гипофиза с нарушением транспорта дофамина к лактотрофам аденогипофиза. Аналогичные нарушения транспорта дофамина могут наблюдаться у пациентов, перенесших лучевую терапию по поводу опухолей гипоталамо-гипофизарной области.

К лекарственным препаратам, способным вызвать фармокологическую гиперпролактинемию, относятся: 1) ингибиторы рецепторов дофамина — нейролептики из групп фенотиазида, бутирофенона, тиоксантена, бензамидов (сульпирид), дифенилбутилпиперидина, противорвотные средства (домперидон, метоклопрамид); 2) исчерпывающие запасы дофамина — резерпин; 3) ингибиторы синтеза дофамина — метилдопа, карбидопа, леводопа, бенсеразид; 4) тормозящие метаболизм дофамина и его секрецию в срединном возвышении — агонисты µ-опиоидных рецепторов; опиаты, морфин, героин, кокаин, спирадолин; 5) антагонисты Н2-рецепторов гистамина — циметидин, ранитидин, фамотидин; 6) трициклические антидепрессанты, ингибиторы захвата моноаминооксидазы — амитриптилин, Анафранил, доксепин, Мелипрамин, Аурорикс (моклобемид); 7) гормональные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов; стимуляторы серотонинергической системы — амфетамины, галлюциногены, моклобемид, дезипрамин, пароксетин; 9) антагонисты ионов кальция — верапамил [7, 8].

Лекарственно-индуцированная гиперпролактинемия обычно ассоциируется с подъемом уровня ПРЛ от 25 до 100 мг/л (525–2100 мМЕ/л), однако метоклопрамид, рисперидон и фенотиазины могут приводить к повышению концентрации ПРЛ более 200 мг/л (4 200 мМЕ/л) [3, 7]. У 20–30% женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов, может отмечаться умеренное повышение уровня ПРЛ. У большинства пациентов медикаментозная гиперпролактинемия протекает бессимптомно, однако у части женщин может наблюдаться галакторея и аменорея, у мужчин — снижение либидо и эректильная дисфункция. При бессимптомных медикаментозных гиперпролактинемиях назначения терапии не требуется. Если лекарственное средство, вызвавшее повышение уровня ПРЛ, не может быть отменено или заменено, но пациенты имеют симптомы гипогонадизма или низкую плотность костной ткани, необходимо рассмотреть вопрос о назначении заместительной гормональной терапии либо АДР [7].

При подозрении на медикаментозную гиперпролактинемию рекомендуется определить уровень ПРЛ через 3 дня после прекращения приема препарата или его замены на альтернативное лекарственное средство. Прерывание приема или замена психотропных препаратов, ставших причиной гиперпролактинемии, а также решение вопроса о возможности назначения АДР должны проводиться лечащим психоневрологом.

Ошибки в дифференциальной диагностике синдрома гиперпролактинемии бывают обусловлены плохо собранным анамнезом и (или) лабораторными артефактами. При пролактиномах степень повышения ПРЛ, как правило, коррелирует с размерами опухоли. Диагноз пролактиномы может быть ошибочно установлен больным гормонально-неактивными макроаденомами, сопровождающимися умеренной гиперпролактинемией вследствие повреждения дофаминергических нейронов ножки гипофиза. Это состояние нужно дифференцировать с феноменом Hook-эффекта, который выражается в ложном занижении показателей ПРЛ при чрезмерно высоких концентрациях гормона в сыворотке крови. Подозрение на присутствие Нook-эффекта должно возникнуть при выявлении макроаденомы с выраженной клиникой гиперпролактинемии на фоне умеренного повышения уровня ПРЛ. Для определения истинных значений гормона и исключения Hook-эффекта необходимо повторить анализ после разведения образца сыворотки 1:100 [2, 3, 7].

В противоположной ситуации, когда на фоне высоких значений ПРЛ отсутствуют характерные клинические симптомы гиперпролактинемии, возникают показания для определения уровня макропролактина. С помощью существующих лабораторных тест-систем определяется общее количество ПРЛ, которое в норме на 85% состоит из низкомолекулярной (биологически активной) формы гормона и на 15% — из полимерных молекул с низкой биологической активностью. При повышении доли полимерной формы ПРЛ более 60% констатируется феномен макропролактинемии. Феномен макропролактинемии выявляется в 40% случаев гиперпролактинемии, из них 20% составляют пролактиномы. Пациенты с макропролактинемией могут иметь отдельные симптомы, характерные для гиперпролактинемии, например галакторею (в 20% случаев), нарушения менструальной функции (45%) [7, 8].

При подтверждении стойкой гиперпролактинемии необходимо проведение нейровизуализации. Методом выбора является магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастным усилением. Применение контрастного усиления при микроаденомах гипофиза обусловлено их лучшей визуализацией в структуре контрастированного гипофиза, при макроаденомах — необходимостью определения степени их инвазии в кавернозные синусы и рядом лежащие структуры головного мозга. При больших и гигантских пролактиномах с инфраселлярным распространением необходимо проведение мультиспиральной рентгеновской компьютерной томографии для исключения деструкции костей основания черепа и риска развития назоликвореи. При выявлении макроаденомы необходимо проведение нейроофтальмологического обследования, включающего периметрию на цвета и оценку функции глазодвигательных нервов.

Лечение

В настоящее время основным методом терапии пролактином является медикаментозный, при неэффективности которого применяется хирургическое или лучевое лечение либо комбинация нескольких методов.

Главные цели, которые ставятся в процессе консервативного лечения пролактином, это: контроль уровня ПРЛ и связанных с ним эндокринно-обменных нарушений; контроль размеров опухоли с целью восстановления дефектов полей зрения и функции черепно-мозговых нервов; сохранение или улучшение остаточной функции гипофиза; предотвращение вероятности рецидива и прогрессирования болезни.

При микропролактиномах коррекция эндокринно-обменных нарушений имеет большее клиническое значение, чем контроль над размером опухоли, поскольку микроаденомы связаны с низким риском продолженного роста. Макропролактиномы, напротив, представляют опасность в плане развития и прогрессирования неврологических осложнений, поэтому предотвращение дальнейшего роста опухоли или сокращение ее размеров становится более важной задачей по сравнению с лечением гипогонадизма.

В настоящее время на фармацевтическом рынке России представлены две группы АДР — препараты бромокриптина и каберголина. Бромокриптин помимо дофаминовых рецепторов 1-го и 2-го типа способен связываться с альфа-1-адренорецепторами и серотониновыми рецепторами центральной нервной системы и периферических тканей, что объясняет высокую частоту побочных эффектов, возникающих на фоне приема препарата. Каберголин является синтетическим производным эрголина и по своей химической структуре близок к бромокриптину. В отличие от бромокриптина, он обладает способностью к избирательному взаимодействию с дофаминовыми рецепторами 2-го типа на лактотрофах, что обуславливает его высокую эффективность в отношении нормализации уровня ПРЛ и контроля размеров аденомы при низкой частоте нежелательных побочных явлений [2, 7].

При выявлении феномена макропролактинемии дозировка АДР должна рассчитываться по уровню мономерного ПРЛ. В период подбора оптимальной дозы препарата уровень ПРЛ должен измеряться ежемесячно, после достижения нормопролактинемии — 1 раз в 3–6 месяцев. Оптимальной считается доза препарата позволяющая, наряду с контролем размеров опухоли и уровня ПРЛ, ликвидировать клинические проявления гипогонадизма [7].

У большинства пациентов, получающих медикаментозную терапию в общепринятых дозах, достигается нормализация уровня ПРЛ и сокращение размеров аденомы. Для оценки степени ремиссии заболевания возможна плановая отмена АДР сроком на 1–2 месяца 1 раз в 2 года под контролем уровня ПРЛ и клинической симптоматики. В большинстве случаев медикаментозная терапия пролактином назначается на длительный срок до 2 и более лет.

Важной клинической проблемой лечения пролактином является резистентность к АДР, которая может быть связана со снижением аффинности и количества D2-рецепторов в аденоме. Резистентность к АДР включает в себя отсутствие нормализации уровня ПРЛ и невозможность достижения 50% уменьшения размеров опухоли на фоне приема максимально допустимых доз препаратов [1–3]. Дискордантный ответ на лечение в виде уменьшения размеров аденомы без снижения уровня ПРЛ или в виде нормализации концентрации гормона без положительной динамики размеров опухоли расценивается как частичная резистентность к АДР. Сохранение клинических проявлений гипогонадизма на фоне нормализации уровня ПРЛ также является проявлением частичной резистентности к терапии. Возможно формирование поздней резистентности к АДР через несколько лет их эффективного приема, которое требует исключения малигнизации аденомы [2, 6, 7].

Тактика ведения пациентов с резистентностью к медикаментозной терапии включает увеличение дозы АДР, либо назначение альтернативного АДР, либо выбор другого метода лечения (хирургического или лучевого). Резистентность к бромокриптину наблюдается в 24% случаев, к каберголину — в 11%. В 80–85% случаев пролактиномы, резистентные к бромокриптину, являются чувствительными к каберголину, что объясняется более высокой аффинностью каберголина к сайтам связывания дофамина и более медленной элиминацией препарата из гипофиза. Однако пролактиномы, резистентные к бромокриптину, требуют назначения более высоких доз каберголина. Большинство пациентов быстро реагируют на повышение дозы препарата, у 5% — наблюдается постепенное снижение уровня ПРЛ в ответ на каждое повышение дозы. Больные, нуждающиеся в назначении высоких доз АДР на продолжительный период времени, имеют риск поражения клапанов сердца, что требует проведения эхокардиографии в динамике [7].

Показаниями для хирургического лечения пролактином служат: апоплексия гипофиза с тяжелой степенью выраженности зрительных нарушений; отсутствие эффекта от медикаментозной терапии; абсолютная непереносимость АДР; продолжающийся рост опухоли во время беременности, резистентный к возобновлению приема АДР [3, 7]. Методом выбора является транссфеноидальная хирургия, краниотомия используется в редких случаях, когда удаление опухоли другим доступом не представляется возможным.

Лучевая терапия рассматривается как дополнительный метод при неэффективности или невозможности использования других способов лечения. В настоящее время применяется радиохирургия, преимуществом которой является возможность высокоточного, мощного облучения с минимальной вероятностью повреждения лежащих рядом структур головного мозга. Проведение радиохирургии допустимо при размерах аденомы от 4 до 18–22 мм с минимальным расстоянием до перекреста зрительных нервов от 2–3 мм. До достижения эффекта от радиохирургии (до 1–2 лет) показано продолжение приема АДР. Оценка эффективности радиохирургии может быть затруднена в случае развития персистирующей гиперпролактинемии как следствия лучевого воздействия [8].

Литература

1. Antonio Ciccarelli, Adrian F. Daly and Albert Beckers. The Epidemiology of Prolactinomas // Pituitary. 2010. Vol. 8, № 1, p. 3–6.
2. Colao A. The prolactinoma // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009. Vol. 23, p. 575–596.
3. Дедов И. И. Клиническая нейроэндокринология. М.: 2010, с. 109–137.
4. Wieten E. A., Bouw E. A., Claassen E. A. et al. The prevalence of the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene in Familial Isolated Pituitary Adenomas // Erasmus Journal of Medicine. 2010, v. 1, p. 56–59.
5. Beckers A., Daly A. The clinical, pathological, and genetic features of familial isolated pituitary adenomas // Eur. J. Endocrinol. 2007, v. 157 (4), p. 371–382.
6. Мельниченко Г. А., Марова Е. И., Дзеранова Л. К., Вакс В. В. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин. Пособие для врачей, М.: 2007. 56 с.
7. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: An endocrine society clinical practice guideline, 2011.
8. Donadio F., Barbieri A., Angioni R. et al. Patients with macroprolactinaemia: clinical and radiological features // Eur. J. Clin. Invest. 2007, v. 37, p. 552–557.

Ф. А. Насыбуллина Г. Р. Вагапова, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент АН РТ

ГБОУ ДПО КГМА МЗ РФ, Казань

Контактная информация об авторах для переписки

Лечение пролактиномы

Лечение пролактиномы гипофиза имеет несколько общих принципов, на основании которых происходит выбор тактики ведения каждого конкретного пациента.

• Микропролактинома гипофиза довольно редко малигнизируется, а вероятность ее перехода в макроаденому в течении 10 лет составляет около 7%. В таких случаях терапия назначается при нарушении репродуктивной функции у пациентов и при наличии иных симптомов гиперпролактинемии. Тактикой лечения таких пациентов является назначение медикаментозного лечения допаминергическими препаратами.
• При макропролактиномах терапией выбора также остается медикаментозное лечение. Так как оперативная тактика лечения связана с развитием осложнений и высоким риском рецидивов. Однако, если пациент плохо переносит медикаментозную терапию, есть необходимость в коррекции нарушений со стороны зрения, необходимо применение оперативного или лучевого лечения.

Фармакологическая терапия

Опухоль пролактинома лечится дофаминергическим препаратами, которые вызывают резкое снижение синтеза пролактина. Препараты входят в группу агонистов допаминовых рецепторов (бромокриптин, каберголин, хинаголид).

Оперативное лечение

В настоящее время удаление пролактиномы производится транссфеноидальным доступом (через нос пациента). Это дает возможность провести удаление опухоли без внедрения в головной мозг.

Опухоль гипофиза (пролактинома): лучевая терапия:

• Протонная терапия;
• Применение лучевой дистанционной терапии;
• Гамма-нож.

Может проводиться радиохирургическое лечение, которое заключается во введении в аденому радиоактивных препаратов, прекращающих рост аденомы.

Пролактинома: прогнозы

Прогноз и реабилитация

При своевременной диагностике и правильном лечении аденома гипофиза имеет в целом благоприятный прогноз без нежелательных последствий. Ремиссия после удаления аденомы наступает в 70-80 % случаев, этот показатель выше для микрокортикотропином и ниже – для соматотропином и пролактином. Частота рецидивов – около 12 %. Послеоперационная летальность низкая – примерно 4 %, снижается практически до 0 для эндоселлярных и эндосупраселлярных опухолей. Риск летальности выше при большом размере аденомы, внедрении ее в желудочковую систему, обрастании опухолью сосудов.

Реабилитация, как правило, не занимает много времени, так как большая часть аденом гипофиза удаляется трансназальным способом (через нос) с применением эндоскопических инструментов. В раннем послеоперационном периоде больному назначаются обезболивающие, кровоостанавливающие средства, антибиотикотерапия. При отсутствии осложнений через несколько дней пациент выписывается домой и находится под наблюдением доктора (лор, офтальмолог, эндокринолог) в поликлинике. Специальных реабилитационных мероприятий не требуется.

Мнение врача

Прогнозы при пролактиноме зависят от ее величины, клинической симптоматики, а также своевременности начатой терапии. По статистическим данным при наблюдении пациентов в течении пяти лет после хирургического лечения рецидив заболевания встречается примерно в 20- 50% случаев.
— Осина Екатерина Александровна Врач репродуктолог, акушер-гинеколог, к.м.н.

Что касается лекарственной терапии, то при ее грамотном и длительном назначении наблюдается регресс и даже полное исчезновение аденомы.

Профилактика

Основным направлением профилактики возникновения аденом гипофиза является минимизация воздействия на организм провоцирующих факторов (травм головного мозга, нейроинфекций). А профилактикой рецидивов при наличии пролактином в анамнезе является постоянный контроль и диспансерное наблюдение таких пациентов с проведением МРТ или КТ в динамике.

Специалисты нашего центра всегда готовы найти подход к каждому пациенту, выбрать наиболее подходящую тактику лечения в каждом индивидуальном случае с учетом нюансов состояния здоровья человека.